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Encefalite

Di

John E. Greenlee

, MD, University of Utah School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti gen 2019
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L'encefalite è l'infiammazione del parenchima del cervello, derivante dalla diretta invasione virale. L'encefalomielite acuta disseminata è l'infiammazione del cervello e del midollo spinale causata da una reazione di ipersensibilità a un virus o un'altra proteina estranea. Entrambi i disturbi sono solitamente dovuti a virus. I sintomi comprendono febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da convulsioni o da deficit neurologici focali. La diagnosi richiede l'analisi del liquido cerebrospinale e uno studio di neuroimaging. La terapia è di supporto e, per alcuni agenti patogeni, comprende farmaci antivirali.

Eziologia

L'encefalite è solitamente un sintomo primario o una complicanza immunologica secondaria (postinfettiva) di un'infezione virale.

Infezione virale primaria

I virus causa di encefalite primaria invadono direttamente il cervello. Queste infezioni possono essere

Le encefaliti da arbovirus trasmesse mediante puntura di zanzara infettano l'uomo durante la primavera, l'estate e la fase iniziale dell'autunno quando il clima è secco (vedi tabella Alcune encefaliti arbovirali). L'incidenza negli Stati Uniti varia da 150 a > 4000 casi l'anno che colpiscono soprattutto i bambini. Nella maggior parte dei casi la trasmissione è epidemica.

Tabella
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Alcune encefaliti arbovirali

Virus

Distribuzione

Tasso di mortalità

Commenti

Florida, Porto Rico, Isole Vergini americane

Frequente in Africa, India, Guam, Sud-Est Asiatico, Nuova Guinea, Cina, Messico, America centrale, Isole Reunion e limitate aree dell'Europa

Deve essere considerato nei viaggiatori statunitensi che sviluppano encefalite dopo aver visitato aree endemiche

Può portare a encefalite grave e persino alla morte, specialmente nei neonati e nelle persone > 65

Virus della febbre da zecca del Colorado

Stati Uniti occidentali e Canada in aree che vanno da 4000 a 10 000 piedi sul livello del mare

Raramente causa decesso

Provoca una malattia febbrile non specifica, raramente complicata da meningite o encefalite

Virus dell'encefalite giapponese

Asia e est del Pacifico; raro negli Stati Uniti (soprattutto tra i viaggiatori di ritorno da regioni endemiche)

< 1% complessivo, ma fino al 30% dei casi gravi

Interessa principalmente i bambini

Di solito lieve e autolimitante, ma grave in circa 1 caso su 250

Vaccino usato in aree endemiche e raccomandato per i viaggiatori in queste aree

Virus La Crosse (virus California)

Principalmente nel centro-nord degli Stati Uniti, ma geograficamente esteso

Probabilmente < 1%

Probabilmente sottostimato

Rappresenta la maggior parte dei casi di encefalite da arbovirus nei bambini

Virus dell'encefalite di St. Louis

Principalmente nelle aree urbane degli Stati Uniti centrali e sudorientali, ma anche negli stati occidentali

Si verifica in epidemie urbane periodiche; altrimenti sporadico e raro

Powassan virus

Principalmente negli stati nord-orientali e nella regione dei Grandi Laghi degli Stati Uniti

In Canada sudorientale e in Russia (Siberia sud-orientale, a nord-est di Vladivostok)

Circa 10%

Sebbene rara, sembra essere in crescita dal 2007; si verifica in tarda primavera fino a metà autunno, quando le zecche sono più attive

Deve essere presa in considerazione nei pazienti con encefalite, specialmente in quelli con una storia di morsa di zecca, molto tempo trascorso all'aria aperta e/o residenza o recente viaggio in un'area endemica

Virus dell'encefalite da zecche

Asia del Nord, Russia e molte parti d'Europa

Solitamente 1-2% ma varia in base al sottotipo (0,5-35%)

Si verifica dall'inizio della primavera alla fine dell'estate, quando le zecche sono più attive

Incidenza massima e sintomi più gravi nelle persone ≥ 50 anni

Può essere sospettato nei viaggiatori che hanno una malattia febbrile non specifica che progredisce in malattia neuroinvasiva entro 4 settimane dopo l'arrivo da un'area endemica e che possono aver avuto esposizione alle zecche

Encefalite equina del Venezuela

Principalmente in alcune parti del Sud e del Centro America; solo raramente negli Stati Uniti (principalmente nei viaggiatori che ritornano da aree endemiche)

0-1%, principalmente nei bambini

Vaccini disponibili per gli equini; vaccini in via di sperimentazione usati per il personale di laboratorio a rischio

Virus del Nilo occidentale

In tutti gli Stati Uniti

Circa il 9% dei pazienti con interessamento del sistema nervoso centrale

Dal 2017, si è diffusa dalla costa orientale, dove comparve per la prima volta nel 1999 verso tutti gli altri stati occidentali

Virus dell'encefalite equina dell'est

Stati Uniti orientali; alcuni casi negli stati dei Grandi Laghi

Circa il 50-70%

Epidemie localizzate si verificano ogni 10-20 anni soprattutto fra i bambini piccoli e i soggetti > 55 anni

Virus dell'encefalite equina dell'ovest

Per motivi sconosciuti, è in gran parte scomparsa dagli Stati Uniti dal 1988

Florida

Sud America, America Centrale, Isole caraibiche, Isole del Pacifico, Capo Verde (una nazione di isole al largo della costa nord-occidentale dell'Africa), Sud-Est asiatico

Può causare una malattia simile alla dengue ed è stato implicato nel causare sindrome di Guillain-Barré, danni cerebrali gravi e microcefalia nei neonati di madri infette

Negli Stati Uniti, la più comune encefalite sporadica è causata dal virus herpes simplex; annualmente si verificano da centinaia a diverse migliaia di casi. Nella maggior parte dei casi è dovuta al virus dell'herpes simplex di tipo 1; mentre il virus dell'herpes simplex di tipo 2 potrebbe essere più comune tra i pazienti immunocompromessi. L'encefalite da virus dell'herpes simplex si verifica in qualunque periodo dell'anno, tende a colpire i soggetti < 20 o > 40 anni ed è spesso fatale se non trattata.

La rabbia rimane una causa significativa di encefalite nei paesi in via di sviluppo e causa ancora alcuni casi di encefalite negli Stati Uniti.

L'encefalite primaria può anche manifestarsi come una tardiva riattivazione dell'infezione virale latente o subclinica. I tipi più noti sono

Reazione immunologica

L'encefalite può manifestarsi come una complicanza immunologica secondaria di alcune infezioni virali o vaccinazioni. La demielinizzazione infiammatoria dell'encefalo e del midollo spinale può manifestarsi 1-3 settimane dopo l'infezione originaria (sotto forma di encefalomielite disseminata); il sistema immunitario attacca uno o più antigeni del sistema nervoso centrale che assomigliano alle proteine dell'agente infettivo. Le cause più frequenti di questa complicazione in passato erano rappresentate da; morbillo, rosolia, varicella e parotite epidemica (ora tutte rare a causa della diffusione delle vaccinazioni infantili); virus del vaiolo; e vaccini a virus vivo (p. es., vecchi vaccini antirabbici preparati da estratti di cervello di ovi-caprini). Negli Stati Uniti, la maggior parte dei casi è secondaria a virus dell'influenza A o B, enterovirus, virus di Epstein-Barr, virus dell'epatite A o dell'epatite B o HIV. L'encefalite immunologicamente mediata si verifica anche in pazienti con cancro e altri disturbi autoimmuni.

Le encefalopatie causate da autoanticorpi anti-proteine di membrana neuronale (p. es., recettori N-metil-d-aspartato) possono mimare un'encefalite virale. Alcune prove suggeriscono che l'encefalite da recettore anti-N-metil-d-aspartato è un tipo più comune di encefalite di quanto si ritenesse in passato. Occasionalmente si sviluppa dopo l'encefalite dovuta al virus dell'herpes simplex, anche quando l'encefalite è stata trattata con successo.

Fisiopatologia

Durante l'encefalite acuta, si riscontrano infiammazione e edema nelle aree infettate diffusamente negli emisferi cerebrali, nel tronco encefalico, nel cervelletto e, occasionalmente, anche nel midollo spinale. Nelle gravi infezioni possono presentarsi anche emorragie petecchiali. L'invasione virale diretta del cervello spesso danneggia i neuroni, dando talvolta origine a corpi d'inclusione microscopicamente visibili. Se grave, l'infezione può provocare una necrosi emorragica cerebrale, soprattutto in caso di encefalite da virus dell'herpes simplex non trattata.

L'encefalomielite acuta disseminata è caratterizzata da aree multifocali di demielinizzazione perivenosa e dall'assenza di virus nel cervello.

Sintomatologia

I sintomi dell'encefalite comprendono febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da crisi epilettiche e deficit neurologici focali. Prodromi gastrointestinali o respiratori possono precedere questi sintomi. I segni meningei sono tipicamente lievi e meno accentuati rispetto alle altre manifestazioni.

Lo stato di male epilettico, in particolare di tipo convulsivo, o il coma suggeriscono una grave infiammazione cerebrale e una prognosi infausta.

Convulsioni da stimoli olfattivi, che si manifestano come percezione di cattivi odori (uova marce, carne bruciata), indicano il coinvolgimento del lobo temporale e suggeriscono un'encefalite da virus dell'herpes simplex.

Diagnosi

  • RM

  • Test su liquido cerebrospinale

L'encefalite deve essere sospettata nei pazienti con alterazioni inspiegabili dello stato mentale. La manifestazione clinica e la diagnosi differenziale possono suggerire alcune specifiche procedure diagnostiche, ma di solito vengono effettuate la RM e l'analisi del liquido cerebrospinale (includendo la PCR [reazione a catena della polimerasi] per il virus dell'herpes simplex e altri virus), in associazione di routine ad altri esami di laboratorio (p. es., test sierologici) per identificare il virus responsabile. Nonostante l'ampia disponibilità di test diagnostici, la causa di alcuni casi di encefalite resta sconosciuta.

RM

La RM con mezzo di contrasto è sensibile per l'encefalite da virus dell'herpes simplex in fase precoce, poiché è in grado di rilevare l'edema nelle aree orbitofrontali e temporali, tipicamente colpite dal virus dell'herpes simplex. In caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva, la RM mostra un'estesa demielinizzazione e potrebbe anche mostrare anomalie a livello dei gangli della base e del talamo in caso di infezione del virus del Nilo occidentale e nell'encefalite equina dell'est. La RM può inoltre escludere lesioni che mimino l'encefalite virale (p. es., ascessi cerebrali, trombosi del seno sagittale).

La TC è molto meno sensibile della RM per il virus dell'herpes simplex, ma può tuttavia essere utile perché è rapidamente disponibile e può escludere condizioni che potrebbero rendere rischiosa la puntura lombare (p. es., lesioni occupanti spazio, idrocefalo, edema cerebrale).

Test su liquido cerebrospinale

Viene eseguita una puntura lombare (rachicentesi). Qualora ci si trovi di fronte a un'encefalite, il liquido cerebrospinale è caratterizzato da pleiocitosi linfocitica, normoglicorrachia, proteine lievemente elevate e assenza di germi patogeni dopo la colorazione di Gram e agli esami colturali (simile al liquido cerebrospinale in meningite asettica). Nelle infezioni gravi può essere presente pleocitosi a carico dei neutrofili. Le alterazioni nel liquido cerebrospinale possono non manifestarsi fino a 8-24 h dall'esordio dei sintomi. La necrosi emorragica può determinare la presenza di molti globuli rossi nel liquido cerebrospinale e l'aumento delle proteine. I livelli di glucosio del liquido cerebrospinale possono essere bassi quando la causa è il virus varicella-zoster o il virus della coriomeningite linfocitaria.

La PCR (reazione a catena della polimerasi) del liquido cerebrospinale è il test di scelta per la diagnosi di virus dell'herpes simplex di tipo 1, virus dell'herpes simplex di tipo 2, virus varicella-zoster, cytomegalovirus, enterovirus e virus JC. La PCR (reazione a catena della polimerasi) per il virus dell'herpes simplex nel liquido cerebrospinale è particolarmente sensibile e specifica. Tuttavia, i risultati potrebbero non essere disponibili rapidamente e, nonostante i progressi tecnologici, risultati falsi negativi e falsi positivi possono ancora verificarsi a causa di una varietà di condizioni; non solo di ordine tecnico (p. es., la presenza di sangue in caso di rachicentesi traumatica può inibire la fase di amplificazione della PCR [reazione a catena della polimerasi]). Possono verificarsi dei risultati falsi negativi nelle prime fasi dell'encefalite da virus dell'herpes simplex di tipo 1; in tali casi, il test deve essere ripetuto dopo 48-72 h. Una nuova tecnica, il sequenziamento di nuova generazione, sta diventando più ampiamente disponibile e può identificare gli acidi nucleici di agenti che altrimenti sfuggirebbero al rilevamento.

Colture virali del liquido cerebrospinale permettono la crescita degli enterovirus ma non della maggior parte degli altri virus. Per questo motivo, colture virali del liquido cerebrospinale sono raramente utilizzate per la diagnosi.

La titolazione delle IgM virali nel liquido cerebrospinale è spesso utile per la diagnosi di infezione acuta, soprattutto in caso di encefalite da virus del Nilo occidentale, dove si rivela anche più affidabile della PCR (reazione a catena della polimerasi). I titoli di IgG e di IgM del liquido cerebrospinale possono essere più sensibili della PCR (reazione a catena della polimerasi) per l'encefalite sostenuta da virus varicella-zoster. Test sierologici in doppio ovvero su liquido cerebrospinale e su sangue devono essere effettuati per diverse settimane, in fase acuta e durante la convalescenza; essi possono rilevare l'aumento dei titoli virali specifici per alcune infezioni.

Biopsia cerebrale

La biopsia cerebrale può anche essere indicata per i pazienti che

  • Stanno peggiorando

  • Stanno rispondendo male al trattamento con aciclovir o a un altro antimicrobico

  • Hanno una lesione che non è ancora stata diagnosticata

Tuttavia, la biopsia del cervello ha una bassa sensibilità tranne per quei casi il cui obiettivo è un'anomalia già precedentemente emersa dalla RM o dalla TC.

Prognosi

Il recupero da encefalite virale può richiedere molto tempo. Il tasso di mortalità varia in base all'eziologia, ma la gravità delle epidemie causate dallo stesso virus varia durante i diversi anni. I deficit neurologici permanenti si verificano con maggiore probabilità nei sopravvissuti a gravi infezioni.

Trattamento

  • Terapia di supporto

  • Aciclovir per encefalite da virus dell'herpes simplex o da virus della varicella-zoster

La terapia di supporto per l'encefalite comprende il trattamento dei sintomi, ovvero; febbre, disidratazione, disturbi elettrolitici e convulsioni. Si deve mantenere uno stato euvolemico.

Poiché la rapida identificazione del virus dell'herpes simplex o del virus varicella-zoster mediante reazione a catena della polimerasi è difficile, il trattamento non deve essere sospeso per attendere la conferma del test. Finché la possibilità di encefalite da virus dell'herpes simplex o da virus della varicella-zoster non possa essere esclusa, deve essere immediatamente iniziata la terapia con aciclovir 10 mg/kg EV ogni 8 h e continuata di solito per 14 giorni o fintanto che la presenza di tali virus non sia stata esclusa. L'aciclovir è relativamente poco tossico ma può provocare anomalie della funzionalità epatica, soppressione della funzione del midollo osseo e insufficienza renale transitoria. La somministrazione lenta di aciclovir EV per oltre 1 h con un'adeguata idratazione aiuta a prevenire la nefrotossicità. L'encefalite da citomegalovirus può essere trattata con ganciclovir e/o altri farmaci antivirali.

Siccome un'infezione batterica del sistema nervoso centrale è spesso difficile da escludere quando i pazienti appaiono seriamente malati, la terapia empirica viene somministrata finché la meningite batterica non sia esclusa.

Se l'encefalite è dovuta a una reazione immunologica (p. es., encefalomielite acuta disseminata [encefalomielite post infettiva]), il trattamento deve essere iniziato immediatamente; esso può comprendere la somministrazione di corticosteroidi (prednisone o metilprednisolone) e plasmaferesi (scambi plasmatici) o immunoglobuline EV.

Punti chiave

  • I virus che causano infezioni epidemiche o sporadiche possono invadere ed infettare il parenchima cerebrale (causando encefalite) e/o determinare demielinizzazione infiammatoria postinfettiva (encefalomielite acuta disseminata).

  • L'encefalite causa febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da crisi epilettiche e deficit neurologici focali.

  • Eseguire la RM con mezzo di contrasto e l'esame del liquido cerebrospinale cefalorachidiano.

  • Fino a quando non si possa escludere la possibilità di un'encefalite da virus dell'herpes simplex o da virus della varicella-zoster, è necessario trattare prontamente i pazienti con una terapia a base di aciclovir che va continuata di norma per 14 giorni o fino a quando l'infezione da parte di questi virus possa essere definitivamente esclusa.

  • Trattare l'encefalite dovuta a una reazione immunologica, con corticosteroidi e plasmaferesi (scambi plasmatici) o immunoglobuline EV.

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