Trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva stabile

I beta-agonisti rilasciano la muscolatura liscia bronchiale e aumentano la clearance mucociliare. Due spruzzi (da 90 a 100 mcg/spruzzo) di albuterolo aerosol, da un inalatore pre-dosato da 4 a 6 volte/die al bisogno, costituiscono solitamente la terapia di scelta.

I beta-agonisti a lunga durata d'azione sono da preferire nei pazienti con sintomi notturni o in quelli che non sopportano le somministrazioni frequenti. Le opzioni comprendono il salmeterolo in polvere, 1 spruzzo (50 mcg) 2 volte/die, indacaterolo 1 spruzzo (75 mcg) 1 volta/die (150 mcg 1 volta/die in Europa), e olodaterolo 2 spruzzi 1 volta/die ogni giorno alla stessa ora. Il vilanterol è disponibile in combinazione con un corticosteroide per via inalatoria. Sono disponibili anche forme nebulizzate di arformoterolo e formoterolo. Le formulazioni con polvere secca sono più efficaci per i pazienti che presentano difficoltà a utilizzare l'inalatore pre-dosato in maniera coordinata.

Occorre spiegare ai pazienti la differenza tra farmaci a breve e lunga durata d'azione, in quanto l'utilizzo delle molecole a lunga durata d'azione al bisogno o più di 2 volte/die aumenta il rischio di aritmie cardiache.

Qualsiasi beta-agonista presenta di solito gli stessi effetti avversi come i tremori, l'inquietudine, la tachicardia e l'ipokaliemia temporanea e lieve.

Gli anticolinergici (antimuscarinici) rilasciano la muscolatura liscia dei bronchi per inibizione competitiva dei recettori muscarinici (M1, M2, e M3).

L'ipratropio è un anticolinergico a breve durata d'azione; la dose è da 2 a 4 spruzzi (17 mcg/spruzzo) da un inalatore dosato ogni 4-6 h. L'ipratropio ha un tempo d'azione più lento (entro 30 min, effetto di picco in 1-2 h), perciò spesso viene prescritto in associazione con un beta-2-agonista nello stesso inalatore o separato come farmaco al bisogno in caso di emergenza.

Il tiotropio è un anticolinergico quaternario di lunga durata d'azione che si somministra per via inalatoria con una formulazione in polvere (18 mcg/spruzzo) e con inalatore con emissione a nebbiolina (2,5 mcg/spruzzo). La dose è di 1 spruzzo (18 mcg) 1 volta/die tramite inalatore a polvere secca e 2 spruzzi (5 mcg) 1 volta/die tramite inalatore con emissione a nebbiolina. Il bromuro di aclidinio è disponibile come un inalatore multidose di polvere secca. La dose è 1 spruzzo (400 mcg/spruzzo) 2 volte/die. L'aclidinium è anche disponibile in combinazione con un beta-agonista a lunga durata d'azione come inalatore a polvere secca. L'umeclidinium può essere usato 1 volta/die in combinazione con il vilanterol (un beta-agonista a lunga durata d'azione) in un inalatore a polvere secca. Il glicopirrolato (un anticolinergico) può essere usato 2 volte/die in combinazione con l'indacaterolo o il formoterolo (beta-agonisti a lunga durata d'azione) in un inalatore pre-dosato o a polvere secca. La revefenacina viene somministrata 1 volta/die tramite nebulizzatore.

Gli effetti avversi di tutti gli anticolinergici sono rappresentati dalla midriasi (e da un rischio di peggioramento del glaucoma ad angolo acuto), dalla ritenzione urinaria e dalla bocca secca.

I corticosteroidi sono spesso parte del trattamento. I corticosteroidi per via inalatoria sembrano ridurre la flogosi delle vie aeree, inibiscono la down regulation dei recettori beta-adrenergici e la produzione di leucotrieni e citochine. Non modificano il declino della funzionalità respiratoria dei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva che continuano a fumare, ma in alcuni pazienti riducono i sintomi e migliorano la funzionalità polmonare a breve termine, si aggiungono all'effetto dei broncodilatatori e diminuiscono la frequenza delle riacutizzazioni. Essi sono indicati per i pazienti che hanno ripetute esacerbazioni o sintomi nonostante l'ottimale terapia con broncodilatatori. I corticosteroidi per via inalatoria sono di maggiore beneficio nei pazienti che sono affetti da eosinofilia. Nei pazienti con esacerbazioni, l'aggiunta di un corticosteroide per inalazione riduce la frequenza di esacerbazione e prolunga la sopravvivenza (1, 2). La dose dipende dal farmaco; esempi sono il fluticasone 500-1000 mcg/die e il beclometasone 400-2000 mcg/die.

Nelle persone anziane, i corticosteroidi per via inalatoria a lungo termine presentano dei rischi, sebbene non provati, di sviluppare osteoporosi, formazione di cataratta e polmoniti non fatali. I pazienti che li utilizzano per lunghi periodi devono sottoporsi a periodici controlli oftalmologici e della densità ossea se indicati (p. es., da una storia di cambiamenti nella visione notturna, debolezza, o fratture ossee) e se possibile ricevere un'integrazione di calcio, di vitamina D e, se indicato, di bisfosfonati.

Una de-escalation della terapia con corticosteroidi per via inalatoria può essere necessaria se i pazienti sviluppano polmonite o non rispondono al trattamento.

Per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva stabile, l'associazione di un beta-agonista a lunga durata d'azione e di un corticosteroide per via inalatoria è più efficace rispetto all'uso dei singoli farmaci.

I corticosteroidi per via orale o sistemici non devono normalmente essere utilizzati per il trattamento cronico della broncopneumopatia cronica ostruttiva stabile.

Il ruolo della teofillina nel trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva stabile è marginale dato che ora sono disponibili farmaci più sicuri ed efficaci. La teofillina riduce lo spasmo della muscolatura liscia, migliora la clearance mucociliare, migliora la funzionalità ventricolare destra e diminuisce la resistenza e la pressione arteriosa del circolo polmonare. La sua modalità di azione è poco nota, ma sembra diversa da quella dei beta-2-agonisti e degli anticolinergici. Il suo ruolo nel migliorare la funzionalità diaframmatica e la dispnea durante l'esercizio è controverso.

La teofillina può essere utilizzata nei pazienti che non rispondono adeguatamente a farmaci inalatori e che hanno mostrato benefici sintomatici dopo un ciclo del farmaco. Non occorre monitorare il livello sierico a meno che il paziente non risponda al farmaco, sviluppi sintomi di tossicità o si abbiano dubbi sulla compliance alla terapia; le formulazioni di teofillina a lento rilascio, che richiedono assunzioni meno frequenti, aumentano l'aderenza.

La tossicità è frequente anche a basse concentrazioni ematiche e si manifesta con insonnia e disturbi gastrointestinali. Gli effetti avversi più gravi, quali le aritmie sopraventricolari e ventricolari e la crisi epilettica, tendono a manifestarsi a livelli ematici > 20 mg/L (111 micromol/L).

Il metabolismo epatico della teofillina presenta ampie variazioni ed è influenzato da fattori genetici, dall'età, dal fumo di sigaretta, dalle disfunzioni epatiche, dalla dieta e da alcuni farmaci, come per esempio i macrolidi, i fluorochinoloni e gli anti-istaminici H2 non sedativi.

Gli inibitori della fosfodiesterasi-4 sono più specifici rispetto teofillina per la fosfodiesterasi polmonare e hanno meno effetti avversi. Essi hanno proprietà antinfiammatorie e sono deboli broncodilatatori. Gli inibitori della fosfodiesterasi-4 come il roflumilast possono essere utilizzati in aggiunta ad altri broncodilatatori per la riduzione delle esacerbazioni nei pazienti che hanno broncopneumopatia cronica ostruttiva con bronchite cronica. Il roflumilast deve essere iniziato alla dose orale di 250 mcg 1 volta/die ed incrementato a 500 mcg 1 volta/die in base alla tollerabilità.

Gli effetti avversi più comuni sono nausea, mal di testa e perdita di peso, ma questi effetti possono ridursi con l'uso continuato.

La terapia con azitromicina a lungo termine è un'efficace aggiunta per prevenire le riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva in pazienti che sono soggetti a esacerbazioni ripetute o gravi, in particolare quelli che attualmente non fumano. Una dose di 250 mg per via orale 1 volta/die ha dimostrato la propria efficacia. Anche l'eritromicina 250 mg per via orale 2-3 volte/die è stata trovata efficace.

1. 1. Lipson DA, Crim C, Criner GJ, et al: Reduction in all-cause mortality with fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 201(12):1508–1516, 2020. doi: 10.1164/rccm.201911-2207OC

2. 2. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, et al: Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N Engl J Med 383(1):35–48, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1916046

L'ossigeno viene somministrato attraverso cannule nasali a un flusso sufficiente a raggiungere una PaO2 > 60 mmHg (SaO2 > 90%), solitamente ≤ 3 L/min a riposo (generalmente più alta ad altitudini maggiori, come a Denver). L'ossigeno viene erogato da sistemi elettrici concentratori di ossigeno, da sistemi a ossigeno liquido o da bombole di gas compresso. I concentratori fissi, che limitano la possibilità di spostarsi ma sono meno costosi, sono da preferire per quei pazienti che trascorrono la maggior parte del loro tempo in casa. Questi pazienti necessitano di piccole bombole di ossigeno di riserva in caso di interruzione dell'alimentazione elettrica e per un uso portatile. I concentratori portatili che consentono la mobilità possono essere utilizzati dai pazienti che non richiedono elevate portate.

Un sistema liquido è preferibile per i pazienti che trascorrono molto tempo fuori casa. I contenitori portatili di ossigeno liquido sono più facili da trasportare e hanno maggiore capacità, in confronto alle bombole di gas compresso. Le grandi bombole di ossigeno compresso sono il sistema di somministrazione di ossigeno più costoso e deve essere utilizzato solo se non vi è alternativa. Tutti i pazienti devono essere avvertiti del pericolo costituito dal fumare durante l'ossigenoterapia.

Vari dispositivi di contenzione di ossigeno sono in grado di ridurre la quantità di ossigeno utilizzata dal paziente, sia attraverso sistemi a serbatoio, sia erogando il flusso di ossigeno solamente durante l'inspirazione. I sistemi con queste funzioni possono correggere l'ipossiemia a riposo con la stessa efficacia dei dispositivi a erogazione continua. Tuttavia, i dispositivi a flusso intermittente possono non essere altrettanto efficaci rispetto al flusso continuo per l'ipossiemia associata all'attività fisica.

1. 1. Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group: A randomized trial of long-term oxygen for COPD with moderate desaturation. N Engl J Med 375:1617–1627, 2016.

La riduzione chirurgica del volume polmonare consiste in resecare le aree enfisematose non funzionanti. La procedura chirurgica migliora la funzione polmonare, la tolleranza all'esercizio e la qualità della vita nei pazienti con enfisema grave localizzato principalmente ai lobi superiori e con una bassa capacità funzionale basale dopo riabilitazione respiratoria. La mortalità è aumentata nei primi 90 giorni dopo l'intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare, ma la sopravvivenza è superiore a 5 anni.

L'effetto sull'emogasanalisi è variabile e non prevedibile, ma la maggior parte dei pazienti che necessitano di ossigeno prima dell'intervento chirurgico continua a utilizzarlo per necessità. Il miglioramento è minore di quello ottenuto con il trapianto del polmone. Il meccanismo del miglioramento si pensa sia l'aumento del ritorno elastico del polmone e il miglioramento della funzione diaframmatica.

La mortalità intraoperatoria si attesta circa al 5%. I candidati migliori per la riduzione del volume polmonare sono pazienti con FEV1 20-40% rispetto al previsto, una capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) > 20% del predetto, una significativa compromissione alla tolleranza all'esercizio fisico, una malattia polmonare eterogenea alla TC con coinvolgimento predominante dei lobi superiori, una PaCO2 < 50 mmHg, l'assenza di grave ipertensione polmonare e una coronaropatia.

Di rado, i pazienti hanno bolle molto grandi che comprimono il polmone funzionante. Questi pazienti possono trarre giovamento dalla resezione chirurgica di queste bolle, con conseguente risoluzione dei sintomi e miglioramento della funzionalità polmonare. Generalmente, la resezione è più efficace soprattutto nei pazienti che hanno bolle che coinvolgono più di un terzo di un emitorace e un FEV1 pari a circa la metà del valore predetto. Il miglioramento della funzionalità respiratoria è correlato alla quantità di tessuto polmonare normale o poco malato che era compresso dalla bolla asportata. Le RX e la TC del torace seriate sono gli esami più utili per stabilire se lo stato funzionale di un paziente è dovuto alla compressione del polmone sano da parte di una bolla o a un enfisema generalizzato. Una marcata riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (< 40% del predetto) indica un enfisema diffuso ed è indicativa di un peggior esito della resezione chirurgica.

Il trapianto di polmone può essere singolo o doppio. Complicanze perioperatorie tendono a essere più basse per il trapianto di un singolo polmone, ma alcune prove dimostrano che il tempo di sopravvivenza è aumentato quando vengono trapiantati entrambi i polmoni. I candidati per il trapianto sono pazienti con < 65 anni con un FEV1 < 25% del previsto dopo terapia con broncodilatatori o con grave ipertensione polmonare. Visto che il tempo di sopravvivenza potrebbe non aumentare, lo scopo del trapianto di polmone è migliorare la qualità di vita. La percentuale di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sottoposti a trapianto per enfisema è del 45-60%. È necessaria l'immunosoppressione a vita, con il rischio connesso di infezioni opportunistiche.

Le valvole endobronchiali che causano atelettasia delle regioni target enfisematose del polmone in pazienti selezionati che non dispongono di ventilazione collaterale a queste regioni sono disponibili in centri selezionati. Il posizionamento di una valvola endobronchiale è un'alternativa alla chirurgia per la riduzione del volume polmonare in alcuni pazienti. La riduzione chirurgica del volume polmonare è di solito bilaterale, mentre le procedure broncoscopiche sono di solito unilaterali e quindi comportano un minor miglioramento.