Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) ist durch eine pathologische, exzessive Bildung von Thrombin und Fibrin im zirkulierenden Blut charakterisiert. Während dieses Prozesses kommt es zur gesteigerten Thrombozytenaggregation und zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren. Eine DIC, die sich rasch (über Stunden oder Tage) entwickelt, führt primär zu Blutungen. Eine disseminierte intravasale Gerinnung, die sich langsam (über Wochen oder Monate) entwickelt, verursacht vor allem venöse thrombotische und embolische Ereignisse. Eine schwere, sich rasch entwickelnde disseminierte intravasale Koagulopathie wird durch den Nachweis einer Thrombozytopenie, einer erhöhten partiellen Thromboplastinzeit, einer erhöhten Prothrombinzeit, erhöhten Werten von Plasma-D-Dimeren (oder Serum-Fibrinabbauprodukten) und einem sinkenden Plasmafibrinogenspiegel diagnostiziert. Die Behandlung umfasst die Therapie der Ursache und den Ersatz von Thrombozyten, Gerinnungsfaktoren (durch gefrorenes Frischplasma) und Fibrinogen (durch Kryopräzipitate), um schwere Blutungen zu kontrollieren. Heparin wird als Therapie (oder Prophylaxe) bei Patienten mit sich langsam entwickelnder DIC eingesetzt, wie sie bei Krebs, Aneurysmen oder kavernösen Hämangiomen auftritt, die venöse oder arterielle Thromboembolien haben (oder ein Risiko dafür haben).
(Siehe auch Gerinnungsstörungen im Überblick.)
Ätiologie der disseminierten intravasalen Koagulopathie
Disseminierte intravasale Gerinnung entsteht in der Regel durch die Exposition von Gewebefaktor gegenüber dem Blut, was den extrinsischen Gerinnungsweg aktiviert, zur Aktivierung des gemeinsamen Gerinnungsweges führt und schließlich zur Fibrinbildung. Darüber hinaus wird der fibrinolytische Weg in der DIC aktiviert (siehe Abbildung ). Stimulation von Endothelzellen durch Zytokine und gestörte mikrovaskuläre Durchblutung verursachen die Freisetzung von Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) aus Endothelzellen. Sowohl tPA und Plasminogen haften an Fibrinpolymeren, und Plasmin (erzeugt durch tPA- Spaltung von Plasminogen) spaltet Fibrin in U-dimers und andere Abbauprodukte von Fibrin. Diese Abbauprodukte sind Antikoagulanzien, da sie an Thrombozyten binden und deren Funktion hemmen. Die DIC kann daher sowohl Thrombosen als auch Blutungen verursachen (wenn der Verbrauch von Blutplättchen und/oder Gerinnungsfaktoren zu hoch ist).
Fibrinolytischer Verlauf
Eine DIC tritt am häufigsten in folgenden klinischen Situationen auf:
Komplikationen bei der Geburtshilfe (z. B. vorzeitige Plazentalösung, durch Kochsalzlösung induzierter therapeutischer Abort, intrauteriner Fruchttod oder Konzeptionsprodukte, Fruchtwasserembolie): Plazentagewebe mit Gewebefaktoraktivität tritt in den mütterlichen Kreislauf über oder kommt mit ihm in Kontakt.
Infektion, insbesondere mit gramnegativen Organismen: gramnegatives Endotoxin verursacht eine Exposition oder Aktivierung der Gewebefaktoraktivität in phagozytären, endothelialen und Gewebezellen.
Krebs, insbesondere Adenokarzinome des Pankreas, des Magens, der Gallenwege, der Lunge, der Prostata oder der Brust, und akute promyelozytäre Leukämie: Tumorzellen exprimieren und exponieren (oder setzen) Gewebefaktor frei.
Schock, aufgrund jeglicher Umstände, der zu einer ischämischen Gewebeschädigung und so zur Exposition oder Freisetzung von Gewebefaktor führen.
Seltenere Ursachen von DIC sind:
Schwere Gewebeschäden durch Kopfverletzungen, Verbrennungen, Erfrierungen, oder Schusswunden
Komplikationen bei der Prostata-Operation, die es erlauben, dass Prostata-Material mit Gewebefaktor-Aktivität (zusammen mit Plasminogenaktivatoren) in den Kreislauf gelangt
Enzyme bei bestimmten Schlangenbissen, die in den Kreislauf gelangen, einen oder mehrere Gerinnungsfaktoren aktivieren und entweder Thrombin erzeugen oder Fibrinogen direkt in Fibrin umwandeln.
Ausgeprägte intravaskuläre Hämolyse, am häufigsten bei akuten hämolytischen Transfusionsreaktionen aufgrund von ABO-Inkompatibilität
Aortenaneurysmen oder kavernöse Hämangiome (Kasabach-Merritt-Syndrom) mit Schädigung der Gefäßwand und Bereichen mit Blutstase
Eine disseminierte intravaskuläre Koagulation, die sich langsam entwickelt, resultiert in der Regel aus Krebs, Aneurysmen oder kavernösen Hämangiomen.
Pathophysiologie der disseminierten intravasalen Koagulopathie
Die sich langsam entwickelnde disseminierte intravasale Koagulopathie verursacht in erster Linie venöse thromboembolische Erscheinungen (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), obwohl gelegentlich auch Vegetationen an den Herzklappen oder arterielle Thromboembolien auftreten; Blutungen sind ungewöhnlich.
Hingegen führt die schwere, sich rasch entwickelnde DIC, (fulminante Form) zu einer Thrombozytopenie, Abnahme von Koagulationsfaktoren und Fibrinogen, und Blutungen. Blutungen in Organe führen zusammen mit mikrovaskulären Thrombosen zu Dysfunktionen und Versagen multipler Organe. Eine verzögerte Auflösung von Fibrinpolymeren durch die Fibrinolyse kann zur mechanischen Zerstörung von Erythrozyten, Bildung von Schistozyten und einer leichten intravasalen Hämolyse führen (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom).
Symptome und Anzeichen von DIC
Bei einer sich langsam entwickelnden disseminierten intravasalen Gerinnung können Symptome einer Venenthrombose und/oder Symptome einer Lungenembolie auftreten.
Bei der fulminanten DIC bluten Punktionsstellen der Haut (z. B. intravenöse oder arterielle Punktionen) dauerhaft nach. Am Ort parenteraler Injektionen bilden sich Ekchymosen, und es können schwere gastrointestinale Blutungen auftreten.
Diagnose der disseminierten intravasalen Koagulopathie
Thrombozytenzahl, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Plasmafibrinogen, Plasma-D-Dimer
Der Verdacht auf eine disseminierte intravasale Koagulopathie besteht bei Patienten mit ungeklärten Blutungen oder venösen oder arteriellen Thromboembolien, insbesondere wenn eine prädisponierende Erkrankung vorliegt. Wird eine DIC vermutet, werden die Thrombozytenzahl, PT, PTT, der Fibrinogenspiegel im Plasma und der D-Dimer-Spiegel im Plasma (ein Indikator für die Bildung und den Abbau von Fibrinpolymeren in vivo) bestimmt und ein Blutausstrich zur Suche nach Schistozyten angefertigt.
sich langsam entwickelnde DIC
Sich langsam entwickelnde DIC produziert:
Leichte Thrombozytopenie
Normale bis minimal verlängerte PT und PTT
Normaler oder mäßig reduzierter Fibrinogenspiegel
Erhöhter Plasma-D-Dimer-Spiegel
Da verschiedene Störungen zur erhöhten Synthese von Fibrinogen als Akutphaseprotein führen, kann der Abfall von Fibrinogen in zwei aufeinander folgenden Messungen bei der Diagnosestellung der DIC hilfreich sein. Vermutlich aufgrund von aktivierten Gerinnungsfaktoren im Plasma können die anfänglichen partiellen Thromboplastinzeit-Werte bei der subakuten DIC verringert sein.
Sich schnell entwickelnde DIC
Schnell entwickelnde DIC führt zu:
Schwerere Thrombozytopenie
Mehr verlängerte Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit
Stark abnehmender Plasmafibrinogenspiegel
Hoher Plasma D-Dimer Spiegel
Die Messung von Faktor-VIII-Spiegeln kann manchmal hilfreich sein, wenn eine schwere, akute disseminierte intravasale Koagulopathie von einer schweren Lebererkrankung unterschieden werden muss, die zu ähnlichen Laborbefunden führen kann. Da Faktor VIII nicht von Hepatozyten synthetisiert wird, sind die Faktor-VIII-Spiegel bei Lebererkrankungen in der Regel normal oder sogar erhöht (Letzteres aufgrund der Rolle von Faktor VIII als Protein der akuten Entzündungsreaktion). Im Gegensatz dazu werden bei der DIC alle Gerinnungsfaktoren verbraucht, so dass der Faktor VIII-Spiegel in der Regel reduziert ist. Auch die D-Dimer-Werte sind bei DIC tendenziell höher als bei Lebererkrankungen.
Behandlung der disseminierten intravasalen Koagulopathie
Behandlung der Ursache
Möglicherweise Substitutionstherapie (z. B. Thrombozyten, Kryopräzipitate, gefrorenes Frischplasma)
Gelegentlich Heparin
Die unmittelbare Behandlung der Ursache hat oberste Priorität (z. B. Breitspektrumantibiotika bei Verdacht auf gramnegative Sepsis, Uterusevakuation bei vorzeitiger Plazentalösung, Blutvolumenersatz) (1). Ist diese Behandlung effektiv, sollte es zu einer raschen Besserung der disseminierten intravasalen Koagulopathie kommen.
Schwere Blutungen
Wenn die Blutung stark ist oder eine kritische Stelle betrifft (z. B. Gehirn, Gastrointestinaltrakt), oder wenn eine dringende Notwendigkeit für eine Operation besteht, dann ist eine ergänzende Ersatztherapie indiziert. Ersatz kann bestehen aus:
Thrombozytenkonzentrate, um eine Thrombozytopenie zu korrigieren (bei rapide sinkender Anzahl von Blutplättchen oder Thrombozyten < 10.000 bis 20.000/MikroL [< 10 bis 20 × 109/l])
Kryopräzipitat, um Fibrinogen (und Faktor VIII) zu ersetzen, wenn der Fibrinogenspiegel schnell sinkt oder bei < 100 mg/dl liegt (< 2,9 Mikromol/l). Kryopräzipitat enthält auch den von-Willebrand-Faktor und Faktor XIII
Frischen Sie gefrorenes Plasma auf, um die Spiegel anderer Gerinnungsfaktoren und natürlicher Antikoagulantien zu erhöhen (Antithrombin, Proteine C, S und Z)
Es ist ungeklärt, ob die Infusion von Antithrombinkonzentraten bei einer fulminanten DIC wirksam ist. Blutvolumenersatz bei vorhandener Hypotonie ist unerlässlich, um DIC zu stoppen. Prothrombinkomplexkonzentrate werden wegen des theoretischen Risikos einer Exazerbation thromboembolischer Komplikationen nicht empfohlen, obwohl Daten fehlen. Heparin ist in der Regel nicht bei sich schnell entwickelnder disseminierter intravasaler Koagulopathie mit Blutungen indiziert.
sich langsam entwickelnde DIC
Heparin ist nützlich bei der Behandlung einer sich langsam entwickelnden DIC mit venöser oder arterieller Thrombose. Obwohl Heparin in der Regel bei einer sich schnell entwickelnden disseminierten intravasalen Koagulopathie mit Blutungen oder Blutungsrisiko nicht indiziert ist, ist es bei Frauen mit einem zurückgebliebenen toten Fetus und einer sich entwickelnden disseminierten intravasalen Koagulopathie mit einer fortschreitenden Abnahme der Thrombozyten-, Fibrinogen- und Gerinnungsfaktoren indiziert. Bei diesen Patientinnen muss Heparin für mehrere Tage verabreicht werden, um die disseminierte intravasale Koagulopathie zu kontrollieren, Fibrinogen- und Thrombozytenwerte zu steigern und den exzessiven Verbrauch von Gerinnungsfaktoren zu senken. Heparin wird dann abgesetzt und die Gebärmutter entleert. Heparin kann auch bei der Kontrolle der chronischen DIC im Zusammenhang mit Aneurysmen nützlich sein, die zu einem Anstieg von Fibrinogen und Blutplättchen führt.
Literatur zur Therapie
1. Iba T, Levy JH, Warkentin TE, et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019;17(11):1989-1994. doi:10.1111/jth.14578
Wichtige Punkte
Bei der disseminierten intravaskulären Koagulation (DIC) wird die Koagulation in der Regel aktiviert, wenn das Blut dem Gewebefaktor ausgesetzt ist. In Verbindung mit der Koagulation wird auch der fibrinolytische Weg aktiviert.
DIC beginnt in der Regel schnell und verursacht Blutungen und mikrovaskuläre Okklusion, was zu Organversagen führt.
DIC beginnt manchmal langsam und verursacht thromboembolische Erscheinungen anstatt Blutungen.
Die schwere und schnell einsetzende DIC verursacht eine deutlich schwerere Thrombozytopenie mit sehr verlängerter Prothrombinzeit und partieller Thromboplastinzeit, schnell abfallenden Plasmafibrinogen-Werten und hohen Plasma-D-Dimer-Spiegeln zur Folge.
Die sofortige Behebung der Ursache hat Vorrang; schwere Blutungen können auch eine Ersatztherapie mit Blutplättchen, Kryopräzipitat (mit Fibrinogen) und frisch gefrorenem Plasma (mit anderen Gerinnungsfaktoren) erfordern.
Heparin ist bei langsam einsetzender DIC nützlich, jedoch selten bei der schnell einsetzenden DIC (außer bei Frauen mit einem toten Fetus im Mutterleib).
