La coagulazione intravascolare disseminata deriva da un'anomala, eccessiva generazione di trombina e fibrina nel sangue circolante. Durante il processo si verificano aumento dell'aggregazione piastrinica e consumo dei fattori della coagulazione. Una coagulazione intravascolare disseminata che evolve lentamente (in settimane o mesi; coagulazione intravascolare disseminata cronica) causa principalmente manifestazioni trombotiche ed emboliche a livello venoso; una coagulazione intravascolare disseminata che evolve rapidamente (in ore o giorni; coagulazione intravascolare disseminata acuta) causa principalmente sanguinamento. La coagulazione intravascolare disseminata acuta è diagnosticata dimostrando trombocitopenia, prolungamento di tempo di tromboplastina parziale e tempo di protrombina elevato, aumento dei livelli plasmatici del D-dimero (o altri prodotti della degradazione della fibrina) e riduzione dei livelli di fibrinogeno plasmatico. Il trattamento prevede la correzione della causa scatenante e la sostituzione di piastrine, fattori della coagulazione (con plasma fresco concentrato) e fibrinogeno (con crioprecipitato) allo scopo di controllare il grave sanguinamento. L'eparina è usata come terapia (o profilassi) nei pazienti con coagulazione intravascolare disseminata cronica, come avviene in caso di cancro alla prostata, aneurismi o emangiomi cavernosi, che hanno (o sono a rischio di) tromboembolia venosa o arteriosa.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie dell'emostasi.)
Eziologia della coagulazione intravascolare disseminata
La coagulazione intravascolare disseminata di solito dipende dall'esposizione nel sangue di fattore tissutale, che dà inizio alla cascata coagulativa estrinseca. Inoltre, la via fibrinolitica è attivata nel corso della coagulazione intravascolare disseminata (vedi figura Via fibrinolitica). La stimolazione delle cellule endoteliali da parte di citochine e le perturbazioni del flusso sanguigno microvascolare provocano il rilascio dell'attivatore tissutale del plasminogeno da parte delle cellule endoteliali. Sia l'attivatore tissutale del plasminogeno che il plasminogeno si legano ai polimeri di fibrina, e la plasmina (generata dal clivaggio del plasminogeno causato dall'attivatore tissutale del plasminogeno) scinde la fibrina in D-dimeri e altri prodotti di degradazione della fibrina. La coagulazione intravascolare disseminata può causare, quindi, sia trombosi che emorragia (se il consumo delle piastrine e/o dei fattori della coagulazione è eccessivo)
Via della fibrinolisi
La coagulazione intravascolare disseminata avviene il più delle volte nelle seguenti circostanze cliniche:
Complicanze ostetriche (p. es., abruptio placentae, aborto terapeutico indotto con soluzione fisiologica, ritenzione di feto morto o di prodotti del concepimento, embolia di liquido amniotico): tessuto placentare con attività di fattore tissutale entra nella circolazione materna o viene esposto a essa
Infezione, particolarmente da microrganismi Gram-negativi: l'endotossina dei Gram-negativi causa l'esposizione al, o l'attivazione del fattore tissutale nelle cellule fagocitarie, endoteliali e tissutali.
Cancro, in particolare adenocarcinomi del pancreas, dello stomaco, delle vie biliari, del polmone, della prostata o della mammella, e leucemia promielocitica acuta: le cellule tumorali esprimono ed espongono (o rilasciano) il fattore tissutale.
Shock causato da qualsiasi condizione che reca danno ischemico tissutale ed esposizione o rilascio di fattore tissutale.
Cause meno frequenti di coagulazione intravascolare disseminata sono
Gravi danni ai tessuti a causa di trauma cranico, ustioni, lesioni da freddo, o ferite da arma da fuoco
Complicanze della chirurgia della prostata che permettono al materiale prostatico con attività di fattore tissutale (insieme agli attivatori del plasminogeno) di accedere alla circolazione
Gli enzimi che in certi veleni di serpente entrano nella circolazione, attivano uno o più fattori della coagulazione, e generano trombina o convertono direttamente il fibrinogeno in fibrina
Emolisi intravascolare profonda, il più delle volte durante le reazioni emolitiche acute trasfusionali a causa di incompatibilità ABO.
Aneurismi aortici o emangiomi cavernosi (sindrome Kasabach-Merritt) con danni della parete vasale e ad aree di stasi sanguigna
La coagulazione intravascolare disseminata a lenta evoluzione è tipicamente provocata da cancro, aneurismi o angiomi cavernosi.
Fisiopatologia della coagulazione intravascolare disseminata
Una coagulazione intravascolare disseminata cronica causa principalmente manifestazioni tromboemboliche venose (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare), benché occasionalmente possono essere presenti vegetazioni sulle valvole cardiache o tromboembolia arteriosa; il sanguinamento è raro.
Per contro, la coagulazione intravascolare disseminata acuta a evoluzione rapida, è più grave, causa trombocitopenia, deplezione dei fattori plasmatici della coagulazione e del fibrinogeno, e sanguinamento. Il sanguinamento associato a trombosi microvascolare può causare disfunzione e insufficienza in molteplici distretti determinando uno stato di insufficienza multiorgano. La ritardata dissoluzione dei polimeri di fibrina da parte della fibrinolisi può portare a rottura meccanica dei globuli rossi, producendo schistociti e lieve emolisi intravascolare.
Sintomatologia della coagulazione intravascolare disseminata
Nella coagulazione intravascolare disseminata cronica lentamente progressiva possono essere presenti sintomi di trombosi venosa e/o sintomi di embolia polmonare.
Nella coagulazione intravascolare disseminata acuta i siti di puntura (p. es., accessi venosi o punture arteriose) sanguinano persistentemente, si formano ecchimosi nelle sedi di iniezioni parenterali e possono verificarsi importanti sanguinamenti gastrointestinali.
Diagnosi della coagulazione intravascolare disseminata
Conta piastrinica, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, fibrinogeno plasmatico e D-dimero plasmatico
La coagulazione intravascolare disseminata va sospettata in pazienti con sanguinamento o tromboembolismo venoso o arterioso non spiegati, soprattutto in presenza di una condizione predisponente. Se si sospetta una coagulazione intravascolare disseminata, bisogna valutare conta piastrinica, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, livelli plasmatici di fibrinogeno e di D-dimero (un indice di generazione e degradazione dei polimeri di fibrina in vivo).
Coagulazione intravascolare disseminata a lenta evoluzione
La coagulazione intravascolare disseminata a lenta evoluzione produce
Trombocitopenia lieve
Tempo di protrombina normale o minimamente prolungato (i risultati sono in genere riportati come rapporto internazionale normalizzato [INR]) e tempo di tromboplastina parziale
Livello di fibrinogeno normale o moderatamente ridotto
Aumento del livello di D-dimero plasmatico
Poiché varie malattie stimolano un aumento della sintesi di fibrinogeno come indice di flogosi, in questi casi per porre diagnosi di coagulazione intravascolare disseminata può essere d'aiuto il riscontro di un livello di fibrinogeno in diminuzione in 2 misurazioni consecutive. Nella coagulazione intravascolare disseminata cronica i valori di tempo di tromboplastina parziale effettivamente possono essere più brevi del normale, probabilmente a causa della presenza nel plasma di fattori della coagulazione attivati.
Coagulazione intravascolare disseminata in rapida evoluzione
La coagulazione intravascolare disseminata in rapida evoluzione determina
Trombocitopenia più grave
Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale più prolungati
Decremento rapido del livello del fibrinogeno plasmatico
Aumento del livello plasmatico del D-dimero
La misurazione dei livelli di fattore VIII può talvolta essere utile se una coagulazione intravascolare disseminata acuta grave deve essere differenziata da una grave malattia epatica, che può causare reperti di laboratorio simili. Poiché il fattore VIII non è sintetizzato dall'epatocita, i livelli di fattore VIII tendono a essere normali o addirittura elevati (quest'ultimo a causa del ruolo del fattore VIII come proteina di risposta infiammatoria acuta) nelle epatopatie. Al contrario, tutti i fattori della coagulazione vengono consumati durante la coagulazione intravascolare disseminata e quindi i livelli di fattore VIII sono tipicamente ridotti. Anche i livelli di D-dimero tendono a essere più alti nella coagulazione intravascolare disseminata che nelle epatopatie.
Trattamento della coagulazione intravascolare disseminata
Trattamento della causa
Possibilmente terapia sostitutiva (p. es., piastrine, crioprecipitato, plasma fresco congelato)
A volte eparina
La priorità è la correzione immediata della causa (p. es., trattamento con antibiotici ad ampio spettro se si sospetta sepsi da Gram-negativi, evacuazione dell'utero nel distacco di placenta, ripristino della volemia) (1). Se il trattamento è efficace, la coagulazione intravascolare disseminata deve regredire rapidamente.
Sanguinamento grave
Se l'emorragia è grave o è localizzata in una posizione critica (p. es., cervello, tratto gastrointestinale), o se vi è un urgente bisogno di un intervento chirurgico, allora la terapia sostitutiva aggiuntiva è indicata. La terapia sostitutiva può essere costituita da
Concentrati piastrinici per correggere la trombocitopenia (in caso di rapido declino nella conta piastrinica o piastrine < 10 000 a 20 000/microL [< 10-20 ×109/L])
Crioprecipitato per sostituire fibrinogeno (e fattore VIII) se il livello di fibrinogeno sta diminuendo rapidamente o è < 100 mg/dL (< 2,9 micromol/L).
Plasma fresco congelato per aumentare i livelli di altri fattori della coagulazione e anticoagulanti naturali (antitrombina, proteine C, S e Z)
Non è ancora stata chiarita l'efficacia dell'infusione di concentrati di antitrombina nella coagulazione intravascolare disseminata grave e in rapida evoluzione. La reintegrazione del volume del sangue quando è presente l'ipotensione è essenziale per arrestare la coagulazione intravascolare disseminata. I concentrati di complesso di protrombina non sono raccomandati a causa del rischio teorico di esacerbazione di complicanze tromboemboliche, anche se i dati sono carenti. L'eparina di solito non è indicata nella coagulazione intravascolare disseminata in rapida evoluzione con sanguinamento.
Coagulazione intravascolare disseminata a lenta evoluzione
L'eparina è utile nel trattamento della coagulazione intravascolare disseminata a lenta evoluzione con trombosi venosa o arteriosa. Sebbene l'eparina di solito non sia indicata nella coagulazione vascolare disseminata in rapida evoluzione a rischio di sanguinamento o con sanguinamento evidente, è indicata per le donne con ritenzione di feto morto in utero e coagulazione intravascolare disseminata in corso con una progressiva riduzione delle piastrine, dell fibrinogeno e dei fattori della coagulazione. A questi pazienti si somministra eparina per giorni con lo scopo di controllare la coagulazione intravascolare disseminata, aumentare i livelli di fibrinogeno e piastrine e ridurre l'eccessivo consumo di fattori della coagulazione. L'eparina viene quindi sospesa e si procede con l'evacuazione uterina. L'eparina può anche essere utile nel controllo della coagulazione intravascolare disseminata cronica associata ad aneurismi con conseguente aumento del fibrinogeno e delle piastrine.
Riferimento relativo al trattamento
1. Levi M, Scully M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood 2018;131(8):845-854. doi:10.1182/blood-2017-10-804096
Punti chiave
Nella coagulazione intravascolare disseminata, la coagulazione viene solitamente attivata quando il sangue è esposto al fattore tissutale. In aggiunta con la coagulazione, anche la via fibrinolitica è attivata.
La coagulazione intravascolare disseminata di solito inizia rapidamente e provoca sanguinamento e occlusione microvascolare, portando a insufficienza d'organo.
La coagulazione intravascolare disseminata qualche volta inizia lentamente e provoca fenomeni tromboembolici, piuttosto che sanguinamento.
Una grave coagulazione intravascolare disseminata a veloce evoluzione causa una severa trombocitopenia, eccessivo prolungamento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale, rapida discesa dei livelli plasmatici di fibrinogeno ed elevati livelli plasmatici di D-dimero.
La priorità è la correzione immediata della causa; il sanguinamento grave può anche richiedere una terapia sostitutiva con piastrine, crioprecipitato (contenente fibrinogeno), e plasma fresco congelato (contenente altri fattori di coagulazione).
L'eparina è utile nella coagulazione intravascolare disseminata a lenta insorgenza ma raramente nella coagulazione intravascolare disseminata a rapida insorgenza (tranne nelle donne con un feto morto mantenuto).
