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Akutes Leberversagen

(Fulminantes Leberversagen)

Von

Steven K. Herrine

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Feb 2018
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Quellen zum Thema

Akutes Leberversagen wird am häufigsten durch Arzneimittel und Hepatitis-Viren verursacht. Hauptmanifestationen sind Gelbsucht, Gerinnungsstörungen und Enzephalopathie. Die Diagnose wird klinisch gestellt. Die Behandlung ist hauptsächlich unterstützend, manchmal mit Lebertransplantation und/oder spezifische Therapien (z. B. N -Acetylcystein bei Paracetamol-Toxizität).

Leberversagen kann auf verschiedene Arten klassifiziert werden, aber kein System ist universal akzeptiert (siehe Tabelle: Klassifizierung von Leberversagen*).

Tabelle
icon

Klassifizierung von Leberversagen*

Schweregrad

Beschreibung

Allgemeine Befunde

Akute (fulminante)

Portosystemische Enzephalopathie entwickelt sich innerhalb

  • 2 Wochen nach Gelbsucht

  • 8 Wochen bei einem Patienten ohne vorherige Lebererkrankung

Oft Hirnödem

Subakute (subfulminante)

Eine Enzephalopathie entwickelt sich innerhalb von 6 Monaten, aber später als beim akuten Leberversagen.

Nierenversagen, portale Hypertension (häufiger als beim akuten Leberversagen)

Chronisch

Enzephalopathie entwickelt sich nach 6 Monaten.

Oft durch Leberzirrhose verursacht

* Keine Klassifizierung wird universal akzeptiert.

Ätiologie

Generell sind die häufigsten Ursachen von akutem Leberversagen

  • Viren

  • Arzneimittel und Toxine

In Entwicklungsländern wird üblicherweise Virushepatitis als häufigste Ursache betrachtet, in den entwickelten Ländern in der Regel Giftstoffe.

Insgesamt ist die häufigste virale Ursache Hepatitis B, oft mit Hepatitis D-Co-Infektion; Hepatitis C ist keine häufige Ursache. Andere virale Ursachen sind Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Herpes-simplex-Virus, Humanes Herpesvirus 6, Parvovirus B19, Varicella-Zoster-Virus, Hepatitis-A-Virus (selten), Hepatitis-E-Virus (vor allem, wenn es während der Schwangerschaft erworben wurde), und Viren, die hämorrhagisches Fieber hervorrufen ( Übersicht über Infektionen durch Arbovirus, Arenavirus und Filovirus).

Das häufigste Toxin ist Acetaminophen; Toxizität ist dosisabhängig. Prädispositionsfaktoren für Paracetamol-induziertes Leberversagen sind vorbestehende Lebererkrankungen, chronischer Alkoholkonsum und die Verwendung von Arzneimitteln, die das Cytochrom-P-450-Enzym-System (z. B. Antiepileptika) anregen. Andere Giftstoffe sind Amoxicillin/Clavulanat Halothan, Eisenverbindungen, Isoniazid, NSAR, einige Bestandteile in pflanzlichen Produkten und Amanita phalloides Pilze ( Leberschädigung durch Medikamente). Einige Arzneimittelreaktionen sind idiosynkratisch.

Weniger häufige Ursachen sind

  • Gefäßerkrankungen

  • Stoffwechselstörungen

Vaskuläre Ursachen sind Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom), ischämische Hepatitis, Pfortaderthrombose und venöse okklusive Leberkrankheit, die manchmal durch Drogen oder Giftstoffe induziert werden. Metabolische Ursachen sind akute Fettleber bei Schwangerschaft, HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberwerte und niedrige Thrombozyten), Reye-Syndrom und Morbus Wilson. Andere Ursachen sind autoimmune Hepatitis, Lebermetastasierte Infiltration, Hitzschlag und Sepsis. In bis zu 20% der Fälle kann die Ursache nicht eruiert werden.

Pathophysiologie

Im Rahmen eines akuten Leberversagens kann sich ein Multiorganversagen entwickeln, die Gründe und Mechanismen die dazu führen, sind nicht eindeutig geklärt. Betroffene Systeme sind

  • Leber: Hyperbilirubinämie ist fast immer nachweisbar. Der Grad der Hyperbilirubinemia ist ein Indikator für den Schweregrad des Leberversagens. Koagulopathie aufgrund eingeschränkter Lebersynthese von Gerinnungsfaktoren ist häufig. Hepatozelluläre Nekrose, durch erhöhte Aminotransferasespiegel, ist vorhanden.

  • Herz-Kreislauf: Der periphere arterielle Widerstand und der Blutdruck verringern sich und führen zu einer hyperdynamen Kreislauflage mit erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Herzminutenvolumen.

  • Zerebral: Portosystemische Enzephalopathie tritt auf, möglicherweise sekundär zu einer erhöhten Ammoniakproduktion durch stickstoffhaltige Substanzen im Darm. Sekundär zum akutem Leberversagen ist ein Hirnödem häufig bei Patienten mit schwerer Enzephalopathie; Eine Einklemmung ist möglich und in der Regel tödlich.

  • Renal: Aus unbekannten Gründen tritt bei bis zu 50% der Patienten akutes Nierenversagen auf. Da die Harnstoffkonzentration von der Lebersynthese abhängt, kann der Spiegel irreführend niedrig sein; deshalb zeigt der Kreatininspiegel die Nierenschädigung besser an. Wie beim hepatorenalen Syndrom, sinken das Natrium im Urin und die Ausscheidung von fraktioniertem Natrium, auch wenn keine Diuretika verwendet werden und keine tubuläre Schädigung vorliegt (wie es durch Paracetamol-Toxizität verursacht auftreten kann).

  • Immunologisch: Defekte des Immunsystems entstehen; sie umfassen auch eine defekte Opsonisierung, ein Mangel an Komplementfaktoren und dysfunktionale Leukozyten sowie Lymphozyten. Bakterielle Translokation im Gastrointestinaltrakt verstärkt sich. Atemwegs- und Harnwegsinfektionen sowie Sepsis sind häufig; Krankheitserreger können Bakterien, Viren oder Pilze sein.

  • Stoffwechsel: Metabolische und respiratorische Alkalose kann früh auftreten. Wenn sich ein Schock entwickelt, kann eine metabolische Azidose hinzukommen. Hypokaliämie ist üblich, zum Teil, weil sich der Sympathikustonus verringert, aber auch weil Diuretika verwendet werden. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie können sich entwickeln. Hypoglykämie kann auftreten, weil das Leberglykogen aufgebraucht ist und die Glukoneogenese und der Insulinabbau beeinträchtigt sind.

  • Pulmonal Ein Lungenödem nichtkardiogenen Ursprungs kann sich entwickeln.

Symptome und Beschwerden

Charakteristische Symptome sind ein veränderter mentaler Zustand (in der Regel aufgrund der portosystemischen Enzephalopathie), Blutungen, Purpura, Gelbsucht und Aszites . Andere Symptome können unspezifisch sein (z. B. Unwohlsein, Anorexie) oder sich aus der ursächlichen Erkrankung heraus entwickeln. Foetor hepaticus (ein muffiger Geruch oder süßer Atem) und motorische Störungen sind häufig. Tachykardie, Tachypnoe und Hypotonie kann mit oder ohne Sepsis auftreten. Zeichen eines Hirnödems können Bewusstseinsstörungen, Koma, Bradykardie und Hypertonie sein. Patienten mit Infektion haben manchmal lokalisierte Symptome (z. B. Husten, Dysurie), aber diese Symptome können auch fehlen.

Diagnose

  • Verlängerung der PT und/oder klinische Manifestationen einer Enzephalopathie bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und erhöhten Aminotransferasen.

  • Um die Ursache zu ermitteln: Anamnese des Medikamentenkonsums, Exposition gegenüber Toxinen, serologische Tests auf Hepatitis-Viren, Autoimmunmarker und andere Tests bei klinischem Verdacht

Ein Verdacht auf akutes Leberversagen ist gegeben, wenn Patienten akute Gelbsucht, unerklärliche Blutungen oder Veränderungen des mentalen Status (möglicherweise Hinweis auf eine Enzephalopathie) haben, oder wenn sich der Zustand des Patienten mit bekannter Lebererkrankung rasch in irgendeiner Weise verschlechtert.

Die Laboruntersuchung von Leber-Enzymen, Bilirubin und Thromboplastinzeit bestätigen ein Leberversagen und geben den Schweregrad an. Bei Patienten mit klinischem Verdacht und/oder aufgrund von Laborparametern begründetem Hinweis auf eine akute Leberschädigung gilt das akute Leberversagen in der Regel als bestätigt, wenn das Bewußtsein beeinträchtigt oder die Thromboplastinzeit auf > 4 s verlängert oder wenn der INR-Wert > 1,5 ist. Der Nachweis einer Zirrhose lässt auf ein chronisches Leberversagen schließen.

Patienten mit akutem Leberversagen sollten auf Komplikationen getestet werden. Tests in der Anfangsphase der Diagnostik umfassen in der Regel Blutbild, Serum-Elektrolyte (einschließlich Kalzium, Phosphat und Magnesium), Nierenfunktiontests und Urinanalyse. Wenn ein akutes Leberversagen bestätigt wurde, sollten arterielle Blutgase, Amylase und Lipase, und Blutgruppe untersucht und ein Antikörper-Screening durchgeführt werden. Ammoniak im Plasma wird manchmal für die Diagnostik einer Enzephalopathie oder für die Kontrolle des Schweregrads empfohlen. Im Falle einer hyperdynamen Kreislaufstörung und Tachypnoe sollte eine Infektion ausgeschlossen werden, indem Kulturen (z.B. Blut, Urin oder Aszites) abgenommen und der Brustraum geröngt wird. Wenn der psychische Zustand von Patienten beeinträchtigt oder eine Verschlechterung eingetreten ist, sollte insbesondere bei Patienten mit Gerinnungsstörung eine Computertomographie des Kopfes durchgeführt werden, um intrakranielle Blutungen auszuschließen.

Um die Ursache für ein akutes Leberversagen zu finden, sollten Ärzte eine komplette Anamnese von eingenommenen Arzneimitteln und Toxinen vornehmen, einschließlich verschreibungspflichtigen und rezeptfreine Medikamente, pflanzlichen Produkte und Nahrungsergänzungsmitteln. Routinetests zur Ermittlung der Ursache sind

  • Serologische Tests auf virale Hepatitiden (z. B. IgM-Antikörper gegen Hepatitis-A-Virus [IgM Anti-HAV], Hepatitis B-Oberflächen-Antigen [HBsAg], IgM-Antikörper gegen Hepatitis B-Core-Antigen [IgM anti-HBcAg], Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus [anti- HCV])

  • Autoimmunmarker (z. B. antinukleäre Antikörper [ANA], Antikörper gegen die glatte Muskulatur, Immunglobulinspiegel)

Andere Tests werden aufgrund von Befunden und klinischem Verdacht durchgeführt, wie für folgende:

  • Reise in Entwicklungsländer in letzter Zeit: Tests auf Hepatitis A, B und D, und E

  • Frauen im gebärfähigem Alter: Schwangerschaftstest

  • Alter < 40 und relativ normale Aminotransferase-Spiegel: Ceruloplasminspiegel bestimmen und ein Morbus Wilson zu überprüfen

  • Verdacht auf eine Veränderungen aufgrund struktureller Anomalien (z. B. Budd-Chiari-Syndrom, Pfortaderthrombose, Lebermetastasen): Sonographie und falls notwendig, andere bildgebende Verfahren

Die Patienten sollten engmaschig auf Komplikationen (z. B. subtile Veränderungen der Vitalparameter mit Infektion) überwacht werden und die Schwelle für die Tests sollte niedrig sein. Ärzte sollten zum Beispiel nicht davon ausgehen, dass die Verschlechterung des psychischen Zustandes aufgrund einer Enzephalopathie erfolgt; in solchen Fällen sollte eine Computertomographie des Kopfes und meistens Blutzuckermessung am Krankenbett durchgeführt werden. Routine-Labortests (z. B. täglich Prothrombinzeit, Serum-Elektrolyte, Nierenfunktiontests, Blutzucker und arterielle Blutgase) sollten in den meisten Fällen regelmäßig wiederholt werden. Allerdings kann es sein, dass bestimmte Tests häufiger gemacht werden müssen (z. B. Blutzucker alle 2 h bei Patienten mit schwerer Enzephalopathie).

Prognose

Eine Vorhersage der Entwicklung kann schwierig sein. Wichtige prädiktive Variable sind

  • Grad der Enzephalopathie: Schlechter, wenn die Enzephalopathie schwer ist

  • Alter des Patienten: Schlechter, wenn das Alter < 10 oder > 40 Jahre

  • Prothrombinzeit: Schlechter, wenn die Prothrombinzeit verlängert ist

  • Ursache für akutes Leberversagen: Besser bei Paracetamol-Toxizität, Hepatitis A, Hepatitis B als bei Überempfindlichkeit auf Arzneimittel oder Morbus Wilson

Verschiedene Scores (z. B. Kings-College-Kriterien oder Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II [APACHE II]-Score) können Prognosefaktoren in Patientenpopulationen sein, sind aber bei einzelnen Patienten nicht genau genug.

Therapie

  • Unterstützende Maßnahmen

  • N -Acetylcystein bei Paracetamol-Intoxikation

  • Manchmal Lebertransplantation

(Siehe auch die American Association for Study of Liver Disease’s practice guideline Management of Acute Liver Failure: Update 2011.)

Wann immer möglich, sollten Patienten auf einer Intensivstation eines Zentrums behandelt werden, das in der Lage ist, Lebertransplantationen durchzuführen. Patienten sollten so schnell wie möglich verlegt werden, weil eine Verschlechterung rasch auftreten kann und Komplikationen (z. B. Blutungen, Aspiration, im schlimmsten Fall Schock) wahrscheinlicher werden, wenn das Leberversagen fortschreitet.

Intensive unterstützende Maßnahmen sind die Hauptsäule der Behandlung. Medikamente, die Manifestationen von akutem Leberversagen (z. B. Hypotonie, Sedierung) verschlechtern könnten, sollten vermieden oder in möglichst niedrigen Dosen verwendet werden.

Bei niedrigem Blutdruck und akuter Nierenschädigung, ist die Maximierung der Gewebeperfusion das Ziel der Behandlung. Die Behandlung umfasst die Gabe von intravenösen Flüssigkeiten und, bis eine Sepsis ausgeschlossen werden kann, in der Regel empirische Antibiotikatherapie. Wenn die Hypotonie nach der Gabe von etwa 20 ml/kg/Körpergewicht kristalloider Lösung weiter refraktär ist, sollte der Arzt den Lungenkapillardruck messen, um die Infusionstherapie zu steuern. Wenn die Hypotonie trotz adäquatem Füllungsdruck weiter besteht, sollte die Gabe von positiv inotropen Substanzen (z. B. Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin) überlegt werden.

Bei einer Enzephalopathie, ist das Kopfende des Bettes auf 30° zu erhöhen, um das Risiko einer Aspiration zu verringern; an eine Intubation sollte frühzeitig gedacht werden. Bei der Auswahl der Medikamente und Dosierungen, sollte das Ziel sein, die Sedierung zu minimieren, so dass sie die Schwere der Enzephalopathie überwacht werden kann. Propofol ist das Medikament der ersten Wahl für die Intubation, weil es gegen intrakranielle Hypertension schützt und eine kurze Wirkdauer hat, die eine schnelle Erholung von der Sedierung erlaubt. Lactulose kann bei Enzephalopathie hilfreich sein, aber es darf nicht durch den Mund oder eine Nasensonde an Patienten gegeben werden, deren mentaler Status verändert ist, bis diese intubiert worden sind; die Dosis ist 50 ml alle 1-2 h p.o. bis die Patienten mindestens zweimal pro Tag Stuhlgang haben oder 300 ml auf 1 l Kochsalzlösung, dierektal gegeben werden kann. Die Maßnahmen werden getroffen, um einen steigenden Hirndruck und einen abnehmenden zerebralen Perfusionsdruck zu verhindern:

  • Zur Vermeidung eines plötzlichen Anstiegs des intrakraniellen Hirndrucks: Stimuli, die ein Valsalva-Manöver auslösen, müssen vermieden werden (z. B. die Gabe von Lidocain vor endotrachealer Absaugung, um den Würgereiz zu verhindern).

  • Zur vorübergehenden Verringerung der Hirndurchblutung: Mannitol (0,5 bis 1 g/kg, wiederholt ein-oder zweimal nach Bedarf) kann zur Induzierung der osmotischen Diurese gegeben und eventuell eine kurze Hyperventilation durchgeführt werden, insbesondere, wenn eine Einklemmung vermutet wird.

  • Zur Überwachung des intrakraniellen Hirndrucks: Es ist nicht klar, ob und wann die Risiken der Hirndrucküberwachung (z. B. Infektionen, Blutungen), die Vorteile aufwiegen, ein Hirnödem frühzeitig zu erkennen und durch Flüssigkeits- und Blutdruckeinstellung gegen zu steuern; einige Experten empfehlen eine solche Überwachung, wenn die Enzephalopathie schwer ist. Ziele der Behandlung sind ein Hirndruck von < 20 mmHg und ein zerebraler Perfusionsdruck von > 50 mmHg.

Epileptische Anfälle sind mit Phenytoin zu behandel; Benzodiazepine sollten vermieden oder nur in geringen Dosen verwendet werden, weil sie eine Sedierung verursachen.

Infektionen werden mit Antibiotika und/oder Antimykotika behandelt: die Behandlung beginnt sobald Patienten irgendein Zeichen einer Infektion zeigen (z. B. Fieber, lokalisierte Symptome; Verschlechterung der Blutwerte, des mentalen Status oder der Nierenfunktion). Da sich Anzeichen einer Infektion und eines akuten Leberversagens ähnlich sein können, ist eine Überbehandlung der Infektion besser, solange man auf die Ergebnisse der Kultur wartet.

Elektrolytstörungen können eine Supplementierung mit Natrium, Kalium, Phosphor oder Magnesium erfordern.

Hypoglykämie wird kontinuierlich mit einer Glukoseinfusion (z. B. 10% Dextrose) behandelt und der Blutzucker sollte häufig kontrolliert werden, weil die Enzephalopathie Symptome einer Hypoglykämie maskieren kann.

Gerinnungsstörung wird mit gefrorenem Frischplasma behandelt, wenn Blutungen auftreten, wenn ein invasives Verfahren geplant ist, oder wenn die Gerinnungsstörung schwer ist (z. B. INR > 7). Gefrorenes Frischplasma wird ansonsten vermieden, da es das Volumen erhöht und zur Verschlechterung des Hirnödems führen kann. Außerdem können die Veränderungen der Prothrombinzeit nicht beobachtet werden, was jedoch notwendig ist, weil die Prothrombinzeit ein Index der Schwere des akuten Leberversagens ist und somit manchmal ein Kriterium für eine Transplantation. Rekombinanter Faktor VII wird manchmal anstelle von oder mit gefrorenem Frischplasma bei Patienten mit Volumenüberlastung eingesetzt. Seine Bedeutung wird weiterentwickelt. H2-Blocker können einer gastrointestinalen Blutung vorbeugen.

Ernährungsunterstützung kann notwendig werden, wenn Patienten nicht essen können. Starke Protein-Einschränkung ist unnötig, 60 g/Tag werden empfohlen.

Akute Paracetamol-Überdosierung wird mit N-Acetylcystein behandelt. Da eine chronische Paracetamol-Toxizität schwierig zu diagnostizieren ist, sollte die Verwendung von N-Acetylcystein überlegt werden, wenn keine Ursache für ein akutes Leberversagen zu finden ist. Ob N -Acetylcystein eine leicht positive Wirkung auf Patienten mit akutem Leberversagen aufgrund anderer Bedingungen hat, wird derzeit in Studien untersucht.

Lebertransplantation führt durchschnittlich zu einer Einjahresüberlebensrate von etwa 80%. Transplantation ist dann empfehlenswert, wenn die Prognose ohne Transplantation schlechter ist. Allerdings ist die Vorhersage schwierig und Scores, wie die Kings College-Kriterien und der APACHE II-Score sind nicht ausreichend sensitiv und spezifisch, um als einzige Kriterien für eine Transplantation herangezogen zu werden; sie werden unterstützend zur klinischen Beurteilung verwendet (z. B. basierend auf Risikofaktoren).

Wichtige Punkte

  • Die häufigsten Ursachen von akutem Leberversagen sind virale Hepatitis (in Entwicklungsländern), Arzneimittel und Toxine (in entwickelten Ländern).

  • Akutes Leberversagen ist charakterisiert durch Gelbsucht, Gerinnungsstörungen und Enzephalopathie.

  • Die Diagnose wird durch eine verlängerte Prothrombinzeit oder klinische Manifestationen einer Enzephalopathie bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und erhöhten Aminotransferase-Spiegel bestätigt.

  • Zur Ursachenfindung wird die Arzneimittel-Anamnese und Belastung mit Toxinen erhoben und eine Hepatitis-Virus-Serologie, Autoimmunmarker und andere Labortests auf der Basis klinischer Verdachtsmomente durchgeführt.

  • Komplikationen müssen intensiv behandelt werden, in der Regel in einer Intensivstation.

  • N-Acetylcystein kann bei Paracetamol-induziertem Leberversagen und eine Lebertransplantation bei Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren berücksichtigt werden (z. B. Alter < 10 oder > 40, schwere Enzephalopathie, starke Verlängerung der Prothrombinzeit, unerwartetete Arzneimittelwirkung, Wilson-Krankheit).

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