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Panoramica sulle epatiti croniche

Di

Sonal Kumar

, MD, MPH, Weill Cornell Medical College

Ultima modifica dei contenuti ott 2019
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Risorse sull’argomento

L'epatite cronica è un'epatite di durata > 6 mesi. Le cause più frequenti comprendono i virus dell'epatite B e C, le malattie autoimmuni del fegato (epatite autoimmune) e le steatoepatiti (epatopatia non alcolica o epatite alcolica). Molti pazienti non riferiscono un'anamnesi positiva per epatite acuta e la prima indicazione è la scoperta di aumenti asintomatici delle transaminasi. Alcuni pazienti si presentano con cirrosi o sue complicanze (p. es., ipertensione portale). La biopsia è necessaria per confermare la diagnosi e per stabilire l'entità e lo stadio della malattia. La terapia è diretta alle complicanze e alla causa sottostante (p. es., corticosteroidi per l'epatite autoimmune, terapia antivirale per l'epatite virale). Il trapianto di fegato è spesso indicato per la cirrosi in fase di scompenso.

(Vedi anche Cause di epatite, Panoramica sulle epatiti virali acute e l'American Association for the Study of Liver Disease's Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C.)

Un'epatite che dura > 6 mesi viene, di solito, definita "cronica", anche se questa durata è arbitraria.

Eziologia

Cause frequenti

Le cause più frequenti dell'epatite cronica sono

Il virus dell'epatite B e il virus dell'epatite C sono cause frequenti di epatite cronica; il 5-10% dei casi di infezione da virus dell'epatite B, con o senza una coinfezione da virus dell'epatite D, e circa il 75% dei casi di infezione da virus dell'epatite C diventano cronici. Le percentuali sono più elevate nei bambini (p. es., fino al 90% dei neonati infetti e dal 25 al 50% dei bambini). Malgrado il meccanismo della cronicizzazione sia incerto, il danno epatico è principalmente dato dalla reazione immunitaria del paziente all'infezione.

Raramente, il genotipo 3 del virus dell'epatite E è stato implicato nell'epatite cronica.

Il virus dell'epatite A non causa epatite cronica.

La steatoepatite non alcolica (NASH) si sviluppa il più delle volte in pazienti con almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

  • Obesità

  • Dislipidemia

  • Intolleranza al glucosio

L'epatite alcolica (una combinazione di steatosi epatica, infiammazione diffusa del fegato e necrosi epatica) deriva dall'assunzione eccessiva di alcol.

L'epatite autoimmune (danno epatocellulare immuno-mediato) rappresenta un'alta proporzione di epatite non causata da virus o da steatoepatite; le caratteristiche dell'epatite autoimmune comprendono quanto segue:

  • La presenza di marcatori autoimmuni sierologici (anticorpi antinucleari, anticorpi antimuscolo liscio, anticorpi microsomiali epato-renali)

  • Un'associazione con gli aplotipi di istocompatibilità frequenti nelle malattie autoimmuni (p. es., HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)

  • Una prevalenza di linfociti T e di plasmacellule nelle lesioni istologiche del fegato

  • Difetti complessi, in vitro, dell'immunità cellulo-mediata e delle funzioni immunoregolatrici

  • L'associazione con altre malattie autoimmuni (p. es., artrite reumatoide, anemia emolitica autoimmune, glomerulonefrite proliferativa)

  • La risposta alla terapia con corticosteroidi o immunosoppressori

Cause meno frequenti

La colangite biliare primitiva (precedentemente, cirrosi biliare primitiva) è un processo immuno-mediato che provoca lesioni del dotto biliare. I pazienti di solito presentano un test positivo ad anticorpi anti-mitocondrio e un'elevata fosfatasi alcalina. La maggior parte dei pazienti con colangite biliare primitiva sono donne. I sintomi comprendono affaticamento, dolore articolare e prurito.

Talvolta l'epatite cronica ha le caratteristiche sia dell'epatite autoimmune che di un'altra epatopatia cronica (p. es., colangite biliare primitiva). Queste condizioni sono chiamate sindromi sovrapposte.

Molti farmaci, tra cui l'isoniazide, la metildopa, la nitrofurantoina e, di rado l'acetaminofene (paracetamolo), possono causare epatite cronica. Il meccanismo varia con il farmaco e può riflettere un'alterata risposta immunitaria, metaboliti intermedi citotossici o difetti metabolici geneticamente determinati.

Meno spesso, l'epatite cronica è causata dal deficit di alfa-1-antitripsina, dal morbo celiaco, da patologie tiroidee, dall'emocromatosi ereditaria o dalla malattia di Wilson.

Classificazione

Una volta i casi di epatite cronica erano classificati istologicamente come epatite cronica persistente, cronica lobulare o cronica attiva. La classificazione attuale specifica quanto segue:

  • Eziologia

  • Intensità di infiammazione istologica e necrosi (grado)

  • Grado di fibrosi istologica (stadio)

L'infiammazione e la necrosi sono potenzialmente reversibili; la fibrosi di solito non lo è.

Sintomatologia

Le caratteristiche cliniche dell'epatite cronica sono largamente variabili. Circa 1/3 dei casi fa seguito a un'epatite acuta, ma il più delle volte compare insidiosamente de novo.

Molti pazienti sono asintomatici, soprattutto nell'infezione da virus dell'epatite C cronica. Tuttavia, sono frequenti il malessere generale, l'anoressia e l'astenia, talvolta con febbricola e un fastidio aspecifico ai quadranti superiori dell'addome. L'ittero è solitamente assente.

Spesso, specialmente per quanto riguarda il virus dell'epatite C, i primi riscontri clinici sono

Un esiguo numero di pazienti con epatite cronica sviluppa segni di colestasi (p. es., ittero, prurito, feci pallide, steatorrea).

Nell'epatite autoimmune, specialmente nelle giovani donne, le manifestazioni possono interessare praticamente qualsiasi sistema dell'organismo e possono comprendere acne, amenorrea, artralgie, colite ulcerosa, fibrosi polmonare, tiroidite, nefrite e anemia emolitica.

L'epatite C cronica è occasionalmente associata a lichen planus, vasculite mucocutanea, glomerulonefrite, porfiria cutanea tarda, crioglobulinemia mista e, possibilmente, linfoma non-Hodgkin a cellule B. I sintomi della crioglobulinemia comprendono astenia, mialgia, artralgia, neuropatia, glomerulonefrite e rash (orticaria, porpora, vasculite leucocitoclastica); la crioglobulinemia asintomatica è la forma più diffusa.

Diagnosi

  • Esami epatici compatibili con un'epatite

  • Test di sierologia virale

  • Eventualmente autoanticorpi, immunoglobuline, livelli di alfa-1-antitripsina, e altri esami

  • Occasionalmente biopsia

  • Albumina sierica, conta piastrinica e tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR)

(Vedi anche the American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C and the U.S. Preventive Services Task Force's clinical guideline Hepatitis C: Screening.)

L'epatite cronica va sospettata in pazienti con una qualunque delle seguenti caratteristiche:

  • Sintomi e segni suggestivi

  • Aumentati livelli delle aminotransferasi riscontrati incidentalmente

  • Precedente diagnosi di epatite acuta

Inoltre, al fine di identificare i pazienti asintomatici, il CDC raccomanda di eseguire almeno una volta lo screening per infezione da virus C in tutte le persone nate tra il 1945 e il 1965.

Esami epatici

Vengono eseguiti gli esami epatici, se non già ottenuti, che comprendono aspartato aminotrasferasi (AST), alanina aminotrasferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina.

L'aumento delle transaminasi costituisce la più caratteristica delle alterazioni di laboratorio. Sebbene i livelli possano variare, esse sono in genere 100-500 unità/L (1,67 a 8,35 microkat/L). Le ALT sono di solito più elevate delle AST. I livelli delle aminotrasfarasi possono essere normali nell'epatite cronica se la malattia è quiescente, in particolare nell'infezione da virus dell'epatite C e nella steatosi epatica non alcolica.

La fosfatasi alcalina è in genere normale o solo lievemente aumentata ma è occasionalmente marcatamente elevata, in particolare nella colangite biliare primaria.

La bilirubina è in genere normale a meno che la malattia non sia grave o in fase avanzata.

Altri test di laboratorio

Qualora i risultati degli esami di laboratorio siano compatibili con l'epatite, si esegue la sierologia virale per escludere il virus dell'epatite B e il virus dell'epatite C (vedi tabelle Sierologia dell'epatite B e Sierologia dell'epatite C). A meno che questi esami non indichino un'eziologia virale, occorre effettuare ulteriori esami.

I successivi test effettuati comprendono

  • Autoanticorpi (anticorpi antinucleo, anticorpi anti-muscolo liscio, anticorpi antimitocondri, anticorpi antimicrosomi epato/renali)

  • Immunoglobuline

  • Esami della funzionalità tiroidea (ormone stimolante la tiroide)

  • Test per la celiachia (anticorpi antitransglutaminasi tissutale)

  • Livelli di alfa-1-antitripsina

  • Livelli di ferro, ferritina e capacità totale di legare il ferro

I bambini e i giovani adulti vengono esaminati per la malattia di Wilson misurando il livello di ceruloplasmina.

Marcati aumenti delle immunoglobuline sieriche sono indicativi di un'epatite autoimmune, ma non sono conclusivi.

L'epatite autoimmune è di solito diagnosticata in base alla presenza di anticorpi anti-nucleo, antimuscolo liscio, o anticorpi antimicrosomi epato/renali di tipo 1 (anti-LKM1) al titolo di 1:80 (negli adulti) o 1:20 (nei bambini). Gli anticorpi antimitocondriali sono occasionalmente presenti in pazienti con epatite autoimmune, ma sono più spesso presenti nella colangite biliare primaria. (Vedi anche l'American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis and management of autoimmune hepatitis.)

Il dosaggio dell'albumina sierica, la conta piastrinica, e il tempo di protrombina sono utili per valutare la funzionalità epatica; bassi livelli di albumina sierica, una bassa conta piastrinica o tempo di protrombina prolungato possono suggerire cirrosi o persino ipertensione portale.

Se viene identificata la causa dell'epatite, per valutare la gravità dell'epatite cronica e il grado di fibrosi epatica, è possibile eseguire test non invasivi (p. es., elastografia ecografica, misurazione dei marcatori sierologici combinati con età e sesso del paziente per fornire un punteggio di fibrosi).

Biopsia

A differenza dell'epatite acuta, la biopsia può essere necessaria per confermare la diagnosi o l'eziologia dell'epatite cronica.

Nei casi lievi si possono avere solo una necrosi epatocellulare minore e un'infiltrazione di cellule infiammatorie, di solito nella regione portale, con una normale architettura acinare e scarsa o assente fibrosi. Questi casi raramente evolvono in un'epatopatia clinicamente importante o nella cirrosi.

Nei casi più gravi, la biopsia mostra, tipicamente, una necrosi periportale con infiltrati di cellule mononucleari (la cosiddetta necrosi parcellare) accompagnata da una fibrosi periportale di grado variabile e dalla proliferazione dei duttuli biliari. L'architettura acinare può essere distorta dalla presenza di zone di collasso e di fibrosi e, accanto ai segni di un'epatite persistente, spesso coesiste una cirrosi franca.

La biopsia viene usata anche per stabilire il grado e lo stadio della malattia.

Nella maggior parte dei casi non può essere identificata unicamente con la biopsia la causa specifica dell'epatite cronica, anche se i casi dovuti al virus dell'epatite B possono essere distinti per la presenza di epatociti a vetro smerigliato e con speciali colorazioni per le componenti del virus dell'epatite B. Le forme autoimmuni, hanno di solito una più marcata infiltrazione di linfociti e di plasmacellule. Nei pazienti con i segni istologici, ma non sierologici, dell'epatite cronica autoimmune, la diagnosi è di "variante autoimmune" dell'epatite; molti hanno sindromi che si sovrappongono.

Screening per le complicanze

Quando nel corso di un'epatite cronica si sviluppano i sintomi o i segni della crioglobulinemia, in particolare se da virus dell'epatite C, devono essere dosati le crioglobuline e il fattore reumatoide; suggeriscono la crioglobulinemia anche i livelli elevati del fattore reumatoide e i bassi livelli del complemento.

I pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B o con cirrosi dovute a qualsiasi disturbo epatico di base devono essere sottoposti a screening ogni 6 mesi per il carcinoma epatocellulare con l'ecografia e talvolta con la titolazione dell'alfa-fetoproteina sierica, sebbene il rapporto costo/beneficio di questa pratica, in particolare la misurazione dell'alfa-fetoproteina, sia controverso. (Vedi anche il Cochrane review abstract on Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B.)

Prognosi

La prognosi per i pazienti con epatite cronica è molto variabile.

L'epatite cronica causata da farmaci spesso regredisce completamente alla sospensione del farmaco responsabile.

In assenza di terapia, i casi dovuti al virus dell'epatite B possono guarire (raro), progredire rapidamente o evolvere lentamente a cirrosi nel giro di decenni. La risoluzione spesso inizia con un incremento transitorio della gravità della malattia e determina una sieroconversione dell'antigene e del virus dell'epatite B (HBeAg) ad anticorpi per l'antigene e del virus dell'epatite B. La coinfezione da virus dell'epatite D causa la forma più grave di epatite B cronica; in assenza di terapia, la cirrosi si sviluppa fino nel 70% dei pazienti con coinfezione.

Se non trattata, l'epatite cronica correlata a virus dell'epatite C causa cirrosi nel 20-30% dei pazienti, anche se ciò può richiedere decenni e varia in quanto spesso dipende da altri fattori di rischio relativi alle epatopatie croniche di ogni singolo paziente, tra i quali l'obesità e l'assunzione di alcol.

L'epatite cronica autoimmune di solito risponde alla terapia, ma talvolta causa una fibrosi progressiva che esita infine in cirrosi.

L'epatite B cronica aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare. Questo rischio è aumentato anche in altri disturbi epatici (p. es., infezione da virus dell'epatite C, steatosi epatica non alcolica [NAFLD]), ma in genere quando si sono già sviluppati una cirrosi o un grado avanzato di fibrosi.

Trattamento

  • Terapia di supporto

  • Trattamento eziologico (p. es., corticosteroidi per l'epatite autoimmune, antivirali per le infezioni da virus dell'epatite B e virus dell'epatite C)

Trattamento generale

Gli obiettivi terapeutici per l'epatite cronica comprendono il trattamento della causa e, se si sono sviluppate cirrosi e ipertensione portale, la gestione delle complicanze (p. es., ascite, encefalopatia).

I farmaci che causano epatite devono essere sospesi. L'acetaminofene (paracetamolo) è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica o grave epatopatia attiva. I FANS devono essere evitati anche nei pazienti con grave compromissione epatica.

Devono essere trattati i disturbi di base, come la malattia di Wilson.

Per la cirrosi in fase di scompenso può rendersi necessario il trapianto di fegato.

Epatite B e C cronica

Ci sono specifici trattamenti antivirali per l'epatite B cronica (p. es., entecavir e tenofovir come terapie di prima linea) e trattamenti antivirali per l'epatite C cronica (p. es., i regimi a base di antivirali ad azione diretta privi di interferone).

Nell'epatite virale cronica da virus dell'epatite B, la profilassi (inclusa l'immunoprofilassi) delle persone che stanno a stretto contatto con il paziente può essere utile. Non è disponibile nessuna vaccinazione per i contatti dei pazienti con virus dell'epatite C.

I corticosteroidi e gli immunosoppressori devono essere evitati nelle epatiti croniche B e C, in quanto questi farmaci favoriscono la replicazione virale. Se i pazienti con epatite B cronica hanno altre patologie che richiedono un trattamento con corticosteroidi, immunosoppressori o chemioterapia citotossica, devono essere trattati contemporaneamente con farmaci antivirali per evitare una riacutizzazione o, peggio, un'insufficienza epatica acuta da virus dell'epatite B. Non è stato descritto uno scenario simile in cui l'epatite C sia innescata o causi insufficienza epatica acuta.

Steatoepatite non alcolica (NASH)

(Vedi anche the American Association for the Study of Liver Disease's The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease.)

Il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH) mira a

  • Eliminare le cause

  • Controllare i fattori di rischio per la steatoepatite non alcolica (NASH)

Può coinvolgere

  • Raccomandare la perdita di peso fino al 7-10% del peso corporeo da 6 a 12 mesi

  • Trattare concomitanti fattori di rischio metabolico come iperlipidemia e iperglicemia

  • Sospendere farmaci associati alla steatoepatite non alcolica (NASH) (p. es., amiodarone, tamoxifene, metotressato, corticosteroidi come il prednisone o idrocortisone, estrogeni sintetici [Estrogeni (Coniugati/Equini, Sistemici)])

  • Evitare l'esposizione alle tossine (p. es., pesticidi)

Epatite autoimmune

(Vedi anche l'American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)

I corticosteroidi, con o senza azatioprina, aumentano la sopravvivenza. Il dosaggio iniziale di prednisone è di 30-60 mg per via orale 1 volta/die, poi gradualmente ridotto alla dose più bassa sufficiente a mantenere le aminotransferasi a livelli normali o quasi normali. Per evitare la necessità di utilizzare a lungo termine i corticosteroidi, i medici possono instaurare regimi terapeutici con azatioprina da 1 a 1,5 mg/kg 1 volta/die per via orale o con micofenolato mofetile 1000 mg 2 volte/die una volta ottenuta la remissione con i corticosteroidi e quindi possono ridurre gradualmente il dosaggio del corticosteroide. La maggior parte dei pazienti richiede un trattamento di mantenimento senza corticosteroidi a basse dosi per lunghi periodi.

Punti chiave

  • L'epatite cronica di solito non è preceduta da epatite acuta ed è spesso asintomatica.

  • Se i risultati dei test epatici (p. es., aumento ingiustificato dei livelli di aminotransferasi) sono compatibili con un quadro di epatite cronica, va effettuata la ricerca di virus dell'epatite B e virus dell'epatite C.

  • Se i risultati sierologici sono negativi, vanno indagate altre cause di epatite (p. es., autoanticorpi, immunoglobuline e deficit di alfa-1-antitripsina).

  • Eseguire una biopsia epatica per confermare la diagnosi e stabilire la gravità dell'epatite cronica.

  • Per valutare la gravità dell'epatite cronica e il grado di fibrosi epatica, è possibile utilizzare test non invasivi (p. es., elastografia, misurazione dei marcatori sierologici combinati con i fattori del paziente per fornire un punteggio di fibrosi).

  • Considerare entecavir o tenofovir come terapie di prima linea per l'epatite B cronica.

  • Trattare tutti i genotipi di epatite C cronica con regimi terapeutici a base di antivirali ad azione diretta privi di interferone.

  • Trattare l'epatite autoimmune con corticosteroidi e passare alla terapia di mantenimento con azatioprina o mofetil micofenolato.

  • Incoraggiare la dieta e l'esercizio fisico per la perdita di peso nei pazienti con steatosi epatica non alcolica.

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