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Sindromi da neoplasia endocrina multipla (MEN)

Di

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Ultima revisione/verifica completa gen 2019| Ultima modifica dei contenuti gen 2019
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Le sindromi da neoplasia endocrina multipla (MEN) sono patologie rare ed ereditarie in cui diverse ghiandole endocrine sviluppano tumori benigni o maligni oppure vanno incontro a una crescita eccessiva non tumorale.

  • Le sindromi da neoplasia endocrina multipla sono causate da mutazioni genetiche, pertanto tendono a essere familiari.

  • I sintomi variano a seconda delle ghiandole colpite.

  • I test di screening genetici consentono di individuare la malattia nei familiari dei soggetti con sindromi da neoplasia endocrina multipla.

  • Non è disponibile alcuna cura, ma i medici trattano le alterazioni in ciascuna ghiandola quando si manifestano mediante intervento chirurgico o con i farmaci per controllare la produzione di ormoni in eccesso.

Le sindromi da neoplasia endocrina multipla possono manifestarsi a qualunque età. Di solito, queste sindromi sono ereditarie.

Le forme tumorali e quelle di semplice ipertrofia spesso producono ormoni in eccesso. Sebbene entrambe le forme possano comparire contemporaneamente in più ghiandole, spesso, con il tempo, avvengono delle trasformazioni.

Le sindromi da neoplasia endocrina multipla sono causate da mutazioni genetiche ereditarie. È stato riconosciuto un solo gene responsabile della patologia di tipo 1. Sono state riscontrate alterazioni di un gene differente in soggetti affetti da patologia di tipo 2A e 2B.

Tipi

Esistono tre tipi di sindromi da neoplasia endocrina multipla, definite tipo 1, 2A e 2B, sebbene occasionalmente si sovrappongano tra loro.

MEN di tipo 1

I soggetti con neoplasia endocrina multipla di tipo 1 sviluppano tumori oppure eccessiva crescita e iperattività di almeno due delle seguenti ghiandole:

  • Le paratiroidi (le piccole ghiandole vicino alla tiroide alla base del collo)

  • Il pancreas

  • L’ipofisi

  • La tiroide (meno frequentemente)

  • Le ghiandole surrenali (meno frequentemente)

Quasi tutti i soggetti affetti da neoplasia endocrina multipla di tipo 1 presentano tumori delle paratiroidi. La maggior parte dei tumori è di natura benigna, ma determina una produzione eccessiva di ormone paratiroideo (iperparatiroidismo primario). Tale condizione, di solito, innalza i livelli di calcio nel sangue, causando talvolta la formazione di calcoli renali.

Molti soggetti (dal 30 all’80% circa) con patologia di tipo 1 presentano anche tumori delle cellule del pancreas che producono ormoni (cellule delle isole pancreatiche) (detti anche tumori neuroendocrini del pancreas).

Più della metà dei tumori delle cellule delle isole pancreatiche produce gastrina in eccesso, che induce una produzione eccessiva di acido nello stomaco. In genere, i soggetti con tumori secernenti gastrina presentano ulcere peptiche, spesso sanguinanti, che causano perforazione e passaggio del contenuto gastrico nell’addome, oppure ostruzione gastrica. I livelli elevati di acido compromettono di solito l’attività degli enzimi pancreatici, con diarrea ed emissione di feci untuose e maleodoranti (steatorrea). Alcuni di questi tumori producono alti livelli di insulina con conseguente abbassamento dei livelli di zucchero nel sangue (ipoglicemia), soprattutto se il soggetto è digiuno da molte ore. Gli altri tumori delle cellule delle isole pancreatiche producono altri ormoni, come il peptide intestinale vasoattivo, che può provocare grave diarrea e disidratazione. Alcuni tumori delle cellule delle isole pancreatiche non producono alcun tipo di sostanza.

Una parte dei tumori delle cellule delle isole pancreatiche è di natura maligna e può diffondersi (metastatizzare) ad altre parti del corpo. Nei soggetti affetti da diabete di tipo 1, i tumori maligni delle cellule delle isole pancreatiche tendono a svilupparsi più lentamente rispetto a quelli che si sviluppano in soggetti non affetti da diabete di tipo 1.

Alcuni soggetti con patologia di tipo 1 presentano tumori dell’ipofisi. Alcuni di questi tumori producono l’ormone prolattina, che provoca alterazioni mestruali e, spesso, secrezioni mammarie (galattorrea) in donne che non allattano, nonché calo del desiderio sessuale e disfunzione erettile (impotenza) negli uomini. Altri tumori producono ormone della crescita, con conseguente acromegalia. Una piccola percentuale di tumori ipofisari produce corticotropina, che stimola eccessivamente le ghiandole surrenali, facendo sì che producano livelli elevati di ormoni corticosteroidei e causando la sindrome di Cushing. Una percentuale minima di tumori ipofisari non produce alcun tipo di ormoni. Alcuni tumori ipofisari causano cefalea, disturbi della vista e diminuzione della funzionalità ipofisaria da compressione delle strutture cerebrali adiacenti.

In alcuni soggetti affetti da patologia di tipo 1 si sviluppano tumori o eccessiva crescita e iperattività della tiroide e delle ghiandole surrenali. Una piccola percentuale di soggetti sviluppa un differente tipo di tumore, noto con il termine di carcinoide. Inoltre, in alcuni casi, compaiono neoformazioni adipose molli benigne appena sotto la pelle.

MEN di tipo 2A

I soggetti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2A sviluppano tumori oppure eccessiva crescita e iperattività in due o tre delle seguenti ghiandole:

A volte, nei soggetti con patologia di tipo 2A insorge un prurito cutaneo che prende il nome di amiloidosi cutanea lichenoide. La malattia di Hirschsprung è presente nel 2-5% dei soggetti affetti da patologia di tipo 2A.

In quasi tutti i casi di patologia di tipo 2A è presente un tumore midollare della tiroide. Circa il 40-50% dei soggetti sviluppa alcuni tumori delle ghiandole surrenali (feocromocitomi), che di solito innalzano la pressione arteriosa a causa della produzione di adrenalina e di altre sostanze. L’ipertensione arteriosa può essere continua o intermittente, spesso molto grave.

Alcuni soggetti affetti da patologia di tipo 2A presentano iperattività delle paratiroidi. Livelli elevati di ormone paratiroideo causano l’aumento dei livelli di calcio nel sangue. L’aumento di calcio spesso è asintomatico, ma causa la formazione di calcoli renali in circa il 25% dei soggetti.

MEN di tipo 2B

La neoplasia endocrina multipla di tipo 2B può assumere la forma di:

Molti casi di patologia di tipo 2B non hanno carattere familiare e la malattia è il risultato di un nuovo difetto genetico (mutazione genetica).

Il carcinoma midollare della tiroide che compare nella patologia di tipo 2B tende a svilupparsi in età precoce ed è stato osservato perfino in neonati di 3 mesi. I carcinomi midollari della tiroide nella forma 2B si accrescono e si diffondono più rapidamente rispetto a quelli della forma 2A.

La maggior parte dei soggetti affetti da patologia di tipo 2B sviluppa neuromi delle mucose. I neuromi appaiono sotto forma di noduli translucidi attorno a labbra, lingua e rivestimento interno della bocca. Possono comparire anche sulle palpebre e superfici riflettenti degli occhi, comprese la congiuntiva e la cornea. Le palpebre e le labbra si ispessiscono e le labbra possono sporgere verso l’esterno (estroflessione).

I disturbi dell’apparato digerente possono causare stipsi e diarrea. Talvolta, le anse del colon diventano ampie, dilatate (megacolon). Tali alterazioni, probabilmente, sono secondarie alla presenza di neuromi che crescono sulle fibre nervose intestinali.

I soggetti affetti da patologia di tipo 2B spesso sviluppano alterazioni della colonna vertebrale, in particolare della curvatura. Inoltre, possono associarsi alterazioni delle ossa, del cranio, delle cosce e dei piedi. Molti soggetti presentano arti eccessivamente lunghi e lassità articolare. Alcune di queste alterazioni sono simili a quelle che si verificano nella sindrome di Marfan.

Tabella
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Condizioni che si verificano con determinate sindromi da neoplasia endocrina multipla

Condizione

MEN 1

MEN 2A

MEN 2B

Iperparatiroidismo (elevati livelli di ormone paratiroideo)

Almeno il 95%

10-20%

30-80%

Tumori dell’ipofisi

15-42%

Tumori della tiroide (in particolare, carcinoma midollare)

Più del 95%

Più del 95%

Feocromocitoma (tumore delle ghiandole surrenali)

40–50%

50%

Neuromi (neoformazioni intorno alle fibre nervose) sulle mucose

Quasi il 100%

Caratteristiche fisiche simili a quelle riscontrate nei soggetti con sindrome di Marfan

Quasi il 100%

MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) = neoplasia endocrina multipla.

Diagnosi

  • Test genetici

  • Livelli ormonali nel sangue e nelle urine

  • A volte esami di diagnostica per immagini

Esistono degli esami che consentono di identificare l’anomalia genetica che determina ciascuna delle sindromi da neoplasia endocrina multipla. Generalmente, tali test genetici vengono effettuati in soggetti nei quali uno dei tumori è associato a neoplasia endocrina multipla e nei familiari dei soggetti che hanno già ricevuto la diagnosi di una delle sindromi. Poiché circa la metà dei bambini nati da soggetti con sindrome da neoplasia endocrina multipla eredita la malattia, è importante effettuare uno screening, anche prenatale, dei familiari.

Vengono effettuate analisi del sangue e delle urine per rilevare livelli degli ormoni elevati.

Sono inoltre necessari esami di diagnostica per immagini, come ecografia, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (RMI) e tomografia a emissione di positroni (PET), per aiutare il medico a localizzare i tumori.

Trattamento

  • Rimozione del tumore

  • Spesso asportazione della tiroide

  • Farmaci

Non è nota alcuna cura per nessuna delle sindromi da neoplasia endocrina multipla. I medici trattano le alterazioni di ciascuna ghiandola in base alle caratteristiche individuali.

Quando possibile, il tumore viene asportato chirurgicamente. Alcuni piccoli tumori delle cellule delle isole pancreatiche non sono immediatamente rimossi, ma vengono monitorati per stabilire se stiano aumentando di volume e vengono trattati se diventano abbastanza grandi da causare problemi. Prima dell’asportazione, o se l’asportazione non è possibile, vengono somministrati farmaci per correggere lo scompenso ormonale causato dall’iperattività delle ghiandole. In caso di ghiandole eccessivamente ingrossate e iperattive e in assenza di tumore, la terapia prevede la somministrazione di farmaci che bloccano gli effetti di tale iperattività.

Dato che il carcinoma midollare della tiroide alla fine causa la morte se non trattato, è molto probabile che il medico consigli, a scopo preventivo, l’asportazione chirurgica della tiroide se i test genetici hanno evidenziato una neoplasia endocrina multipla di tipo 2A o 2B. Tale chirurgia preventiva viene eseguita anche se la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide non è stata formulata prima dell’intervento. A differenza delle altre forme di tumore della tiroide, questa forma aggressiva non risponde alla terapia con iodio radioattivo. Dopo l’asportazione della tiroide, si deve assumere ormone tiroideo per tutta la vita. Se il tumore della tiroide si è diffuso, altri trattamenti (come chemioterapia o altri farmaci) riescono talvolta ad aiutare il soggetto a vivere più a lungo. I feocromocitomi devono essere asportati chirurgicamente dopo avere riportato sotto controllo la pressione arteriosa con i farmaci appropriati.

Poiché i tumori possono non svilupparsi tutti contemporaneamente, i soggetti con neoplasia endocrina multipla possono diventare ansiosi e preoccuparsi per l’eventuale insorgenza di altri tumori. Per aiutare le persone ad affrontare questo stato di ansia potrebbe essere necessaria un’assistenza psicologica.

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