L'emorragia alveolare diffusa è un'emorragia polmonare persistente o ricorrente che origina dal parenchima polmonare (ossia, gli alveoli) non dalle vie aeree. Le cause sono numerose, ma le malattie autoimmuni sono le più frequenti. La maggior parte dei pazienti si presenta acutamente con dispnea, tosse, emottisi e infiltrati alveolari di nuova insorgenza all'imaging del torace. I test diagnostici sono di solito diretti al sospetto disturbo sottostante. Vengono frequentemente richiesti studi di imaging ed esami sierologici. Il trattamento è con immunosoppressori (p. es., glucocorticoidi) per i pazienti con cause autoimmuni e misure di supporto (p. es., ossigeno supplementare) se necessario.
L'emorragia alveolare diffusa è solitamente definita come un sanguinamento all'interno degli spazi alveolari originato dal microcircolo polmonare, in genere dai capillari alveolari. Questo processo comporta un interessamento diffuso del parenchima polmonare, a differenza di un'emorragia localizzata. L'emorragia alveolare diffusa non è una patologia specifica, ma una sindrome che ha una specifica diagnosi differenziale e una specifica sequenza di indagini. Alcune malattie che determinano un'emorragia alveolare diffusa sono associate a glomerulonefriti; queste sono dunque definite sindromi pneumo-renali.
Fisiopatologia dell'emorragia alveolare diffusa
L'emorragia alveolare diffusa deriva da un danno diffuso ai piccoli vasi polmonari, a causa della rottura della membrana basale alveolo-capillare, che porta alla raccolta di sangue all'interno degli alveoli. Se abbastanza alveoli sono interessati, lo scambio dei gas viene perturbato. La fisiopatologia specifica e le manifestazioni cliniche variano a seconda della causa.
I 3 principali tipi patologici di emorragia alveolare diffusa sono: capillarite polmonare, emorragia polmonare non capillaritica e danno alveolare diffuso. Tuttavia, questi quadri possono sovrapporsi (ossia, un singolo disturbo di base può mostrare caratteristiche di più di una di queste istologie) (1).
La capillarite polmonare è caratterizzata da un'infiltrazione neutrofila e dalla distruzione delle pareti dei capillari alveolari. Si verifica in genere nel corso di malattie reumatiche sistemiche come la vasculite associata ad ANCA e il lupus eritematoso sistemico. L'emorragia polmonare non capillaritica si riferisce al sanguinamento intra-alveolare senza infiammazione o capillarite significativa, tipicamente associata a coagulopatie, uso di anticoagulanti o cause di elevate pressioni cardiache sinistre (p. es., stenosi mitralica). Il danno alveolare diffuso è il quadro istopatologico che si verifica nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e può essere associato a un'emorragia alveolare, nella quale l'emorragia si verifica in un contesto di lesioni epiteliali ed endoteliali alveolari diffuse senza capillarite o vasculite.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Saha BK, Chong WH, Milman NT. Differentiation of idiopathic pulmonary hemosiderosis from rheumatologic and autoimmune diseases causing diffuse alveolar hemorrhage: establishing a diagnostic approach. Clin Rheumatol. 2022;41(2):325-336. doi:10.1007/s10067-021-05895-1
Eziologia dell'emorragia alveolare diffusa
Molte patologie possono causare l'emorragia alveolare; queste comprendono:
Disturbi autoimmunitari (p. es., vasculiti sistemiche, malattia anti-membrana basale glomerulare (anti-GBM), sindrome da antifosfolipidi)
Patologie cardiache (p. es., stenosi mitralica)
Disturbi della coagulazione secondari a patologie o terapie anticoagulanti
Farmaco-indotto (p. es., propiltiouracile, amiodarone, metotrexato, nitrofurantoina, montelukast, infliximab, crack cocaina)
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di organi solidi
Capillarite polmonare isolata pauci-immune
Infezioni polmonari (p. es., infezione da hantavirus, altre infezioni virali)
Esposizione a tossici (p. es., anidride trimellitica, isocianati, alcuni pesticidi, vaping/svapo)
Circa il 50% dei pazienti che soddisfano i criteri per la sindrome da distress respiratorio acuto presenta anche un danno alveolare diffuso all'esame istopatologico (1).
Riferimento relativo all'eziologia
1. Cardinal-Fernández P, Lorente JA, Ballén-Barragán A, Matute-Bello G. Acute Respiratory Distress Syndrome and Diffuse Alveolar Damage. New Insights on a Complex Relationship. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(6):844-850. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-728PS
Sintomatologia dell'emorragia alveolare diffusa
I segni e i sintomi di un'emorragia alveolare diffusa di lieve entità sono dispnea, tosse e febbre. L'emottisi è comune ma può essere assente fino a un terzo dei pazienti (1). Alcuni pazienti possono presentare anemia al momento della presentazione, ma il sanguinamento in corso porta a un'ulteriore riduzione dell'ematocrito. Molti pazienti si presentano con insufficienza respiratoria acuta, che a volte porta al decesso.
Consigli ed errori da evitare
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I reperti dell'esame obiettivo possono comprendere tachipnea, ipossiemia e crepitii all'auscultazione.
Altre manifestazioni dipendono dalla malattia sottostante (p. es., soffio diastolico nei pazienti con stenosi mitralica, porpora in pazienti con vasculite ANCA-associata).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Nasser M, Cottin V. Alveolar Hemorrhage in Vasculitis (Primary and Secondary). Semin Respir Crit Care Med. 2018;39(4):482-493. doi:10.1055/s-0038-1668533
Diagnosi dell'emorragia alveolare diffusa
Imaging del torace
Lavaggio broncoalveolare
Test sierologici e altri test per diagnosticare il disturbo sottostante
A volte biopsia polmonare
La diagnosi è suggerita dai reperti clinici di dispnea, tosse ed emottisi accompagnati da reperti di imaging toracico (p. es., radiografie, TC) di infiltrati alveolari a chiazze o diffusi, bilaterali e dal sospetto di emorragia alveolare diffusa. I risultati tipici alla TC del torace sono opacità a vetro smerigliato diffuse, bilaterali, che tendono ad essere più localizzate centralmente che perifericamente, spesso con risparmio subpleurico.
La broncoscopia con lavaggio broncoalveolare è fortemente raccomandata per supportare la diagnosi, specialmente quando le manifestazioni sono atipiche o l'origine respiratoria dell'emorragia non è stata esclusa. I campioni mostrano sangue con numerosi eritrociti e siderofagi e macrofagi carichi di emosiderina; il liquido di lavaggio diventa in genere sempre più emorragico dopo il campionamento sequenziale.
By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Edited by R Schrier (series editor), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.
Image courtesy of Joyce Lee, MD.
Esame delle cause
Ulteriori indagini per identificare le cause vanno effettuate. Le analisi delle urine sono indicate per escludere le glomerulonefriti e la sindrome pneumo-renale; anche l'azotemia e la creatinina sierica devono essere misurate. Deve essere preso in considerazione il test per le cause infettive con studi microbiologici sul liquido di lavaggio broncoalveolare, emocolture o altri studi sierologici per patogeni specifici (p. es., per l'Aspergillus), in particolare nei pazienti immunocompromessi.
Altri test di routine comprendono:
Emocromo con formula
Studi di coagulazione
Conta piastrinica
Test sierologici
I test sierologici, che comprendono anticorpi antinucleari (ANA), DNA anti-doppio filamento [anti-dsDNA], anticorpi anti-membrana basale glomerulare [anti-GBM], anticorpi citoplasmatici antineutrofili [ANCA], anticorpi antifosfolipidi e livelli di complemento (C3, C4), vengono eseguiti per valutare i disturbi sottostanti. I titoli-ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) perinucleari sono elevati in alcuni casi di isolata capillarite polmonare pauci-immune.
Altre indagini dipendono dal quadro clinico. Quando i pazienti sono stabili, le prove di funzionalità respiratoria possono essere eseguite per valutare la funzionalità polmonare. Queste potrebbero mostrare un incremento della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) secondario all'incrementato assorbimento del monossido di carbonio da parte dell'emoglobina intra-alveolare; in ogni caso, questo rilievo, che è coerente con l'emorragia intralveolare, non è di aiuto nello stabilire una diagnosi specifica.
L'ecocardiografia potrebbe essere indicata per escludere una stenosi mitralica.
La biopsia polmonare con immunoistochimica o la biopsia renale (se l'esame delle urine è anormale) può essere necessaria quando una causa rimane poco chiara o la progressione della malattia è troppo rapida per attendere i risultati dei test sierologici. I risultati dell'esame istopatologico dei tessuti bioptici possono aiutare a identificare la causa dell'emorragia alveolare diffusa. Per esempio, nella malattia anti-GBM, si osserva la deposizione lineare di IgG lungo le membrane basali dei capillari polmonari. Al contrario, nei casi di condizioni autoimmuni sistemiche che portano a emorragie alveolari diffuse, si può osservare la deposizione granulare di immunocomplessi lungo la membrana basale dei capillari polmonari. Quando l'emorragia alveolare diffusa è dovuta a una vasculite come la granulomatosi con poliangioite (GPA) o la poliangioite microscopica (MPA), si osserva un'infiltrazione neutrofila della parete capillare.
Trattamento dell'emorragia alveolare diffusa
Immunosoppressori (p. es., glucocorticoidi, rituximab, ciclofosfamide, avacopan)
Talvolta plasmaferesi (p. es., per la malattia della membrana basale anti-glomerulare [anti-GBM])
Misure di supporto (p. es., ossigenoterapia supplementare, ventilazione meccanica)
Il trattamento richiede la correzione della causa. Le raccomandazioni terapeutiche si basano sul tipo e sulla gravità della malattia (1).
Gli immunosoppressori vengono utilizzati in molti pazienti con emorragia alveolare diffusa, in particolare quando è dovuta a una capillarite polmonare (p. es., vasculite associata ad ANCA). I glucocorticoidi ad alte dosi sono utilizzati in genere, spesso in combinazione con una terapia aggiuntiva specifica per la malattia. Per esempio, il ciclofosfamide o il rituximab possono essere aggiunti ai glucocorticoidi per trattare l'emorragia alveolare diffusa dovuta a vasculite associata ad ANCA o al lupus eritematoso sistemico. Il rituximab può anche essere usato per trattare l'emorragia alveolare dovuta alla malattia anti-GBM e alla sindrome antifosfolipidica. Per i pazienti con vasculite associata ad ANCA, si può anche considerare l'aggiunta di avacopan, un antagonista del recettore del complemento C5a, per contribuire a ridurre l'esposizione ai glucocorticoidi.
La plasmaferesi (scambi plasmatici) è anche usata per trattare la malattia anti-GBM.
Molti studi hanno evidenziato il successo dell'utilizzo del fattore VII attivato umano ricombinante nel trattamento dell'emorragia alveolare grave (2) non responsiva, ma questa terapia è causa di controversia per le possibili complicanze trombotiche.
Le misure di gestione di supporto comprendono ossigeno supplementare, broncodilatatori, correzione di ogni coagulopatia, e intubazione con strategie di protezione come per la sindrome da stress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome, ARDS) e per la ventilazione meccanica.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(8):1366–1383. doi:10.1002/art.41773
2. Pathak V, Kuhn J, Gabriel D, Barrow J, Jennette JC, Henke DC. Use of Activated Factor VII in Patients with Diffuse Alveolar Hemorrhage: A 10 Years Institutional Experience. Lung. 2015;193(3):375-379. doi:10.1007/s00408-015-9720-z
Prognosi dell'emorragia alveolare diffusa
La prognosi dell'emorragia alveolare diffusa dipende dalla causa sottostante e dalla gravità del coinvolgimento degli organi. Le cause immuno-mediate di emorragia alveolare diffusa sono solitamente associate a una migliore prognosi a lungo termine (1). Per esempio, uno studio osservazionale retrospettivo su un periodo di 12 anni ha rilevato che, mentre la mortalità complessiva dell'emorragia alveolare diffusa era alta (37,5%), i pazienti con eziologie immuno-mediate avevano una mortalità inferiore rispetto a quelli con eziologie non immunitarie (15,1% vs 50,9%) (1).
Le emorragie alveolari ricorrenti possono causare emosiderosi e fibrosi polmonare, entrambe si sviluppano quando la ferritina si aggrega all'interno degli alveoli ed esercita effetti tossici. L'enfisema può verificarsi in alcuni pazienti con emorragia alveolare diffusa ricorrente secondaria a poliangioite microscopica o a granulomatosi con poliangioite.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Bhushan A, Choi D, Maresh G, Deodhar A. Risk factors and outcomes of immune and non-immune causes of diffuse alveolar hemorrhage: a tertiary-care academic single-center experience. Rheumatol Int. 2022;42(3):485-492. doi:10.1007/s00296-021-04842-2
Punti chiave
Anche se l'emorragia alveolare diffusa può avere molte cause (p. es., infezioni, tossine, droghe, patologie ematologiche o cardiologiche), le malattie autoimmunitarie sono le cause più frequenti.
I sintomi, i segni e i risultati della diagnostica per immagini del torace non sono specifici.
Va confermata l'emorragia alveolare diffusa eseguendo un lavaggio broncoalveolare per dimostrare la persistenza dell'emorragia con campionature sequenziali di lavaggio.
I test vengono ottenuti per determinare la patologia sottostante, compresi i marcatori di laboratorio di routine, i test sierologici, e talvolta altri studi.
Trattare la causa (p. es., con glucocorticoidi, ciclofosfamide, rituximab, avacopan, plasmaferesi [scambi plasmatici]).
