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Porfiria cutanea tarda

Di

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti giu 2019
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La porfiria cutanea tarda è una porfiria epatica relativamente diffusa che colpisce soprattutto la cute. La malattia epatica è anche comune. La porfiria cutanea tarda è dovuta a un deficit acquisito o ereditato nell'attività di decarbossilasi epatica dell'uroporfobilinogeno, un enzima nella via biosintetica (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). Le porfirine si accumulano, in particolare quando vi è un aumento dello stress ossidativo negli epatociti, che di solito è causato da un aumento di ferro epatico, ma che può anche essere dovuto ad alcol, fumo, estrogeni, o epatite C o infezione da HIV. I sintomi comprendono fragilità cutanea, facile formazione di vesciche, principalmente sulle aree esposte al sole. La diagnosi si basa sul dosaggio delle porfirine urinarie e fecali. La differenziazione tra porfiria acuta, cutanea, coproporfiria ereditaria e porfiria variegata è importante. La terapia comprende l'eliminazione del ferro mediante salassi e potenzia l'escrezione forzata di porfirine mediante basse dosi di trattamento con clorochina o idroclorochina. La prevenzione si basa sull'astensione da esposizione al sole, alcol, fumo, estrogeni e farmaci contenenti ferro e sul trattamento efficace delle infezioni di epatite C e HIV.

Fisiopatologia

La porfiria cutanea tarda è causata da un deficit epatico di uroporfirinogeno decarbossilasi (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). Le porfirine si accumulano nel fegato e vengono trasportate a livello della cute, dove causano fotosensibilità.

I farmaci che generalmente scatenano una porfiria acuta (vedi tabella Farmaci e porfiria) non causano una porfiria cutanea tarda.

Le patologie epatiche sono frequenti nella porfiria cutanea tarda e possono essere dovute in parte all'accumulo di porfirina, a un'infezione cronica da epatite C, a una concomitante emosiderosi o a un eccesso di ingestione di alcol. La cirrosi si presenta in 35% dei pazienti e il carcinoma epatocellulare nel 7-24% (più frequente negli uomini di mezza età).

Esistono due tipi principali di porfiria cutanea tarda:

  • Tipo 1: acquisito o sporadico

  • Tipo 2: ereditaria o familiare

Il tipo 1 rappresenta il 75-80% di tutti i casi e il tipo 2 il 20-25%.

Nella porfiria cutanea tarda di tipo 1, il deficit di decarbossilasi è limitato al fegato e non è presente nessuna predisposizione genetica. In genere si manifesta nell'età matura o in età avanzata.

Nella porfiria cutanea tarda di tipo 2, il deficit di decarbossilasi è ereditato in maniera autosomica dominante, con penetranza limitata. La carenza enzimatica è presente in tutte le cellule, compresi i globuli rossi. Si può sviluppare precocemente rispetto al tipo 1, occasionalmente durante l'infanzia. Il deficit parziale (~ 50%) dell'attività di uroporfirinogeno decarbossilasi in pazienti eterozigoti non è sufficiente di per sé a causare caratteristiche biochimiche o cliniche di porfiria cutanea tarda; altri fattori sono tenuti a causare la diminuzione > 75% dell'attività uroporfirinogeno decarbossilasi epatica necessaria per la manifestazione delle caratteristiche della porfiria cutanea tarda. Tali fattori possono includere elevati livelli di ferro epatico, uso di alcol, esposizione a idrocarburi alogenati, infezione da virus dell'epatite C o HIV, estrogeni e fumo. Questi fattori aumentano l'ossidazione di uroporfirinogeno e altri porfirinogeni per le porfirine corrispondenti e anche contribuiscono a formare inibitori dell'uroporfirinogeno decarbossilasi.

La porfiria epatoeritropoietica (vedi tabella Alcune porfirie meno comuni), che è caratterizzata da una carenza profonda di uroporfirinogeno decarbossilasi, è molto rara ed è spesso considerata come una forma autosomica recessiva della porfiria cutanea tarda di tipo 2.

La porfiria cutanea tarda di tipo 3, che è molto rara, è ereditaria, ma senza alcun difetto nel gene UROD; un difetto in un altro gene non identificato sembra essere la causa. Il tipo 3 rappresenta < 1% dei casi di porfiria cutanea tarda.

I tipi 1 e 2 sono le principali forme di porfiria cutanea tarda. Esse presentano fattori precipitanti, sintomi e trattamento simili. La prevalenza complessiva può essere dell'ordine di 1/10 000, ma è probabilmente maggiore nelle persone esposte agli idrocarburi aromatici alogenati o altri fattori precipitanti della malattia.

Pseudoporfiria

La malattia renale allo stadio terminale, le radiazioni ultraviolette A e alcuni farmaci possono causare sintomi simili alla porfiria cutanea tarda senza elevati livelli di porfirine (pseudoporfiria). Farmaci comunemente implicati sono il furosemide, la tetracicline, i sulfamidici, e il naprossene e altri FANS.

Dal momento che le porfirine sono scarsamente dializzate, in alcuni pazienti sottoposti da lungo tempo a emodialisi, si sviluppa una condizione cutanea che ricorda la porfiria cutanea tarda; questa condizione è definita pseudoporfiria della malattia renale terminale.

Sintomatologia

I pazienti con porfiria cutanea tarda presentano una cute fragile, principalmente sulle aree esposte al sole. La fototossicità è ritardata: i pazienti non sempre riescono ad associare l'esposizione alla luce solare con i sintomi.

Manifestazioni cutanee della porfiria cutanea tarda

Si sviluppano bolle tese spontaneamente o dopo un piccolo trauma. Alcune bolle sono emorragiche. Le ulcere e le erosioni che ne seguono possono sviluppare delle infezioni secondarie; queste guariscono lentamente, lasciando cicatrici atrofiche. L'esposizione al sole occasionalmente può causare eritema, edema, o prurito.

Può anche svilupparsi una congiuntivite iperemica, mentre non sono interessate altre sedi mucose.

Possono svilupparsi aree di ipo o iperpigmentazione, così come possono manifestarsi ipertricosi faciale e alterazioni pseudosclerodermoidi.

Diagnosi

  • I livelli elevati di porfirine plasmatiche, uroporfirine ed eptacarbossil porfirina urinarie e isocoproporfirina fecale

In pazienti altrimenti sani, la cute fragile e la formazione di vescicole è suggestiva di porfiria cutanea tarda. La differenziazione dalle porfirie acute con sintomi cutanei (porfiria variegata e coproporfiria ereditaria), è importante, dal momento che nei soggetti affetti da porfiria variegata e da coproporfiria ereditaria, i farmaci porfirinogenici possono scatenare anche sintomi neuroviscerali delle porfirie acute. Pregressi sintomi neurologici non altrimenti giustificabili, o dolori addominali possono essere suggestivi di una porfiria acuta. Deve essere indagata una pregressa esposizione ad agenti chimici che possano causare una pseudoporfiria.

Sebbene tutte le porfirie che causano lesioni cutanee sono accompagnate da aumentati livelli plasmatici di porfirina, livelli aumentati di uroporfirina e di eptacarbossi porfirina urinari e di isocoproporfirina fecale, indicano una porfiria cutanea tarda. Nella porfiria cutanea tarda è normale il livello urinario del precursore delle porfirine, il porfobilinogeno. L'acido delta-aminolevulinico urinario può essere leggermente aumentato (< 3 volte il limite superiore della norma). L'attività eritrocitaria dell'uroporfirinogeno decarbossilasi è normale nella porfiria cutanea tarda di tipo 1 e di tipo 3, ma è diminuita (del ~50%) in quella di tipo 2.

Tutti i pazienti con porfiria cutanea tarda devono essere sottoposti a screening per l'infezione da epatite C e HIV. Essi devono anche essere testati per il sovraccarico di ferro con livelli di sideremia e ferritina, e capacità totale di legare il ferro (total iron binding capacity, TIBC); se i risultati indicano un sovraccarico di ferro, va eseguito il test genetico per emocromatosi ereditaria.

Trattamento

Sono disponibili due differenti strategie terapeutiche:

  • Riduzione dei depositi di ferro nell'organismo

  • Aumento dell'escrezione di porfirina

Queste strategie possono essere combinate per una remissione più rapida. Il trattamento è monitorato da determinazioni di ferritina sierica (se si usa una terapia di riduzione del ferro) e di escrezione urinaria di porfirina ogni 2 o 3 mesi fino alla remissione completa.

L'eliminazione del ferro tramite salassi terapeutici è solitamente efficace. Si rimuove un'unità di sangue ogni settimana o 2. Quando la ferritina sierica scende leggermente al di sotto del normale, i salassi vengono interrotti. Di solito sono necessarie solo 6-10 sedute. In seguito a questo trattamento, i livelli urinari e plasmatici delle porfirine diminuiscono gradualmente, in maniera parallela ma un po' meno velocemente dei livelli di ferritina. La cute infine torna normale. Dopo la remissione, ulteriori salassi si rendono necessari solo nel caso di una recidiva.

Basse dosi di clorochina o di idrossiclorochina 100-125 mg per via orale 2 volte/settimana rimuovono l'eccesso di porfirine dal fegato e possibilmente da altri tessuti, aumentandone il tasso di escrezione. Dosi più alte possono causare un danno epatico transitorio e un peggioramento della porfiria. Quando si raggiunge la remissione, il trattamento viene sospeso.

Clorochina e idrossiclorochina non sono efficaci nella malattia renale avanzata, e il salasso è solitamente controindicato a causa di anemia sottostante. Tuttavia, l'eritropoietina ricombinante mobilizza l'eccesso di ferro, risolvendo l'anemia e permettendo l'effettuazione dei salassi. Nella malattia renale in fase terminale, si aggiunge la deferoxamina alla flebotomia per ridurre il ferro epatico e il ferro complessato è rimosso durante la dialisi. Sono necessari dializzatori con membrane ultrapermeabile e tassi elevati di flusso sanguigno.

I pazienti con porfiria cutanea tarda manifesta e infezione da epatite C devono essere valutati per il trattamento con farmaci antivirali ad azione diretta. Una pregressa deplezione di ferro aumenta la risposta alla terapia antivirale.

I bambini con porfiria cutanea tarda sintomatica sono trattati con salassi a piccole quantità o clorochina orale; il dosaggio è determinato secondo il peso corporeo.

I sintomi cutanei che si verificano durante la gravidanza sono trattati con flebotomia. Nei casi refrattari, può essere aggiunta la clorochina a basse dosi; non sono stati riportati effetti teratogeni. A seconda del grado di emodiluizione e esaurimento di ferro, i sintomi cutanei solitamente diminuiscono con l'avanzare della gravidanza.

Bisogna interrompere la terapia estrogenica sostitutiva postmenopausale durante il trattamento per la porfiria cutanea tarda. L'interruzione degli estrogeni induce spesso remissione. Se i sintomi postmenopausali sono fastidiosi si esegue, talvolta, la sostituzione degli estrogeni sistemici con quelli transdermici, ma possono esserci comunque alcuni rischi dovuti all'assorbimento sistemico.

Prevenzione

I pazienti devono evitare l'esposizione al sole; i cappelli e i vestiti proteggono al meglio, così come gli schermi solari all'ossido di zinco o di titanio. I classici schermi solari che proteggono dai raggi UV sono inefficaci, mentre gli schermi che assorbono gli UVA, come quelli contenenti dibenzoilmetano, possono essere di un certo aiuto. L'assunzione di alcol deve essere evitata in maniera permanente, mentre la terapia estrogenica di solito può essere ripresa con tranquillità dopo la remissione della patologia.

Punti chiave

  • La porfiria cutanea tarda è di solito acquisita, ma può essere ereditaria.

  • Fattori scatenati includono elevati livelli di ferro epatico, uso di alcol, esposizione a idrocarburi alogenati, infezione da virus dell'epatite C o HIV.

  • I farmaci che generalmente scatenano una porfiria acuta non causano una porfiria cutanea tarda.

  • Misurare uroporfirine ed eptacarbossi porfirina urinarie e isocoproporfirine fecale.

  • Test per il sovraccarico di ferro con livelli sierici di ferro, ferritina e Capacità totale di legare il ferro (total iron binding capacity, TIBC).

  • Ridurre gli elevati depositi di ferro con salasso.

  • Rimuovere porfirine in eccesso dando clorochina o idrossiclorochina a basso dosaggio.

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