Akutes Leberversagen

Generell sind die häufigsten Ursachen von akutem Leberversagen:

• Viren, vor allem Hepatitis B

• Arzneimittel (am häufigsten Paracetamol), andere Substanzen und Toxine

In Ländern mit unzureichenden sanitären Verhältnissen wird in der Regel die Virushepatitis als häufigste Ursache angesehen; in Ländern mit wirksamen sanitären Verhältnissen werden in der Regel Toxine als häufigste Ursache angesehen (1).

Insgesamt ist die häufigste virale Ursache Hepatitis B, oft mit Hepatitis D-Co-Infektion; Hepatitis C ist keine häufige Ursache. Weitere mögliche virale Ursachen einer akuten Leberinsuffizienz sind:

• Zytomegalovirus

• Epstein-Barr-Virus

• Herpes-simplex-Virus

• Humanes Herpesvirus 6

• Parvovirus B19

• Varicella-Zoster-Virus

• Hepatitis-A-Virus

• Hepatitis-E-Virus (insbesondere bei Ansteckung während der Schwangerschaft)

• Viren, die hämorrhagisches Fieber verursachen (z.B. Ebola, Marburg und andere Viren)

Das häufigste Toxin ist Acetaminophen; Toxizität ist dosisabhängig. Prädisponierende Faktoren für eine durch Paracetamol verursachte Leberinsuffizienz sind:

• Vorbestehende Lebererkrankung

• Chronischer Alkoholkonsum

• Medikamente, die das Cytochrom-P-450-Enzymsystem induzieren (z.B. Antikonvulsiva)

Andere Toxine umfassen:

• Antibiotika (insbesondere Amoxicillin/ Clavulanat)

• Halothan

• Eisenverbindungen

• Isoniazid

• Nichtsteroidale Antirheumatika (= nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)

• Einige Verbindungen in pflanzlichen Produkten

• Amanita phalloides-Pilze

(Siehe Leberschädigung durch Medikamente).

Weniger häufige Ursachen sind:

• Gefäßerkrankungen

• Stoffwechselstörungen

• Autoimmunhepatitis

Gefäßursachen umfassen:

• Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom)

• Ischämische Hepatitis

• Portalvenenthrombose

• Hepatisches sinusoidales Obstruktionssyndrom (auch als venöse okklusive Leberkrankheit bezeichnet), das gelegentlich durch Medikamente oder Toxine ausgelöst wird.

Metabolische Ursachen sind:

• Akute Fettleber bei Schwangerschaft

• HELLP-Syndrom (Hämolyse, Erhöhte Leberwerte und niedrige Thrombozyten)

• Reye-Syndrom

• Morbus Wilson

Andere Ursachen sind autoimmune Hepatitis, Lebermetastasierte Infiltration, Hitzschlag und Sepsis. In 5 bis 70% der Fälle kann die Ursache nicht bestimmt werden, wobei es je nach geografischer Region Unterschiede gibt (1).

Im Rahmen eines akuten Leberversagens kann sich ein Multiorganversagen entwickeln, die Gründe und Mechanismen die dazu führen, sind nicht eindeutig geklärt. Betroffene Systeme sind:

• Leber: Hyperbilirubinämie ist fast immer nachweisbar. Der Grad der Hyperbilirubinemia ist ein Indikator für den Schweregrad des Leberversagens. Koagulopathie aufgrund eingeschränkter Lebersynthese von Gerinnungsfaktoren ist häufig. Hepatozelluläre Nekrose, durch erhöhte Aminotransferasespiegel, ist vorhanden.

• Kardiovaskulär: Der systemische Gefäßwiderstand und der Blutdruck nehmen ab, was zu einer hyperdynamischen Zirkulation mit erhöhter Herzfrequenz und gesteigertem Herzzeitvolumen führt. Das hämodynamische Profil ähnelt dem eines "warmen" septischen Schocks.

• Zerebral: Portosystemische Enzephalopathie tritt auf, möglicherweise sekundär zu einer erhöhten Ammoniakproduktion durch stickstoffhaltige Substanzen im Darm. Sekundär zum akutem Leberversagen ist ein Hirnödem häufig bei Patienten mit schwerer Enzephalopathie; eine Einklemmung ist möglich und in der Regel tödlich.

• Renal:Akutes Nierenversagen tritt bei bis zu 70% der Patienten auf, und bis zu 30% benötigen Nierenersatztherapie (1). Da die Harnstoffkonzentration von der Lebersynthese abhängt, kann der Spiegel irreführend niedrig sein; deshalb zeigt der Kreatininspiegel die Nierenschädigung besser an. Wie beim hepatorenalen Syndrom, sinken das Natrium im Urin und die Ausscheidung von fraktioniertem Natrium, auch wenn keine Diuretika verwendet werden und keine tubuläre Schädigung vorliegt (wie es durch Paracetamol-Toxizität verursacht auftreten kann).

• Immunologisch: Defekte des Immunsystems entstehen; sie umfassen auch eine defekte Opsonisierung, ein Mangel an Komplementfaktoren und dysfunktionale Leukozyten sowie Lymphozyten. Bakterielle Translokation im Gastrointestinaltrakt verstärkt sich. Atemwegs- und Harnwegsinfektionen sowie Sepsis sind häufig; Krankheitserreger können Bakterien, Viren oder Pilze sein.

• Stoffwechsel: Beide metabolische und respiratorische Alkalose kann früh auftreten. Wenn sich ein Schock entwickelt, kann eine metabolische Azidose hinzukommen. Hypokaliämie ist üblich, zum Teil, weil sich der Sympathikustonus verringert, aber auch weil Diuretika verwendet werden. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie können sich entwickeln. Hypoglykämie kann auftreten, weil das Leberglykogen aufgebraucht ist und die Glukoneogenese und der Insulinabbau beeinträchtigt sind.

• Pulmonal Ein Lungenödem nichtkardiogenen Ursprungs kann sich entwickeln.

Charakteristische Symptome sind ein veränderter mentaler Zustand (in der Regel Teil einer portosystemischen Enzephalopathie), Koagulopathie und Gelbsucht. Manifestationen einer chronischen Lebererkrankung wie Aszites sprechen gegen die Akutheit der Erkrankung, können aber bei subakutem Leberversagen vorhanden sein.

Andere Symptome können unspezifisch sein (z. B. Unwohlsein, Anorexie) oder sich aus der ursächlichen Erkrankung heraus entwickeln. Foetor hepaticus (ein muffiger Geruch oder süßer Atem) und motorische Störungen sind häufig. Tachykardie, Tachypnoe und Hypotonie kann mit oder ohne Sepsis auftreten. Zeichen eines Hirnödems können Bewusstseinstrübung, Koma, Bradykardie und Hypertonie sein. Patienten mit Infektion haben manchmal lokalisierte Symptome (z. B. Husten, Dysurie), aber diese Symptome können auch fehlen.

Trotz einer Koagulopathie infolge eingeschränkter hepatischer Syntheseleistung (mit verlängerter INR) sind Blutungen selten, es sei denn, es liegt eine disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) vor. Dies liegt daran, dass bei Patienten mit akutem Leberversagen die Verteilung von pro- und antikoagulierenden Faktoren wieder ausgeglichen ist und diese Patienten, wenn überhaupt, häufiger hyperkoagulabel sind (1, 2).

• Verlängerung der INR (International normalized ratio) auf ≥ 1,5 und klinische Manifestationen der Enzephalopathie bei Patienten ohne chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte

• Zur Ermittlung der Ursache: Anamnese von illegalem Drogenkonsum, Missbrauch verschreibungspflichtiger Medikamente oder Exposition gegenüber Toxinen, serologische Tests auf Hepatitis-Viren, Autoimmunmarker und andere Tests auf Grundlage des klinischen Verdachts

Ein akutes Leberversagen sollte vermutet werden, wenn bei Patienten ohne zugrunde liegende chronische Lebererkrankung oder Zirrhose eine akut einsetzende Gelbsucht und/oder erhöhte Transaminasen auftreten, die von einer Koagulopathie und Veränderungen des mentalen Status begleitet werden. Bei Patienten mit bekannter Lebererkrankung, die akut dekompensieren, spricht man nicht von akutem Leberversagen, sondern von akut-chronischem Leberversagen, das eine andere Pathophysiologie hat als das akute Leberversagen (1).

Zu den Tests, die in der Regel bei der Erstuntersuchung einer akuten Leberinsuffizienz durchgeführt werden, gehören:

• Komplettes Blutbild

• INR

• Serumelektrolyte (einschließlich Kalzium, Phosphat und Magnesium)

• Nierenfunktionstests

• Urinanalyse

Leberenzyme, Bilirubinspiegel und INR bestätigen das Vorliegen und den Schweregrad einer Leberinsuffizienz. Ein akutes Leberversagen gilt in der Regel als bestätigt, wenn bei Patienten mit klinischen und/oder labortechnischen Hinweisen auf eine akute Leberschädigung das Sensorium verändert ist und der International normalized ratio (INR)-Wert > 1,5 ist. Der INR-Wert wird als Index für den Schweregrad einer akuten Leberinsuffizienz und manchmal als Kriterium für eine Transplantation verwendet. Der Nachweis einer Zirrhose lässt auf ein chronisches Leberversagen schließen.

Patienten mit akutem Leberversagen sollten dann auf Komplikationen getestet werden. Wenn eine akute Leberinsuffizienz bestätigt wird, sollten arterielle Blutgase (ABG) zur Beurteilung des Säure-Basen-Haushalts bestimmt werden, Blutgruppenbestimmung und ein Antikörpersuchtest sollten auch durchgeführt werden, wenn Blutprodukte notwendig sind. Im Falle einer hyperdynamen Kreislaufstörung und Tachypnoe sollte eine Infektion ausgeschlossen werden, indem Kulturen (z. B. Blut, Urin oder Aszites) abgenommen und ein Röntgenthorax durchgeführt wird. Plasma-Ammoniak wird zur Beurteilung der Prognose empfohlen, da höhere Ammoniakspiegel (> 150 bis 200 μg/dL [> 107-143 μmol/L]) ein erhöhtes Risiko für ein Hirnödem vorhersagen (2). Wenn der psychische Zustand von Patienten beeinträchtigt oder eine Verschlechterung eingetreten ist, sollte insbesondere bei Patienten mit Gerinnungsstörung eine Computertomographie des Kopfes durchgeführt werden, um ein Hirnödem oder eine weniger wahrscheinliche intrakranielle Blutung auszuschließen.

Um die Ursache für ein akutes Leberversagen zu finden, sollten Ärzte eine komplette Anamnese von eingenommenen Arzneimitteln und Toxinen vornehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, pflanzlicher Produkte und Nahrungsergänzungsmitteln. Routinetests zur Ermittlung der Ursache sind

• Serologische Tests auf virale Hepatitiden (z. B. IgM-Antikörper gegen Hepatitis-A-Virus [IgM Anti-HAV], Hepatitis B-Oberflächen-Antigen [HBsAg], IgM-Antikörper gegen Hepatitis B-Core-Antigen [IgM anti-HBcAg], Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus [anti- HCV])

• Autoimmunmarker (z. B. antinukleäre Antikörper, Antikörper gegen die glatte Muskulatur, Immunglobulinspiegel)

• Mögliche zusätzliche Virusuntersuchungen auf Herpes-simplex-Virus (Nukleinsäure-Amplifikationstest), Zytomegalievirus (Antikörpertest) oder Epstein-Barr-Virus (Antikörpertest).

Andere Tests werden aufgrund von Befunden und klinischem Verdacht durchgeführt, wie die folgenden:

• Bei kürzlich erfolgten Reisen in Länder mit unzureichender sanitärer Versorgung: Erweiterte Tests auf virale Hepatitis D und E

• Frauen im gebärfähigem Alter: Schwangerschaftstest

• Alter < 40 Jahre, hämolytische Anämie und ein Muster, das einen niedrigen Wert der alkalischen Phosphatase mit einem Verhältnis von alkalischer Phosphatase zu Gesamtbilirubin < 4 und einen Wert der Aspartat-Aminotransferase (AST) aufweist, der höher ist als der Wert der Alanin-Aminotransferase (ALT), mit Erhöhungen von ALT und AST (obwohl in der Regel < 2000): Überprüfung des Ceruloplasminspiegels auf Morbus Wilson

• Verdacht auf eine Erkrankung mit strukturellen Anomalien (z. B. Budd-Chiari-Syndrom, Pfortaderthrombose, Lebermetastasen): Sonographie und manchmal andere bildgebende Verfahren

Im Verlauf sollten die Patienten engmaschig auf Komplikationen wie zerebrales Ödem und Infektionen überwacht werden (z. B. subtile Veränderungen der Vitalparameter, die mit einer Infektion vereinbar sind), und die Schwelle für die Tests sollte dabei niedrig sein. Beispielsweise sollten Kliniker nicht davon ausgehen, dass die Verschlechterung des psychischen Zustandes aufgrund einer Enzephalopathie erfolgt; in solchen Fällen sollte eine kraniale CT zur Beurteilung eines zerebralen Ödems sowie häufig eine Blutzuckermessung am Krankenbett durchgeführt werden. Bei Patienten mit akuter Leberinsuffizienz sollte ebenfalls eine Infektion in Betracht gezogen werden, da Infektionen in dieser Population häufiger auftreten und mit einer höheren Mortalität assoziiert sind (3, 4). Darüber hinaus kann die Diagnose einer Infektion bei Patienten mit akuter Leberinsuffizienz schwieriger sein, da bis zu 30% der Patienten die üblichen Symptome nicht aufweisen (4). Umgekehrt erfüllen viele Patienten die Kriterien für ein systemisches inflammatorisches Response‑Syndrom (SIRS), ohne dass eine Infektion vorliegt, die mit dem hyperinflammatorischen Zytokin-Zustand einer akuten Leberinsuffizienz zusammenhängt. Daher sollten bei der Aufnahme und danach regelmäßig Blutkulturen und/oder Untersuchungen auf Infektionsquellen durchgeführt werden (1, 5). Routineuntersuchungen im Labor (z. B. INR, vollständiges Blutbild, metabolisches Panel (CMP), Blutzucker und arterielle Blutgase) sollten in den meisten Fällen alle 4 bis 6 Stunden wiederholt werden.

• Unterstützende Maßnahmen

• N -Acetylcystein bei Paracetamol-Intoxikation

• Manchmal Lebertransplantation

Wann immer möglich, sollten Patienten auf einer Intensivstation eines Zentrums behandelt werden, das in der Lage ist, Lebertransplantationen durchzuführen. Patienten sollten so schnell wie möglich verlegt werden, weil eine Verschlechterung rasch auftreten kann und Komplikationen (z. B. Blutungen, Aspiration, im schlimmsten Fall Schock) wahrscheinlicher werden, wenn das Leberversagen fortschreitet.

Intensive unterstützende Maßnahmen sind die Hauptsäule der Behandlung. Medikamente, die Manifestationen von akutem Leberversagen (z. B. Hypotonie, Sedierung) verschlechtern könnten, sollten vermieden oder in möglichst niedrigen Dosen verwendet werden.

Bei niedrigem Blutdruck und akuter Nierenschädigung, ist die Maximierung der Gewebeperfusion das Ziel der Behandlung. Die Behandlung umfasst die Gabe von intravenösen Flüssigkeiten und, bis eine Sepsis ausgeschlossen werden kann, in der Regel empirische Antibiotikatherapie. Wenn die Hypotonie refraktär gegenüber einer Volumenbelastung ist, sollten Kliniker nichtinvasive oder, falls erforderlich, invasive Messungen des Volumenstatus in Betracht ziehen, um die Flüssigkeitstherapie zu steuern. Bei persistierender Hypotonie trotz adäquater Füllungsdrücke wird Noradrenalin als Vasopressor erster Wahl empfohlen, gefolgt von Vasopressin als zweitem Wirkstoff (1).

Bei einer Enzephalopathie, ist das Kopfende des Bettes auf 30° zu erhöhen, um das Risiko einer Aspiration zu verringern; an eine Intubation sollte frühzeitig gedacht werden. Bei der Auswahl der Medikamente und Dosierungen sollten Kliniker darauf abzielen, die Sedierung zu minimieren, damit sie den Schweregrad der Enzephalopathie überwachen können. Propofol ist das Medikament der ersten Wahl für die Intubation, weil es gegen intrakranielle Hypertension schützt und eine kurze Wirkdauer hat, die eine schnelle Erholung von der Sedierung erlaubt.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Behandlungen wie Lactulose oder Rifaximin die Enzephalopathie bei akutem Leberversagen lindern, obwohl sie bei portosystemischer Enzephalopathie nützlich sind (1). Auch kann Lactulose einen Ileus verursachen und Gas produzieren, das den Darm aufbläht, was problematisch sein kann, wenn eine Laparotomie erforderlich ist (z. B. für eine Lebertransplantation) (2).

Die Maßnahmen werden getroffen, um einen steigenden Hirndruck und einen abnehmenden zerebralen Perfusionsdruck zu verhindern:

• Zur Reduktion eines zerebralen Ödems: Nierenersatztherapie hilft, Ammoniak zu eliminieren und reduziert die Mortalität, wenn sie frühzeitig eingeleitet wird. Die Leitlinien empfehlen eine Nierenersatztherapie bei Patienten mit Leberinsuffizienz und deutlich erhöhtem Ammoniakspiegel oder fortschreitender Enzephalopathie, auch wenn keine weiteren Indikationen für eine Nierenersatztherapie vorliegen (1, 2).

• Zur Vermeidung eines plötzlichen Anstiegs des intrakraniellen Hirndrucks: Stimuli, die ein Valsalva-Manöver auslösen, müssen vermieden werden (z. B. die Gabe von Lidocain vor endotrachealer Absaugung, um den Würgereiz zu verhindern).

• Zur vorübergehenden Verringerung der Hirndurchblutung: Mannitol (0,5 bis 1 g/kg, wiederholt ein-oder zweimal nach Bedarf) kann zur Induzierung der osmotischen Diurese gegeben und eventuell eine kurze Hyperventilation durchgeführt werden, insbesondere, wenn eine Einklemmung vermutet wird. (Allerdings ist Mannitol bei akutem Nierenversagen kontraindiziert, und die Serumosmolalität muss vor der Verabreichung einer zweiten Dosis überprüft werden.)

• Zur Überwachung des intrakraniellen Hirndrucks: Es ist nicht klar, ob und wann die Risiken der Hirndrucküberwachung (z. B. Infektionen, Blutungen), die Vorteile aufwiegen, ein Hirnödem frühzeitig zu erkennen und durch Flüssigkeits- und Blutdruckeinstellung gegen zu steuern; einige Experten empfehlen eine solche Überwachung, wenn die Enzephalopathie schwer ist. Es gibt jedoch keine Daten, die darauf hindeuten, dass die ICP-Überwachung die Mortalität beeinflusst (3). Ziele der Behandlung sind ein Hirndruck von < 20 mmHg und ein zerebraler Perfusionsdruck von > 50 mmHg.

Epileptische Anfälle sind mit Phenytoin zu behandel; Benzodiazepine sollten vermieden oder nur in geringen Dosen verwendet werden, weil sie eine Sedierung verursachen.

Infektionen werden mit antibakteriellen und/oder antimykotischen Medikamenten behandelt; die Behandlung wird begonnen, sobald Patienten Anzeichen einer Infektion zeigen (z.B. Fieber; lokalisierende Anzeichen; Verschlechterung der Hämodynamik, Kriterien des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms [SIRS], refraktäre Hypotonie, Veränderung des Bewusstseins oder der Nierenfunktion). Eine empirische antimikrobielle Therapie wird nicht routinemäßig empfohlen (1), da die Datenlage zur Wirksamkeit limitiert ist. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine Prophylaxe zwar die Infektionsraten senkt, jedoch keinen Einfluss auf die Mortalität hat (4). Angesichts der Schwierigkeiten bei der Diagnose von Infektionen bei Patienten mit einer akuten Leberinsuffizienz und des Risikos, dass eine Infektion die Fähigkeit eines Patienten, eine Lebertransplantation zu erhalten, beeinträchtigen könnte, empfehlen einige Gesellschaften, darunter die EASL, jedoch eine Prophylaxe bei einer Untergruppe von Patienten mit akuter Leberinsuffizienz. Dies betrifft insbesondere Patienten, die aufgrund von SIRS-Kriterien, refraktärer Hypotonie oder unerklärlichem Fortschreiten zu einer Enzephalopathie im Stadium 3 oder 4 dringend für eine Lebertransplantation vorgesehen sind (2).

Elektrolytstörungen können eine Supplementierung mit Natrium, Kalium, Phosphor oder Magnesium erfordern.

Hypoglykämie wird kontinuierlich mit einer Glukoseinfusion (z. B. 10% Dextrose) behandelt und der Blutzucker sollte häufig kontrolliert werden, weil die Enzephalopathie Symptome einer Hypoglykämie maskieren kann.

Gerinnungsstörung wird mit gefrorenem Frischplasma behandelt, wenn Blutungen auftreten oder wenn ein invasives Verfahren geplant ist. Frisch gefrorenes Plasma zur Korrektur der Koagulopathie wird ansonsten vermieden, da es zu einer Volumenüberladung und einer Verschlechterung des zerebralen Ödems führen kann (1). Bei der Verwendung von gefrorenem Frischplasma können die Ärzte auch keine Veränderungen der INR (International Normalized Ratio) beobachten, die wichtig sind, weil die INR ein Index für den Schweregrad des akuten Leberversagens ist und daher manchmal ein Kriterium für eine Transplantation darstellt. Rekombinanter Faktor VII wird manchmal anstelle von oder mit gefrorenem Frischplasma bei Patienten mit Volumenüberladung eingesetzt. H2-Blocker können einer gastrointestinalen Blutung vorbeugen.

Ernährungsunterstützung kann notwendig werden, wenn Patienten nicht essen können. Starke Protein-Einschränkung ist unnötig, 60 g/Tag werden empfohlen.

Akute Paracetamol-Intoxikation wird mit N-Acetylcystein behandelt.

Die Verabreichung von N-Acetylcystein wird von Fachgesellschaften auch bei anderen Ursachen für eine akute Leberinsuffizienz empfohlen, obwohl die Belege hierfür weniger eindeutig sind als für die Anwendung bei einer Paracetamolvergiftung (1, 2). Bei Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund einer Reaktivierung der Hepatitis B wird eine antivirale Therapie empfohlen, und bei einer Leberinsuffizienz aufgrund einer Pilzvergiftung kann die intravenöse Gabe von Silibinin oder Penicillin in Betracht gezogen werden (1).

Die Lebertransplantation bei akuter Leberinsuffizienz führt zu durchschnittlichen 1-Jahres-Überlebensraten von etwa 84 bis 90 % und einem 5-Jahres-Überleben von 80 % (1,5). Eine Transplantation wird daher für Patienten mit einer akuten Leberinsuffizienz empfohlen, die bei prognostischen Risikobewertungen wie den King's College-Kriterien schlecht abschneiden und weiterhin Anzeichen einer klinischen Entwicklung einer akuten Leberinsuffizienz zeigen (2).

Eine Vorhersage der Entwicklung kann schwierig sein. Wichtige prädiktive Variable sind:

• Grad der Enzephalopathie: Schlechtere Prognose, wenn die Enzephalopathie schwer ist

• Patientenalter: Schlechtere Prognose bei einem Alter von < 10 Jahren oder > 40 Jahren.

• Prothrombinzeit: Schlechtere Prognose, wenn die INR (International normalized ratio) verlängert ist

• Ursache für akutes Leberversagen: Besser bei Paracetamol-Toxizität, Hepatitis A, Hepatitis B als bei Überempfindlichkeit auf Arzneimittel oder Morbus Wilson (1, 2, 3)

Verschiedene Scores (z. B. Kings-College-Kriterien oder Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II [APACHE II]-Score) können Prognosefaktoren in Patientenpopulationen sein, sind aber bei einzelnen Patienten nicht genau genug.