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Lupus eritematoso sistemico

(Lupus eritematoso disseminato)

Di

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

Ultima modifica dei contenuti feb 2020
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Risorse sull’argomento

Il lupus eritematoso sistemico è una patologia infiammatoria cronica, multisistemica, di natura autoimmune, che insorge prevalentemente in donne giovani. Manifestazioni comuni possono includere artralgie e artrite, sindrome di Raynaud, rash malare e altre eruzioni cutanee, pleurite o pericardite, coinvolgimento renale o del sistema nervoso centrale, e citopenie ematologiche. La diagnosi richiede criteri clinici e sierologici. Il trattamento della malattia grave, in fase attiva, richiede l'utilizzo dei corticosteroidi e di altri immunosoppressori.

Dal 70 al 90% dei casi colpisce le donne (generalmente in età fertile). Il lupus eritematoso sistemico è più frequente nei soggetti di colore e di razza asiatica che nei bianchi. Può colpire pazienti di ogni età, compresi i neonati. In alcuni paesi, la prevalenza di lupus eritematoso sistemico compete con quella dell'artrite reumatoide. Il lupus eritematoso sistemico è probabilmente scatenato da fattori ambientali ancora sconosciuti, che innescano reazioni autoimmuni in soggetti geneticamente predisposti. Alcuni farmaci (p. es., idralazina, procainamide, isoniazide, farmaci anti-fattore di necrosi tumorale [TNF]) causano una sindrome simil-lupus reversibile.

Sintomatologia

I reperti clinici variano enormemente. Il lupus eritematoso sistemico può svilupparsi bruscamente con febbre o insidiosamente nel corso di mesi o anni con episodi di artralgie e malessere. Cefalee vascolari, epilessia o psicosi possono costituire i riscontri iniziali. Possono svilupparsi segni e sintomi relativi al coinvolgimento di qualsiasi organo. Possono verificarsi esacerbazioni periodiche (poussée).

Manifestazioni articolari

I sintomi articolari, che variano dalle artralgie intermittenti alla poliartrite acuta, compaiono nel 90% circa dei pazienti e possono precedere di anni altre manifestazioni. La maggior parte delle poliartriti da lupus eritematoso sistemico non è destruente né deformante. Tuttavia, in malattie di lunga durata, possono svilupparsi deformità senza erosioni ossee (p. es., le articolazioni metacarpofalangee e interfalangee possono raramente sviluppare deviazione ulnare riducibile o deformità a collo di cigno senza erosioni ossee o cartilaginee [artrite di Jaccoud]). Come in molte altre malattie croniche, aumenta la prevalenza della fibromialgia, che può causare confusione diagnostica in pazienti con dolore e affaticamento periarticolare e generalizzato.

Manifestazioni cutanee e mucose ( {blank} Altre forme di lupus )

Le lesioni cutanee comprendono l'eritema malare a farfalla (piano o rilevato) che generalmente risparmia le pliche nasolabiali. L'assenza di papule e pustole aiuta a distinguere il lupus eritematoso sistemico dalla rosacea. Possono comparire altre lesioni eritematose, fisse, maculopapulari in ogni sede, incluse le regioni esposte di volto e collo, torace superiore e gomiti. Vescicole e ulcerazioni della cute sono rare, benché siano frequenti le ulcere ricorrenti sulle mucose (particolarmente a carico della porzione centrale del palato duro presso la giunzione con palato molle, della mucosa orale e gengivale e del setto nasale anteriore) (talvolta chiamato lupus mucosale); il quadro clinico può talvolta mimare una necrolisi epidermica tossica.

L'alopecia generalizzata o focale è frequente nelle fasi attive del lupus eritematoso sistemico. La pannicolite può causare lesioni nodulari sottocutanee (talvolta chiamato lupus pannicolite o profondo). Le lesioni cutanee vasculitiche possono comprendere l'eritema puntato dei palmi e delle dita, l'eritema periungueale, gli infarti delle pliche ungueali, l'orticaria e la porpora palpabile. Possono svilupparsi petecchie secondarie a trombocitopenia. Si riscontra fotosensibilità in alcuni pazienti.

Il lupus tumido si manifesta con placche orticarioidi di colore dal rosa al violaceo non cicatriziali e/o noduli, alcuni a forma di anello, che si localizzano nelle aree esposte alla luce solare.

Il lupus gelone si manifesta con noduli dolenti di colore dal rosso brillante al rosso bluastro che si localizzano sulle dita dei piedi, dita delle mani, naso o orecchie e che si manifestano nelle stagioni fredde. Alcuni pazienti con lupus eritematoso sistemico presentano caratteristiche del lichen planus.

La sindrome di Raynaud a causa di vasospasmo nelle dita delle mani e dei piedi provoca sbiancamento caratteristico e cianosi.

Manifestazioni cardiopolmonari

I sintomi cardiopolmonari abitualmente comprendono pleurite ricorrente, con o senza versamento pleurico. La polmonite è rara, benché siano frequenti minime compromissioni della funzionalità polmonare. Un'emorragia alveolare diffusa si verifica occasionalmente. La prognosi è stata tradizionalmente scarsa. Altre complicanze comprendono l'embolia polmonare, l'ipertensione polmonare e la sindrome del "polmone coartato" (shrinking lung). Le complicanze cardiache comprendono la pericardite (più comunemente) e la miocardite. Gravi complicanze rare sono la vasculopatia coronarica, il coinvolgimento valvolare e l'endocardite di Libman-Sacks. L'aterosclerosi è una delle principali cause di morbilità e mortalità. Nei neonati, la cui madre abbia sviluppato anticorpi anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB), può svilupparsi un blocco cardiaco congenito.

Tessuto linfoide

È frequente un'adenopatia generalizzata, particolarmente in bambini, giovani adulti e soggetti di colore; tuttavia, l'adenopatia mediastinica non è comune. La splenomegalia si riscontra nel 10% dei pazienti.

Manifestazioni neurologiche

I sintomi neurologici possono derivare dal coinvolgimento di una qualsiasi parte del sistema nervoso centrale o periferico o delle meningi. È frequente un lieve deterioramento cognitivo. Si possono riscontrare anche cefalea, alterazioni della personalità, ictus ischemico, emorragia subaracnoidea, crisi comiziali, psicosi, meningite asettica, neuropatie periferiche e craniche, mielite trasversa, coreoatetosi o disfunzione cerebellare.

Manifestazioni renali

Il coinvolgimento renale può svilupparsi in qualsiasi momento e può essere il solo sintomo di lupus eritematoso sistemico. Può essere benigno e asintomatico o progressivo e fatale. Le lesioni renali possono variare in gravità dalla glomerulite focale, abitualmente benigna, alla glomerulonefrite membranoproliferativa diffusa, potenzialmente fatale. Le manifestazioni comuni comprendono proteinuria (il più delle volte), anomalie del sedimento urinario per la presenza di cilindri eritrocitari e leucocitari, ipertensione e edema. La glomerulonefrite del lupus in fase iniziale può essere erroneamente diagnosticata come infezione asintomatica delle vie urinarie.

Manifestazioni ostetriche

Le manifestazioni ostetriche comprendono perdita precoce e tardiva del feto. Nei pazienti con anticorpi antifosfolipidi, il rischio di aborti ricorrenti è aumentato. La gravidanza può avere successo ({blank} Lupus eritematoso sistemico in gravidanza), in particolare dopo 6-12 mesi di remissione, ma le riacutizzazioni di lupus eritematoso sistemico sono frequenti durante la gravidanza e durante il periodo postpartum. La gravidanza deve essere programmata quando la malattia è in fase di remissione. Durante la gravidanza, la paziente deve essere attentamente monitorata per qualsiasi riacutizzazione della malattia o per eventi trombotici da un team multidisciplinare che comprende un ostetrico specializzato in gravidanze ad alto rischio. Le donne che hanno anticorpi anti-SSA positivi devono avere un'ecografia settimanale fetale tra la settimana 18 e la settimana 26 per valutare il blocco cardiaco congenito.

Manifestazioni ematologiche

Le manifestazioni ematologiche comprendono anemia (emolitica autoimmune), leucopenia (di solito linfopenia con < 1500 cellule/mcL) e trombocitopenia (in alcuni casi una trombocitopenia immunitaria potenzialmente fatale). Trombosi arteriosa o venosa ricorrente, trombocitopenia ed elevata probabilità di complicanze ostetriche compaiono in pazienti con anticorpi antifosfolipidi. Le trombosi probabilmente sono responsabili di molte delle complicanze del lupus eritematoso sistemico, comprese le complicanze ostetriche. La sindrome da attivazione macrofagica può verificarsi.

Manifestazioni gastrointestinali

Le manifestazioni gastrointestinali possono derivare da una vasculite intestinale o da una compromissione della motilità intestinale. Inoltre, la pancreatite può derivare dal lupus eritematoso sistemico. Le manifestazioni cliniche possono comprendere dolore addominale derivante dalla sierosite, nausea, vomito, segni di perforazione intestinale e pseudo-occlusione. Il lupus eritematoso sistemico raramente causa patologie epatiche parenchimali.

Diagnosi

  • Criteri clinici

  • Citopenie

  • Auto-Ac

Si deve sospettare il lupus eritematoso sistemico in pazienti, in particolare giovani donne, che presentano uno qualsiasi dei segni e sintomi. Tuttavia, il lupus eritematoso sistemico in stadio iniziale può simulare altre patologie del tessuto connettivo (e non), tra cui artrite reumatoide nel caso predominino i sintomi articolari. La connettivite mista può mimare il lupus eritematoso sistemico ma può anche manifestarsi con caratteristiche della sclerosi sistemica, della poliartrite simil-reumatoide e della polimiosite. Le infezioni (p. es., endocardite batterica, istoplasmosi) possono mimare il lupus eritematoso sistemico e possono svilupparsi come conseguenza del trattamento immunosoppressivo. Anche patologie come la sarcoidosi e le sindromi paraneoplastiche possono mimare un lupus eritematoso sistemico.

Gli esami di laboratorio sono in grado di differenziare il lupus eritematoso sistemico dalle altre connettivopatie. Gli esami di routine devono comprendere i seguenti:

  • Anticorpi anti-nucleo e anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNA)

  • Emocromo con formula

  • Esame delle urine

  • Esami relativi alla chimica clinica compresi gli indici di funzionalità renale ed epatica

Nella pratica clinica, alcuni medici fanno affidamento sui criteri di classificazione per il lupus eritematoso sistemico sviluppati dall'European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR; vedi tabella Criteri della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) per la classificazione del lupus eritematoso sistemico). I pazienti sono eleggibili per questi criteri solo se hanno ANA positivi ≥ 1:80. I criteri di classificazione della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) del 2019 comprendono domini clinici ed immunologici, e a ciascun criterio viene assegnato un peso da 2 a 10. Se il punteggio del paziente è 10 o più, e almeno un criterio clinico è soddisfatto, la malattia è classificata come lupus eritematoso sistemico.

Tabella
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Criteri della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) per la classificazione del lupus eritematoso sistemico[a]

Dominio[b]

Peso[c]

Domini clinici

Costituzionale:

  • Febbre (> 38° C)

  • 2

Ematologico:

  • Leucopenia (< 4000/mcL)

  • Trombocitopenia (conta piastrinica < 100 000/mcL)

  • Emolisi autoimmune[d]

  • 3

  • 4

  • 4

Neuropsichiatrici:

  • Delirium

  • Psicosi

  • Convulsioni (generalizzate o parziali/focali)

  • 2

  • 3

  • 5

Mucocutanea:

  • 2

  • 2

  • 4

  • 6

Sieroso:

  • Versamento pleurico o pericardico

  • Pericardite acuta

  • 5

  • 6

Muscoloscheletrico:

  • Coinvolgimento articolare[f]

  • 6

Renale:

  • Proteinuria (> 0,5 g/24 h)

  • Biopsia renale di nefrite lupica di classe II o V

  • Biopsia renale di nefrite lupica di classe III o IV

  • 4

  • 8

  • 10

Domini immunologici

Ac antifosfolipidi:

  • Anticorpi anticardiolipina o

  • Anticorpi anti-beta2 glicoproteina 1 o

  • Anticoagulante lupico

  • 2

Proteine del complemento:

  • C3 basso o C4 basso

  • C3 basso e C4 basso

  • 3

  • 4

Anticorpi specifici del lupus eritematoso sistemico:

  • Anticorpo anti-dsDNA o

  • Anticorpo anti-Smith

  • 6

[a] I pazienti sono eleggibili per questi criteri solo se hanno ANA positivi ≥ 1:80.

[b] I criteri non devono necessariamente verificarsi simultaneamente. Deve essere utilizzato solo il punteggio più alto all'interno di un singolo dominio. Il lupus eritematoso sistemico deve essere la spiegazione più probabile per ogni criterio.

[c] A ciascun criterio viene assegnato un peso da 2 a 10. Se il punteggio del paziente è 10 o più, e almeno un criterio clinico è soddisfatto, la malattia è classificata come lupus eritematoso sistemico.

[d] Evidenza di emolisi autoimmune (come la presenza di reticolocitosi, bassa aptoglobina, elevata bilirubina indiretta, lattato deidrogenasi elevata) e un test positivo diretto per l'antiglobulina (di Coombs diretto).

[e] Questo criterio può essere notato durante l'esame obiettivo o durante la revisione di una foto.

[f] Il coinvolgimento articolare è definito come una sinovite che coinvolge ≥ 2 articolazioni caratterizzate da gonfiore o versamento o dolorabilità in ≥ 2 articolazioni e almeno 30 minuti di rigidità mattutina.

ANA = antinuclear antibodies; anti-dsDNA = anti–double-stranded (ds) DNA; EULAR/ACR = European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology.

Adattato da Aringer M, Costenbader K, Daikh D, et al: 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol 71(9):1400–1412, 2019. doi: 10.1002/art.40930.

Anticorpi antinucleo fluorescenti

L'analisi in fluorescenza per la ricerca degli anticorpi antinucleo è il test iniziale per il lupus eritematoso sistemico in pazienti con sintomi e segni compatibili; una positività per gli anticorpi antinucleo (in genere a titoli > 1:80) si riscontra nel > 98% dei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico. Tuttavia, la positività del test per la ricerca degli anticorpi antinucleo si può riscontrare anche nell'artrite reumatoide, in altre connettivopatie, nella tireopatia autoimmune, nelle neoplasie maligne e anche nella popolazione generale. La percentuale di falsi positivi varia da circa il 3% con titoli di anticorpi antinucleo di 1:320 a circa il 30% per i titoli di anticorpi antinucleo di 1:40 tra i soggetti sani. Farmaci come idralazina, procainamide, anti-TNF (tumor necrosis factor)-alfa possono determinare positività per gli anticorpi antinucleo nonché una sindrome lupus-like (lupoide); se il farmaco viene sospeso, gli anticorpi antinucleari possono infine negativizzarsi. La positività per gli anticorpi antinucleo deve orientare verso l'esecuzione di test più specifici come la ricerca di anticorpi anti-dsDNA; titoli elevati di anti-dsDNA sono altamente specifici per il lupus eritematoso sistemico ma compaiono in < 70% di soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico.

Altri anticorpi antinucleo e anti-citoplasma

Il test per la ricerca degli anticorpi antinucleo è molto sensibile, ma non è specifico per il lupus eritematoso sistemico; in tal modo, la presenza di altri auto-Ac è utilizzata per facilitare la diagnosi. Essi comprendono gli anticorpi anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-Smith (Sm), antiribonucleoproteina (RNP) e anti-dsDNA. Il Ro è prevalentemente citoplasmatico; gli anticorpi anti-Ro sono occasionalmente presenti in pazienti con lupus eritematoso sistemico anticorpi antinucleo-negativi che si presentano con lupus cutaneo cronico. Gli anticorpi anti-Ro causano lupus neonatale e blocco cardiaco congenito. Gli anticorpi anti-Sm sono altamente specifici per il lupus eritematoso sistemico ma, come gli anticorpi anti-dsDNA, non sono sensibili. Gli anti-RNP si riscontrano nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, connettivite mista, e occasionalmente in altre patologie autoimmuni sistemiche e nella sclerosi sistemica.

Altri esami del sangue

La leucopenia (generalmente linfopenia) è frequente. Si può manifestare inoltre un'anemia emolitica. La trombocitopenia nel lupus eritematoso sistemico è assai difficilmente distinguibile dalla porpora trombocitopenica idiopatica, tranne per il fatto che i pazienti hanno altre caratteristiche del lupus eritematoso sistemico e/o anticorpi specifici del lupus eritematoso sistemico (anti-dsDNA o anti-Sm). Nel 5-10% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico compare una falsa positività dei test sierologici per sifilide. Questi risultati possono essere associati a una positività del test per l'anticoagulante lupico e a prolungamento del tempo di tromboplastina parziale. Valori anomali di uno o più di questi esami suggeriscono la presenza di anticorpi antifosfolipidi (p. es., anticorpi anticardiolipina) che devono essere misurati direttamente tramite saggio immuno-enzimatico legato a un enzima (ELISA). Gli anticorpi antifosfolipidi si associano a trombosi arteriosa o venosa, trombocitopenia e, durante la gravidanza, ad aborto spontaneo o a decesso fetale tardivo, ma possono essere presenti in pazienti asintomatici.

Altri esami contribuiscono a monitorare la gravità della malattia e a determinare la necessità del trattamento. I livelli sierici di complemento (C3, C4) sono spesso ridotti nella malattia in fase acuta e sono normalmente bassi nei pazienti con nefrite attiva. La velocità di eritrosedimentazione rimane elevata frequentemente durante la malattia in fase attiva. I livelli di proteina C-reattiva non sono necessariamente elevati.

Coinvolgimento renale

Lo screening per valutare il coinvolgimento renale inizia con l'esame delle urine. Cilindri eritrocitari e/o leucocitari suggeriscono una nefrite attiva. L'esame delle urine deve essere eseguito a intervalli regolari (p. es., ogni 3-6 mesi), anche per i pazienti in remissione manifesta, perché il coinvolgimento renale è di solito asintomatico. La biopsia renale è indicata nei pazienti la cui escrezione proteica è > 500 mg/die e che hanno ematuria (che si pensa sia glomerulare) o calchi dei globuli rossi, che può essere stimata dal rapporto proteine/creatinina delle urine o misurato in una raccolta di urina delle 24 h. La biopsia renale è utile per valutare lo stadio della malattia renale (ossia, infiammazione attiva versus cicatrizzazione postinfiammatoria) e nell'orientare le scelte terapeutiche. I pazienti con insufficienza renale cronica e soprattutto con glomeruli sclerotici hanno scarsa probabilità di trarre beneficio da un'aggressiva terapia immunosoppressiva.

Prognosi

Il decorso è in genere cronico, recidivante e imprevedibile. Le remissioni possono durare per anni. Se la fase acuta iniziale è controllata, anche se molto grave (p. es., con trombosi cerebrale o nefrite grave), la prognosi a lungo termine è generalmente buona. Nella maggior parte dei Paesi sviluppati la sopravvivenza a 10 anni è > 95%. Il miglioramento della prognosi è in parte dovuto a una diagnosi più precoce e a terapie più efficaci. Complicanze comprendono le infezioni derivanti dall'immunosoppressione e l'osteoporosi secondaria al trattamento cronico con corticosteroidi. L'aumento del rischio di malattia coronarica può contribuire alla mortalità prematura.

Trattamento

  • Idrossiclorochina (un antimalarico) per tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico

  • Farmaci antinfiammatori non steroidei in aggiunta ad antimalarici per malattia lieve

  • Corticosteroidi, immunosoppressori, e antimalarici per malattia grave

Per semplificare la terapia, il lupus eritematoso sistemico deve essere classificato come lieve (p. es., febbre, artrite, pleurite, pericardite, rash) o grave (p. es., anemia emolitica, porpora trombocitopenica grave, esteso coinvolgimento pleurico e pericardico, emorragia alveolare o polmonite diffuse, nefrite, vasculite acuta delle estremità o del tratto gastrointestinale, coinvolgimento del sistema nervoso centrale florido).

Il farmaco antimalarico idrossiclorochina è indicato per tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico indipendentemente dalla gravità della malattia poiché diminuisce le riacutizzazioni della malattia e la mortalità (1); tuttavia, l'idrossiclorochina non è utilizzata nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) perché può causare emolisi.

(Vedi anche recommendations for the management of SLE from the European League Against Rheumatism [EULAR].)

Malattia lieve

Le artralgie sono generalmente controllate con i FANS. Tuttavia, l'uso cronico di FANS è sconsigliato a causa degli effetti gastrointestinali avversi (p. es., ulcera gastroduodenale) e della potenziale tossicità renale (p. es., nefrite interstiziale, necrosi papillare).

Gli antimalarici, come l'idrossiclorochina, sono utili per le manifestazioni articolari e cutanee. L'idrossiclorochina riduce la frequenza delle riacutizzazioni del lupus eritematoso sistemico e diminuisce la mortalità. La dose è 5 mg/kg per via orale del peso corporeo effettivo 1 volta/die. L'esame oftalmologico di base deve essere effettuato prima di iniziare la terapia per escludere la maculopatia, poiché l'uso cronico di idrossiclorochina aumenta il rischio di maculopatia tossica. Lo screening oftalmologico deve essere effettuato ogni anno dopo che il farmaco è stato utilizzato per 5 anni per valutare la tossicità retinica. Le alternative comprendono clorochina orale 250 mg 1 volta/die, e chinacrina orale 50-100 mg 1 volta/die. (Vedi anche recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy.) L'idrossiclorochina può raramente provocare tossicità scheletrica o del muscolo cardiaco.

Malattia grave

Il trattamento comprende la terapia di induzione per controllare le manifestazioni acute gravi seguita dalla terapia di mantenimento. I corticosteroidi sono la terapia di prima linea. La combinazione di un corticosteroide (di solito metilprednisolone 1 g EV ogni giorno per 3 giorni) e di altri immunosoppressori è tipicamente utilizzata nella malattia grave attiva (ossia, nefrite lupica con funzione renale compromessa o con coinvolgimento del sistema nervoso centrale).

La complicanza per la quale esiste la più forte evidenza di efficacia del trattamento è la nefrite lupica. Metilprednisolone 1 g in EV lenta (1 h) per 3 giorni consecutivi è di solito la terapia iniziale. Quindi, il prednisone, somministrato a dosi di 40-60 mg per via orale 1 volta/die può essere utilizzato come terapia di mantenimento, ma la dose può variare a seconda delle manifestazioni del lupus eritematoso sistemico. La ciclofosfamide (vedi tabella Protocolli della ciclofosfamide EV per il lupus eritematoso sistemico) o il micofenolato mofetile (3 g/die per via orale in 2 dosi) vengono utilizzati anche per la terapia di induzione insieme ai corticosteroidi.

L'uso della ciclofosfamide per più di 6 mesi è sconsigliato a causa della potenziale tossicità, tra cui un aumentato rischio di cancro. Una volta raggiunto il controllo della malattia, i pazienti passano al micofenolato mofetile (da 1 a 1,5 g per via orale 2 volte/die) o all'azatioprina (da 1 a 3 mg/kg per via orale 1 volta/die) per il mantenimento. Le donne in età fertile per le quali viene considerata la ciclofosfamide devono essere informate del rischio di tossicità gonadica e quando possibile deve essere offerta una consulenza sulla fertilità per la conservazione degli ovuli.

Tabella
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Protocolli della ciclofosfamide EV per il lupus eritematoso sistemico

Complicanza della malattia

Regime[a]

Nefrite lupica[b]

Terapia di induzione per la nefrite lupica: 500 mg nelle settimane 0, 2, 4, 6, 8 e 10[c]

Malattia di organo o che mette a rischio la vita

Da 0,75 a 1 g/m2 di area di superficie corporea/mese per 6 mesi[d,e]

[a] La ciclofosfamide viene somministrata con un corticosteroide (p. es., metilprednisolone 1 g EV ogni giorno per 3 giorni seguito da prednisone 40-60 mg per via orale al giorno) e mesna. Il mesna viene somministrato in una dose pari a quella della ciclofosfamide. Il mesna lega l'acroleina, che è un metabolita della ciclofosfamide che irrita la vescica.

[b] Vedi anche tabella Classificazione della nefrite lupica.

[c] Regime Euro-Lupus.

[d] La ciclofosfamide non deve essere utilizzata dopo questo periodo.

[e] National Institutes of Health regimen.

Adattato da Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78(6):736–745, 2019. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215089.

Nel lupus del sistema nervoso centrale, compresa la mielite trasversa, le raccomandazioni terapeutiche sono basate su prove aneddotiche e le opzioni comprendono ciclofosfamide EV o rituximab EV (p. es., 1 g il giorno 1 e il giorno 15 somministrati a intervalli di 6 mesi).

La terapia di prima linea per la trombocitopenia e l'anemia emolitica comprende corticosteroidi a moderate o ad alte dosi (tipicamente prednisone, 1 mg/kg per via orale 1 volta/die, massimo 80 mg/die) insieme ad un immunosoppressore (azatioprina o micofenolato mofetile). Le immunoglobuline EV 400 mg/kg 1 volta/die per 5 giorni consecutivi o 1 g/kg 1volta/die per 2 giorni possono essere utili, in particolare se i corticosteroidi ad alto dosaggio sono controindicati (p. es., in pazienti con infezione attiva). Il rituximab è un'opzione alternativa per i casi refrattari. (Vedi anche recommendations for the management of SLE from the European League Against Rheumatism [EULAR].)

I pazienti con malattia renale in stadio terminale possono essere sottoposti al trapianto di rene, come alternativa alla dialisi, con esito positivo, soprattutto se la malattia è in fase di remissione.

Il miglioramento del lupus eritematoso sistemico grave richiede spesso 4-12 settimane. La trombosi o embolia di vasi cerebrali, polmonari o placentari richiedono il trattamento a breve termine con eparina e un trattamento più a lungo termine con warfarin. Se la diagnosi di sindrome antifosfolipidica è confermata, di solito è indicata la terapia per tutta la vita (in genere warfarin). L'obiettivo per l'indice normalizzato internazionale è solitamente di 2-3.

Terapia di mantenimento

Per la maggior parte dei pazienti, il rischio di esacerbazioni può essere ridotto senza l'utilizzo di prolungate dosi elevate di corticosteroidi. Per mantenere la remissione, la malattia cronica dovrebbe essere trattata con la dose più bassa di corticosteroidi (p. es., prednisone per via orale ≤ 7,5 mg 1 volta/die o il suo equivalente) e altri farmaci che tengono sotto controllo l'infiammazione (p. es, antimalarici, immunosoppressori [micofenolato mofetile o azatioprina]). (Vedi anche recommendations for the management of SLE from the European League Against Rheumatism [EULAR].) Il trattamento deve essere guidato principalmente dalle caratteristiche cliniche, benché si possa seguire il titolo di anticorpi anti-dsDNA o i livelli sierici di complemento, in particolare se sono correlati all'attività della malattia in passato. Tuttavia, gli anticorpi anti-dsDNA o i livelli sierici del complemento possono non correlare con le riacutizzazioni non renali della malattia. Altri esami del sangue e delle urine pertinenti possono essere utilizzati per valutare il coinvolgimento specifico di un organo.

Se un paziente richiede corticosteroidi a dosi elevate a lungo termine, si devono prendere in considerazione altri immunosoppressori orali alternativi come l'azatioprina, il metotrexato (in assenza di malattia renale significativa), o il micofenolato mofetile. Una terapia con calcio, vitamina D e bifosfonati (vedi prevenzione dell'osteoporosi) può essere indicata in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi a lungo termine.

Condizioni mediche coesistenti e gravidanza

Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'aterosclerosi e la riduzione del rischio cardiovascolare è una parte centrale del trattamento (vedi trattamento dell'aterosclerosi). La terapia anticoagulante a lungo termine è vitale nei pazienti con anticorpi antifosfolipidi e anamnesi di trombosi ({blank} Trombosi venosa profonda : Anticoagulanti).

Le donne in gravidanza devono rimanere in idrossiclorochina durante tutta la gravidanza e si raccomanda anche l'aspirina a basso dosaggio. Quando è presente la sindrome antifosfolipidica clinica, come dimostrato da precedenti eventi trombotici, si consiglia una terapia anticoagulante completa con eparina a basso peso molecolare o non frazionata. Se la donna incinta ha positività agli anticorpi della sindrome antifosfolipidica e precedente perdita del feto in fase tardiva o aborti ricorrenti del 1o trimestre, è possibile prendere in considerazione la profilassi con eparina a basso peso molecolare o non frazionata durante la gravidanza e 6 settimane dopo il parto. Quando il paziente ha sierologia positiva ma nessun precedente evento ostetrico o trombotico, le raccomandazioni sono meno chiare. La gestione da parte di un ematologo, un ostetrico e un reumatologo è fondamentale nella gestione di questi pazienti.

Il micofenolato mofetile e altri farmaci sono teratogeni. A causa di questa teratogenicità e dei noti risultati negativi legati al lupus eritematoso sistemico attivo durante la gravidanza, le donne devono idealmente concepire dopo che la loro malattia è in remissione da 6 mesi o più. Se la paziente ha bisogno di rimanere in immunosoppressione (p. es., terapia di mantenimento in corso per la nefrite lupica), il micofenolato mofetile viene sostituito di solito con l'azatioprina almeno 6 mesi prima del concepimento.

Riferimento relativo al trattamento

  • 1. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al: Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 66(9):1168–1172, 2007. doi: 10.1136/ard.2006.068676.

Punti chiave

  • Le manifestazioni articolari e cutanee sono tipiche nel lupus eritematoso sistemico, ma la malattia può colpire vari apparati, come per esempio la cute, il cuore e i polmoni, il tessuto linfoide, i reni, e i sistemi gastrointestinale, ematologico, riproduttivo, e nervoso.

  • I criteri della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) possono essere utilizzati per confermare la diagnosi di lupus eritematoso sistemico.

  • Tra i test, bisogna fare riferimento all'alta sensibilità degli anticorpi antinucleo per lo screening, ed utilizzare gli autoanticorpi più specifici (p. es., anti-dsDNA, anti-Sm) per la conferma.

  • Valutare tutti i pazienti per il coinvolgimento renale.

  • Trattare tutti i pazienti con idrossiclorochina o un altro antimalarico e, per malattia lieve, i FANS secondo necessità.

  • Utilizzare corticosteroidi per il lupus eritematoso sistemico moderato o grave e un immunosoppressore per la nefrite da lupus attivo, lupus del sistema nervoso centrale, manifestazioni cutanee che non rispondono all'idrossiclorochina, emorragia alveolare diffusa, vasculite, sierosite ricorrente o manifestazioni cardiache.

  • Utilizzare i corticosteroidi al dosaggio più basso e altri farmaci che controllano l'infiammazione in grado di mantenere la remissione.

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Altre forme di lupus

Lupus eritematoso discoide

Il lupus eritematoso discoide, talora detto lupus eritematoso cutaneo cronico, è caratterizzato da una serie di alterazioni cutanee che possono verificarsi come parte del lupus, con o senza coinvolgimento sistemico. Le lesioni cutanee iniziano come placche eritematose e progrediscono fino a diventare cicatrici atrofiche. Esse si raccolgono nelle aree cutanee esposte alla luce, come volto, cuoio capelluto e orecchie. Non trattate, le lesioni si estendono e sviluppano atrofia centrale e cicatrizzazione. Può essere presente una diffusa alopecia cicatriziale. L'interessamento delle mucose può essere notevole, in particolare nella bocca. A volte le lesioni sono ipertrofiche e possono mimare il lichen planus (definito ipertrofico o lupus verrucoso).

I pazienti che si presentano con tipiche lesioni discoidi devono essere valutati per il lupus eritematoso sistemico. Nel lupus eritematoso discoide gli anticorpi anti-dsDNA sono quasi costantemente assenti. Nonostante non permetta di differenziare il lupus eritematoso discoide dal lupus eritematoso sistemico, la biopsia può escludere altre patologie (p. es., linfoma o sarcoidosi). La biopsia deve essere eseguita a partire dal margine attivo di una lesione cutanea.

Il trattamento precoce del lupus eritematoso discoide può prevenire l'atrofia permanente. L'esposizione alla luce solare o ai raggi ultravioletti deve essere ridotta al minimo (p. es., utilizzando potenti filtri solari quando ci si trova all'esterno). L'applicazione topica di pomate corticosteroidee (soprattutto in caso di cute secca) o creme (meno grasse delle pomate) 3 o 4 volte/die (p. es., triamcinolone acetonide 0,1% o 0,5%, fluocinolone 0,025% o 0,2%, flurandrenolide 0,05%, betametasone valerato 0,1% e particolarmente betametasone dipropionato 0,05%) generalmente provoca l'involuzione di piccole lesioni; tali farmaci non devono essere eccessivamente utilizzati sul volto (dove causano atrofia cutanea). Lesioni resistenti possono essere ricoperte con un nastro plastico rivestito di fluorandrenolide. In alternativa, l'iniezione intradermica di triamcinolone acetonide sospensione 0,1% (< 0,1 mL per sede) può risolvere le lesioni, ma spesso ne consegue atrofia secondaria. Gli antimalarici (p. es., l'idrossiclorochina orale 5 mg/kg 1 volta/die o 2,5 mg/kg 2 volte/die) vengono anche considerati come terapia di prima linea, anche per le lesioni del volto. Se la terapia di prima linea fallisce, viene utilizzata una terapia di combinazione con idrossiclorochina 200 mg/die più chinacrina orale 50-100 mg 1 volta/die, o idrossiclorochina più metotrexato, micofenolato mofetile o azatioprina.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

I pazienti con lupus eritematoso cutaneo subacuto sviluppano vasti rash cutanei ricorrenti. Lesioni anulari o papulo-squamose (lesioni psoriasiformi) possono svilupparsi su volto, braccia e tronco. Le lesioni sono abitualmente fotosensibili e possono determinare ipopigmentazione, ma raramente cicatrici. Il lupus eritematoso cutaneo subacuto può essere farmaco-indotto, per esempio, innescato dagli antipertensivi (p. es., diuretici, calcio-antagonisti, beta-bloccanti), da inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, pantoprazolo), da anti-fattore di necrosi tumorale (TNF), da farmaci biologici (p. es., adalimumab), e da farmaci antifungini (p. es., terbinafina).

Circa il 30-62% dei pazienti con lupus eritematoso cutaneo subacuto soddisfa i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology per il lupus eritematoso sistemico. Artropatia e affaticabilità sono frequenti nel lupus eritematoso cutaneo subacuto, a differenza delle manifestazioni neurologiche e renali. I pazienti possono essere anticorpi antinucleo-positivi o anticorpi antinucleo-negativi. I pazienti di solito presentano anticorpi anti-Ro (SSA). I lattanti la cui madre ha anticorpi anti-Ro possono presentare lupus eritematoso cutaneo subacuto congenito o blocco cardiaco congenito. Il lupus eritematoso cutaneo subacuto è trattato in modo analogo al lupus eritematoso sistemico.

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