Aspergillosi broncopolmonare allergica

La colonizzazione da Aspergillus nei pazienti con aspergillosi broncopolmonare allergica stimola una vigorosa risposta immunitaria anticorpale (IgE e IgG) e cellulo-mediata (reazioni di ipersensibilità di tipo I, III e IV) agli antigeni di Aspergillus, portando a frequenti e ricorrenti esacerbazioni asmatiche. Con il tempo, le reazioni immunitarie, insieme agli effetti tossici diretti del fungo, portano a lesioni delle vie aeree con dilatazione e, alla fine, bronchiectasie e fibrosi. Il disturbo è caratterizzato istologicamente da intasamento mucoide delle vie aeree, polmonite eosinofila, infiltrazione dei setti alveolari da parte di plasmacellule e mononucleati e dall'aumento del numero delle ghiandole mucose e delle cellule caliciformi.

Raramente altri funghi, come Penicillium, Candida, Curvularia, Helminthosporium e Drechslera, causano una sindrome identica chiamata micosi broncopolmonare allergica in assenza di asma sottostante o fibrosi cistica.

Aspergillus è presente all'interno del lume ma non è invasivo. Pertanto, l'aspergillosi broncopolmonare allergica deve essere distinta da quanto segue:

• Aspergillosi invasiva, che si manifesta nei pazienti immunocompromessi

• Aspergillomi, che sono raccolte di Aspergillus in pazienti con lesioni cavitarie o spazi aerei cistici accertati

• Polmonite da Aspergillus, che è rara e si verifica in pazienti che assumono basse dosi di prednisone a lungo termine (p. es., i pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva)

Sono stati segnalati anche sindromi di sovrapposizione con l'aspergillosi broncopolmonare allergica e altre condizioni (1).

I sintomi sono quelli delle esacerbazioni di asma o di fibrosi cistica polmonare (cioè dispnea, respiro sibilante e senso di oppressione toracica), con l'aggiunta di tosse produttiva di tappi di muco color verde-sporco o marrone e, occasionalmente, emottisi. La febbre, la cefalea e l'anoressia sono sintomi sistemici frequenti nelle forme gravi. I segni sono quelli dell'ostruzione delle vie aeree, specificamente respiro sibilante ed espirazione prolungata all'esame obiettivo, indistinguibili dagli attacchi d'asma.

• Anamnesi di asma o fibrosi cistica

• RX o TC del torace ad alta risoluzione

• Test allergometrici cutanei (prick test) per antigeni dell'Aspergillus

• Aspergillus precipitine nel sangue

• Coltura dell'espettorato positiva per Aspergillus spp (o, raramente, altri funghi)

• Livelli sierici di IgE

• Conta di eosinofili nel sangue

La diagnosi si sospetta in pazienti con asma o fibrosi cistica con riacutizzazioni ricorrenti, infiltrati migranti (anche detti fugaci) o persistenti alla RX torace (spesso dovuti ad atelettasia che deriva da tappi mucosi e ostruzione bronchiale), evidenza di bronchiectasie agli esami di imaging, colture dell'espettorato positive per A. fumigatus o evidente eosinofilia periferica.

Aspergillosi broncopolmonare allergica

Immagine

La radiografia del torace antero-posteriore mostra ombre a "dito guantato" (frecce), che appaiono come densità tubulari ramificate che rappresentano essudati intrabronchiali con ispessimento della parete bronchiale.

By permission of the publisher. Da Groll A, Walsh T. In Atlas of Infectious Diseases: Fungal Infections. Edited by GL Mandell and RD Diamond. Philadelphia, Current Medicine, 2000.

Aspergillosi broncopolmonare allergica (bronchiectasie)

Immagine

Una TC torace con mezzo di contrasto mostra gravi bronchiectasie nei campi toracici medi con vie aeree dilatate ed ectasiche e alterazioni cistiche. L'ectasia delle vie aeree è caratterizzata da un rapporto tra le vie aeree e il vaso adiacente > 1.

By permission of the publisher. Da Coakley R, Boucher R, Fiel S, et al. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Sono stati proposti vari criteri per la diagnosi dell'aspergillosi broncopolmonare allergica (vedi tabella Criteri diagnostici per aspergillosi broncopolmonare allergica), ma nella pratica non tutti i criteri vengono osservati in tutti i casi.

In generale, quando il sospetto clinico dell'aspergillosi broncopolmonare allergica è elevato, è raccomandato un prick test cutaneo con antigene di Aspergillus. Una reazione immediata di pomfo e alone al test di puntura cutanea (o se il test di puntura cutanea non è disponibile) deve indurre ulteriori test delle IgE totali sieriche, delle IgE specifiche per A. fumigatus e degli anticorpi IgG specifici per A. fumigatus eseguiti mediante saggio immunoenzimatico (ELISA) (o delle precipitine di Aspergillus mediante tecnica di immunodiffusione o simile). Un livello elevato di IgE totali > 1000 ng/mL (o 417 UI/mL) insieme a precipitine positive supporta la diagnosi (1). La diagnosi può essere stabilita rilevando IgE specifiche per A. fumigatus elevate (> 0,35 kU/L) insieme alla presenza di anticorpi IgG specifici per A. fumigatus. Le IgE specifiche per A. fumigatus sono altamente sensibili e le IgG specifiche per A. fumigatus sono altamente specifiche per l'aspergillosi broncopolmonare allergica (2). La misurazione diretta delle IgG specifiche per A. fumigatus è preferita rispetto alle precipitine per Aspergillus (3).  

Le colture broncoscopiche e dell'espettorato per l'Aspergillus hanno una bassa sensibilità e specificità per la diagnosi dell'aspergillosi broncopolmonare allergica, e non sono incluse come criteri diagnostici.

L'eosinofilia periferica è comune nei pazienti non trattati e varia da circa il 10% al 25% della conta differenziale nei pazienti che non hanno ricevuto glucocorticoidi orali (4). In caso di risultati discordanti, come quando l'IgE sierico è elevato ma non vengono trovate immunoglobuline A. fumigatus-specifiche, il test deve essere ripetuto e il paziente monitorato nel tempo per confermare o escludere la diagnosi in maniera definitiva.

• Glucocorticoidi sistemici

• A volte antifungini

Il trattamento si basa sullo stadio della malattia (vedi tabella Fasi dell'Aspergillosi broncopolmonare allergica). Il cardine della terapia è rappresentato dai glucocorticoidi sistemici (orali) e dall'uso prolungato di agenti antifungini (azoli), che sono farmaci risparmiatori di glucocorticoidi (1).

Lo stadio I viene trattato con prednisone per via orale 1 volta/die per 2-4 settimane, poi scalato in 4-6 mesi. Trimestralmente si devono ripetere la RX torace, la conta degli eosinofili ematici e il dosaggio delle IgE per valutare un miglioramento, definito come la risoluzione degli infiltrati, una riduzione del 50% degli eosinofili e del 33% delle IgE. I pazienti che presentano una malattia in stadio II richiedono solamente un controllo annuale.

I pazienti affetti da aspergillosi broncopolmonare allergica di stadio II che ricadono (stadio III) vengono sottoposti a un altro ciclo di prednisone. I pazienti di stadio I o III che non migliorano con il prednisone (stadio IV) sono candidati per un trattamento antifungino. L'itraconazolo per via orale due volte al giorno per 16 settimane è raccomandato come sostituto del prednisone e come farmaco risparmiatore di glucocorticoidi. Antifungini alternativi (voriconazolo, posaconazolo o amfotericina B per inalazione) possono essere considerati se l'itraconazolo è inefficace o non tollerato. Nei pazienti con malattia di stadio V, i sintomi e le complicazioni sono solitamente trattati in modo conservativo.

La terapia con itraconazolo richiede il controllo dei livelli del farmaco e il monitoraggio degli enzimi epatici, dei trigliceridi e dei livelli di potassio.

Dati emergenti indicano il beneficio clinico delle terapie biologiche come omalizumab, dupilumab e mepolizumab nell'aspergillosi broncopolmonare allergica (2).

Tutti i pazienti devono ricevere un trattamento ottimale per la loro asma o per la fibrosi cistica. In aggiunta, i pazienti che assumono glucocorticoidi a lungo termine devono essere controllati per le complicazioni, quali la cataratta, il diabete mellito, e l'osteoporosi, e, se possibile, occorre prescrivere trattamenti per prevenire la demineralizzazione ossea e le infezioni polmonari da Pneumocystis jirovecii.