La sindrome di Klinefelter è la presenza di due o più cromosomi X più uno Y, che risulta in un maschio fenotipico. La diagnosi si basa su reperti clinici ed è confermata dall'analisi citogenetica. Il trattamento può comprendere supplementi di testosterone.
(Vedi anche Panoramica sulle anomalie cromosomiche e vedi Panoramica sulle anomalie dei cromosomi sessuali.)
La sindrome di Klinefelter è una malattia cromosomica dei maschi caratterizzata dalla presenza di almeno 1 cromosoma X supplementare (47,XXY). Causa testicoli piccoli, ipogonadismo ipergonadotropo, infertilità, statura alta e vari gradi di compromissione cognitiva, metabolica e psicosociale.
La sindrome di Klinefelter è il più diffuso disturbo dei cromosomi sessuali. La prevalenza riportata varia, ed è probabilmente sottodiagnosticata (uno studio su database nazionale ha riportato una frequenza di 6/10 000 maschi nati vivi) (1). I cromosomi X supplementari derivano dalla madre in circa il 50% dei casi, mentre i restanti casi sono principalmente dovuti a non disgiunzione paterna (2). Le cellule germinali non sopravvivono nei testicoli, con conseguente diminuzione degli spermatozoi e degli androgeni.
Riferimenti generali
1. Berglund A, Viuff MH, Skakkebæk A, et al. Changes in the cohort composition of turner syndrome and severe non-diagnosis of Klinefelter, 47,XXX and 47,XYY syndrome: A nationwide cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):16. doi:10.1186/s13023-018-0976-2
2. Jacobs PA, Hassold TJ, Whittington E, et al. Klinefelter's syndrome: an analysis of the origin of the additional sex chromosome using molecular probes. Ann Hum Genet. 1988;52(2):93-109. doi:10.1111/j.1469-1809.1988.tb01084.x
Sintomatologia della dindrome di Klinefelter
I ragazzi affetti tendono a essere alti, con braccia e gambe sproporzionatamente lunghe. Spesso hanno testicoli piccoli e duri e un pene piccolo. Circa il 30% sviluppa ginecomastia (1).
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La pubertà si presenta di solito all'età abituale, ma spesso la crescita dei peli sul viso è scarsa. Vi è una predisposizione per i disturbi di apprendimento verbale. La variabilità clinica è ampia, e numerosi maschi 47,XXY possono avere un normale aspetto e intelletto. Lo sviluppo testicolare varia dalla presenza di tubuli ialinizzati non funzionali a una certa produzione di spermatozoi; l'escrezione urinaria di ormone follicolo-stimolante è frequentemente aumentata.
Gli uomini con sindrome di Klinefelter tendono a sviluppare un diabete mellito, malattie polmonari croniche, vene varicose, ipotiroidismo e un cancro al seno più frequentemente degli altri uomini.
Il mosaicismo si riscontra nel 15% circa dei casi (2). I maschi con un cariotipo maschile normale (XY) in alcune cellule possono essere fertili e avere malformazioni meno evidenti. Alcuni maschi affetti hanno 3, 4, e anche 5 cromosomi X insieme all'Y.
Con l'aumento del numero dei cromosomi X aumenta anche la gravità dell'invalidità intellettuale e delle malformazioni. Ogni X supplementare è associato a 15-16 punti di riduzione del QI, con un maggior interessamento del linguaggio, in particolare le competenze linguistiche espressive.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Nieschlag E. Klinefelter syndrome: the commonest form of hypogonadism, but often overlooked or untreated. Dtsch Arztebl Int. 2013;110(20):347-353. doi:10.3238/arztebl.2013.0347
2. Jacobs PA, Hassold TJ, Whittington E, et al. Klinefelter's syndrome: an analysis of the origin of the additional sex chromosome using molecular probes. Ann Hum Genet. 1988;52(2):93-109. doi:10.1111/j.1469-1809.1988.tb01084.x
Diagnosi della sindrome di Klinefelter
Diagnosi prenatale su test citogenetico
Riscontrato nel periodo postnatale sull'aspetto clinico
Test citogenetico mediante cariotipo, analisi dell'ibridazione fluorescente in situ e/o analisi cromosomica con microarray
La sindrome di Klinefelter può essere diagnosticata incidentalmente quando vengono eseguiti test citogenetici, come il cariotipo. Il test citogenetico viene solitamente eseguito per altre indicazioni come l'età materna avanzata o risultati anomali di altri test di screening prenatale, piuttosto che a causa di un sospetto specifico per la sindrome di Klinefelter fetale stessa.
Nell'adolescenza, la diagnosi di sindrome di Klinefelter è sospettata sulla base dell'esame obiettivo che rivela un piccolo pene e testicoli e ginecomastia (1). Gli adolescenti che si presentano principalmente con ipogonadismo e che hanno eseguito esami del sangue per gli ormoni sessuali ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e testosterone possono richiedere ulteriori test come il cariotipo per escludere la sindrome di Klinefelter (vedi la figura Valutazione di laboratorio dell'ipogonadismo maschile). Molti uomini sono diagnosticati nel corso di una valutazione di infertilità (probabilmente la maggior parte dei 47,XXY non mosaici è subfertile).
La diagnosi è confermata dall'analisi citogenetica (cariotipo, analisi dell'ibridazione fluorescente in situ e/o l'analisi cromosomica con microarray). (Vedi anche diagnosi dell'anomalie cromosomiche e Tecnologie di sequenziamento di ultima generazione.)
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome. Arch Intern Med. 1998;158(12):1309-1314. doi:10.1001/archinte.158.12.1309
Trattamento della sindrome di Klinefelter
Supplementazione di testosterone
Consulenza sulla preservazione della fertilità dopo l'inizio della pubertà
I maschi con sindrome di Klinefelter devono essere valutati da un endocrinologo per determinare se è indicata la supplementazione di testosterone. La terapia con testosterone è generalmente iniziata alla pubertà, o quando è evidente l'ipogonadismo clinico, per garantire lo sviluppo delle caratteristiche sessuali maschili, della massa muscolare, della struttura ossea e un migliore funzionamento psicosociale. Studi più recenti hanno suggerito che la terapia ormonale precoce può aiutare nei casi di problemi dello sviluppo e comportamentali nei ragazzi con cariotipo 47, XXY.
La consulenza sulla preservazione della fertilità dopo l'insorgenza della pubertà deve essere iniziata precocemente perché la probabilità di recupero di spermatozoi con successo (tramite analisi dello sperma o estrazione di spermatozoi testicolari) diminuisce con l'età e dopo l'inizio della terapia ormonale (1).
I ragazzi con la sindrome di Klinefelter di solito traggono beneficio da una logopedia e da test neuropsicologici per la comprensione della lingua, per la lettura, e per i deficit cognitivi.
Riferimento relativo al trattamento
1. Butler G, Srirangalingam U, Faithfull J, Sangster P, Senniappan S, Mitchell R. Klinefelter syndrome: going beyond the diagnosis. Arch Dis Child. 2023;108(3):166-171. doi:10.1136/archdischild-2020-320831
