La porfiria cutanea tarda è una porfiria epatica relativamente diffusa che colpisce soprattutto la cute. La malattia epatica è anche comune. La porfiria cutanea tarda è dovuta a un deficit acquisito o ereditato nell'attività di decarbossilasi epatica dell'uroporfobilinogeno, un enzima nella via biosintetica (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). Le porfirine si accumulano, in particolare quando vi è un aumento dello stress ossidativo negli epatociti, che di solito è causato da un aumento di ferro epatico, ma che può anche essere dovuto ad alcol, fumo, estrogeni, o epatite C o infezione da HIV. I sintomi comprendono fragilità cutanea, facile formazione di vesciche, principalmente sulle aree esposte al sole. La diagnosi si basa sul dosaggio delle porfirine urinarie e fecali. La differenziazione tra porfiria acuta cutanea, (coproporfiria ereditaria e porfiria variegata) è importante. La terapia comprende l'eliminazione del ferro mediante salasso e potenzia l'escrezione di porfirine mediante basse dosi di clorochina o idrossiclorochina. La prevenzione si basa sull'astensione da esposizione al sole, alcol, fumo, estrogeni e farmaci contenenti ferro e sul trattamento efficace delle infezioni dall'epatite C e dall'HIV.
(Vedi anche Panoramica sulle porfirie e Panoramica sulle porfirie cutanee.)
Fisiopatologia della porfiria cutanea tarda
La porfiria cutanea tarda è causata da un deficit epatico di uroporfirinogeno decarbossilasi (UROD), vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). Le porfirine si accumulano nel fegato e vengono trasportate a livello della cute, dove causano fotosensibilità.
I farmaci che generalmente scatenano una porfiria acuta (vedi il Drug Database for Acute Porphyria o l'American Porphyria Foundation drug database) non causano una porfiria cutanea tarda.
Le patologie epatiche sono frequenti nella porfiria cutanea tarda e possono essere dovute in parte all'accumulo di porfirina, a un'infezione cronica da epatite C, a una concomitante emosiderosi o a un eccesso di ingestione di alcol. La cirrosi si presenta in ≤ 35% dei pazienti e il carcinoma epatocellulare nel 7-24% (più frequente negli uomini di mezza età) (1, 2, 3).
Esistono 2 tipi principali di porfiria cutanea tarda:
Tipo 1: acquisita o sporadica (75-80% dei casi)
Tipo 2: ereditaria o familiare (20-25% dei casi)
C'è anche un raro tipo 3, che rappresenta < 1% dei casi.
Nella porfiria cutanea tarda di tipo 1, il deficit di decarbossilasi è limitato al fegato e non è presente nessuna predisposizione genetica. In genere si manifesta nell'età matura o in età avanzata. Si ritiene che il deficit enzimatico sia acquisito e causato da un aumento dello stress ossidativo negli epatociti che porta a un'aumentata ossidazione dell'uroporfirinogeno in uroporfirina, che non è un substrato dell'enzima, e alla formazione dell'inibitore uroporfometene (4). Anche gli estrogeni, l'eccesso di ferro e l'epatite C aumentano tale stress ossidativo negli epatociti.
Nella porfiria cutanea tarda di tipo 2, il deficit di decarbossilasi è ereditato in maniera autosomica dominante, con penetranza limitata. La carenza enzimatica è presente in tutte le cellule, compresi i globuli rossi. Si può sviluppare precocemente rispetto al tipo 1, occasionalmente durante l'infanzia. Il deficit parziale (~50%) dell'attività di uroporfirinogeno decarbossilasi (UROD) in pazienti eterozigoti non è sufficiente di per sé a causare caratteristiche biochimiche o cliniche di porfiria cutanea tarda; altri fattori sono necessari per causare una diminuzione > 75% dell'attività dell'uroporfirinogeno decarbossilasi epatica necessaria per la manifestazione delle caratteristiche della porfiria cutanea tarda. Tali fattori possono includere elevati livelli di ferro epatico, uso di alcol, esposizione a idrocarburi alogenati, infezione da virus dell'epatite C o HIV, estrogeni e fumo. Questi fattori aumentano l'ossidazione di uroporfirinogeno e altri porfirinogeni per le porfirine corrispondenti e anche contribuiscono a formare inibitori dell'uroporfirinogeno decarbossilasi (UROD) (5).
Nuove mutazioni nel gene UROD che contribuiscono allo sviluppo della porfiria cutanea tarda clinica, anche in età avanzata (8a decade) continuano a essere svelate (6).
La porfiria epatoeritropoietica (vedi tabella Alcune porfirie meno comuni), che è caratterizzata da una carenza grave di uroporfirinogeno decarbossilasi (UROD), è molto rara ed è spesso considerata come una forma autosomica recessiva della porfiria cutanea tarda di tipo 2.
La porfiria cutanea tarda di tipo 3, che è molto rara, è ereditaria, ma senza alcun difetto nel gene UROD; un difetto in un altro gene non identificato sembra essere la causa.
I tipi 1 e 2 sono le principali forme di porfiria cutanea tarda. Esse presentano fattori precipitanti, sintomi e trattamento simili. La prevalenza complessiva può essere dell'ordine di 1/10 000, ma è probabilmente maggiore nelle persone esposte agli idrocarburi aromatici alogenati o altri fattori precipitanti della malattia.
Pseudoporfiria
L'insufficienza renale terminale, le radiazioni ultraviolette A e alcuni farmaci possono causare sintomi simili alla porfiria cutanea tarda senza elevati livelli di porfirine (pseudoporfiria). Farmaci comunemente implicati sono il furosemide, le tetracicline, i sulfamidici, e il naprossene e altri FANS.
Dal momento che le porfirine sono scarsamente dializzate, in alcuni pazienti sottoposti da lungo tempo a emodialisi, si sviluppa una condizione cutanea che ricorda la porfiria cutanea tarda; questa condizione è definita pseudoporfiria dell'insufficienza renale terminale. Tuttavia, alcuni di questi pazienti hanno una porfiria cutanea tarda sottostante, correlata ad alcuni o a tutti i fattori scatenanti noti, tra cui il sovraccarico di ferro iatrogeno. Può essere grave e difficile da gestire poiché la concomitante anemia da malattia cronica rende difficoltosa la rimozione del ferro mediante flebotomia. Inoltre, l'efficacia dell'idrossiclorochina è ridotta a causa della formazione di complessi di uroporfirina e idrossiclorochina che non vengono rimossi mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL. Porphyria. N Engl J Med 2017;377(9):862-872. doi:10.1056/NEJMra1608634
2. Bonkovsky HL, Poh-Fitzpatrick M, Pimstone N, et al. Porphyria cutanea tarda, hepatitis C, and HFE gene mutations in North America. Hepatology 1998;27(6):1661-1669. doi:10.1002/hep.510270627
3. Egger NG, Goeger DE, Payne DA, Miskovsky EP, Weinman SA, Anderson KE. Porphyria cutanea tarda: multiplicity of risk factors including HFE mutations, hepatitis C, and inherited uroporphyrinogen decarboxylase deficiency. Dig Dis Sci 47(2):419-426, 2002. doi:10.1023/a:1013746828074
4. Phillips JD, Bergonia HA, Reilly CA, Franklin MR, Kushner JP. A porphomethene inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(12):5079-5084. doi:10.1073/pnas.0700547104
5. Ryan Caballes F, Sendi H, Bonkovsky HL. Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 2012;32(6):880-893. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
6. Soufleris S, Moore M, Phillips JD, et al. Novel UROD mutation for porphyria cutanea tarda, type 2: a case report. AME Case Rep 2024;8:67. doi:10.21037/acr-23-66
Sintomatologia della porfiria cutanea tarda
I pazienti con porfiria cutanea tarda presentano una cute cronicamente foto-danneggiata e fragile, principalmente sulle aree esposte al sole. La fototossicità è ritardata, quindi i pazienti non sempre riescono ad associare l'esposizione alla luce solare con i sintomi.
La porfiria cutanea tarda colpisce prevalentemente le zone esposte al sole, compresi i lobi delle orecchie di questo paziente.
La porfiria cutanea tarda colpisce prevalentemente le zone esposte al sole, compresi i lobi delle orecchie di questo p
© Springer Science+Business Media
Questa immagine mostra un eritema e l'apertura delle bolle sulle dita di un paziente con porfiria cutanea tarda.
Questa immagine mostra un eritema e l'apertura delle bolle sulle dita di un paziente con porfiria cutanea tarda.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Eritema, bolle e milia sul dorso della mano di un paziente con porfiria cutanea tarda.
Eritema, bolle e milia sul dorso della mano di un paziente con porfiria cutanea tarda.
By permission of the publisher. Da White K, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Le cicatrici atrofiche si sono sviluppate dopo la rottura delle bolle. Alcune bolle sono emorragiche.
Le cicatrici atrofiche si sono sviluppate dopo la rottura delle bolle. Alcune bolle sono emorragiche.
© Springer Science+Business Media
La porfiria cutanea tarda colpisce prevalentemente le zone esposte al sole, compresi i lobi delle orecchie di questo paziente.
La porfiria cutanea tarda colpisce prevalentemente le zone esposte al sole, compresi i lobi delle orecchie di questo p
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Questa immagine mostra un eritema e l'apertura delle bolle sulle dita di un paziente con porfiria cutanea tarda.
Questa immagine mostra un eritema e l'apertura delle bolle sulle dita di un paziente con porfiria cutanea tarda.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Eritema, bolle e milia sul dorso della mano di un paziente con porfiria cutanea tarda.
Eritema, bolle e milia sul dorso della mano di un paziente con porfiria cutanea tarda.
By permission of the publisher. Da White K, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Le cicatrici atrofiche si sono sviluppate dopo la rottura delle bolle. Alcune bolle sono emorragiche.
Le cicatrici atrofiche si sono sviluppate dopo la rottura delle bolle. Alcune bolle sono emorragiche.
© Springer Science+Business Media
Si sviluppano bolle tese spontaneamente o dopo un piccolo trauma. Alcune bolle sono emorragiche. Le ulcere e le erosioni che ne seguono possono sviluppare delle infezioni secondarie; queste guariscono lentamente, lasciando cicatrici atrofiche, spesso con ipopigmentazione. L'esposizione al sole occasionalmente può causare eritema, edema, o prurito.
Può anche svilupparsi una congiuntivite iperemica, mentre non sono interessate altre sedi mucose.
Possono svilupparsi aree di ipo o iperpigmentazione, così come possono manifestarsi ipertricosi faciale e alterazioni pseudosclerodermoidi.
Diagnosi della porfiria cutanea tarda
I livelli elevati di porfirine plasmatiche, uroporfirine ed eptacarbossil porfirina urinarie e isocoproporfirina fecale
In pazienti altrimenti sani, la cute fragile e la formazione di vescicole è indicativa di porfiria cutanea tarda. La differenziazione dalle porfirie acute con sintomi cutanei (porfiria variegata e coproporfiria ereditaria), è importante, dal momento che nei soggetti affetti da porfiria variegata e da coproporfiria ereditaria, i farmaci porfirinogenici possono scatenare anche sintomi neuroviscerali delle porfirie acute. Pregressi sintomi neurologici non altrimenti giustificabili, o dolori addominali possono essere indicativi di una porfiria acuta. Deve essere indagata una pregressa esposizione ad agenti chimici che possano causare una pseudoporfiria.
Sebbene tutte le porfirie che causano lesioni cutanee sono accompagnate da aumentati livelli plasmatici di porfirina, livelli aumentati di uroporfirina e di eptacarbossi porfirina urinarie e di isocoproporfirina fecale, indicano una porfiria cutanea tarda. Nella porfiria cutanea tarda è normale il livello urinario del precursore delle porfirine, il porfobilinogeno (PBG). L'acido delta-aminolevulinico urinario può essere leggermente aumentato (< 3 volte il limite superiore della norma). L'attività eritrocitaria dell'uroporfirinogeno decarbossilasi (UROD) è normale nella porfiria cutanea tarda di tipo 1 e di tipo 3, ma è diminuita (del ~50%) in quella di tipo 2.
Tutti i pazienti con porfiria cutanea tarda devono essere sottoposti a screening per l'infezione da epatite C e HIV (1). Essi devono anche essere testati per il sovraccarico di ferro con livelli di sideremia e ferritina, e capacità totale di legare il ferro (total iron binding capacity, TIBC); se i risultati indicano un sovraccarico di ferro, deve essere eseguito il test per la mutazione del gene HFE per l'emocromatosi ereditaria (2).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Caballes FR, Sendi H, Bonkovsky HL: Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 32(6):880–893, 2012. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
2. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, et al: Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr Physiol 3(1):365–401, 2013. doi:10.1002/cphy.c120006
Trattamento della porfiria cutanea tarda
Sono disponibili quattro strategie terapeutiche complementari:
Riduzione dei depositi di ferro nell'organismo
Aumento dell'escrezione di porfirina
Trattamento dell'epatite C cronica e dell'infezione da HIV, quando presente
Cessazione del consumo di alcol, fumo e estrogeni, quando presente
Queste strategie possono essere combinate per una remissione più rapida, sebbene di solito combinarle non sia necessario. Il trattamento è monitorato da determinazioni di ferritina sierica (se si usa una terapia di riduzione del ferro) e di escrezione urinaria di porfirina ogni 2 o 3 mesi fino alla remissione completa.
I pazienti devono smettere di consumare alcol e di fumare (compresa la marijuana).
L'eliminazione del ferro tramite salassi terapeutici è solitamente efficace. Si rimuove un'unità di sangue ogni settimana o 2. Quando la ferritina sierica scende leggermente al di sotto del normale, i salassi vengono interrotti. Di solito sono necessarie solo 6-10 sedute. In seguito a questo trattamento, i livelli urinari e plasmatici delle porfirine diminuiscono gradualmente, in maniera parallela ma un po' meno velocemente dei livelli di ferritina. La cute infine torna normale. Dopo la remissione, ulteriori salassi si rendono necessari solo nel caso di una recidiva. La terapia di riduzione del ferro è raccomandata anche in caso di emocromatosi ereditaria. Nei pazienti con emocromatosi ereditaria, la ferritina sierica target è 50-150 ng/mL (50-150 microgrammi/L).
Photos courtesy of Herbert L. Bonkovsky, MD.
Basse dosi di clorochina o di idrossiclorochina 100-125 mg per via orale 2 volte/settimana rimuovono l'eccesso di porfirine dal fegato e possibilmente da altri tessuti, aumentandone il tasso di escrezione. Dosi più alte possono causare un danno epatico transitorio e un peggioramento della porfiria. Quando si raggiunge la remissione, il trattamento viene sospeso.
La clorochina e l'idrossiclorochina non sono efficaci nella malattia renale avanzata, e il salasso è solitamente controindicato a causa di anemia sottostante. Tuttavia, l'eritropoietina ricombinante mobilizza l'eccesso di ferro, migliora l'anemia abbastanza da permettere l'effettuazione dei salassi. Nell'insufficienza renale terminale, si aggiunge la deferoxamina alla flebotomia per ridurre il ferro epatico e il ferro complessato viene rimosso durante la dialisi. Sono necessari dializzatori con membrane ultrapermeabile e tassi elevati di flusso sanguigno.
I pazienti con porfiria cutanea tarda manifesta e infezione da epatite C devono essere valutati per il trattamento con farmaci antivirali ad azione diretta. Una precedente deplezione di ferro aumenta la risposta alla terapia antivirale a base di interferone, ma tale deplezione sembra non essere necessaria quando il trattamento viene effettuato con farmaci antivirali ad azione diretta altamente efficaci. La remissione delle lesioni cutanee da porfiria cutanea tarda dopo il trattamento antivirale è stata riportata, ma manca la documentazione della completa regressione dei difetti metabolici e del miglioramento a lungo termine (1). Tuttavia, sembra che valga la pena prima di tutto trattare e curare l'infezione da virus dell'epatite C con trattamento antivirale diretto prima di decidere la riduzione del ferro o la terapia con idrossiclorochina in questi pazienti (2). L'infezione da HIV deve essere trattata in modo appropriato durante il trattamento della porfiria cutanea tarda.
I bambini con porfiria cutanea tarda sintomatica sono raramente riscontrati, ma sono trattati con salassi a piccole quantità o clorochina orale; il dosaggio è determinato secondo il peso corporeo. Il virus dell'epatite C o l'infezione da HIV, se presenti, devono essere trattati prontamente.
I sintomi cutanei che si verificano durante la gravidanza sono trattati con flebotomia. Nei casi refrattari, può essere aggiunta la clorochina a basse dosi; non sono stati riportati effetti teratogeni. A seconda del grado di emodiluizione e esaurimento di ferro, i sintomi cutanei solitamente diminuiscono con l'avanzare della gravidanza.
La supplementazione pre- e postmenopausale con estrogeni o altre terapie con estrogeni, come per gli uomini con cancro alla prostata, viene interrotta durante il trattamento per la porfiria cutanea tarda. L'interruzione degli estrogeni induce spesso remissione. La sostituzione con estrogeni transdermici degli estrogeni sistemici è talvolta eseguita se i sintomi postmenopausali sono fastidiosi, ma un certo rischio può rimanere a causa di un certo grado di assorbimento sistemico.
La cimetidina è stata suggerita come trattamento della porfiria cutanea tarda, perché si ritiene che la cimetidina provochi una regolazione negativa dell'ALA sintasi-1 epatica. Tuttavia, l'acido delta-aminolevulinico (ALA) sintasi-1 epatico non è up-regolato in maniera misurabile nella porfiria cutanea tarda. Pertanto, l'uso di routine della cimetidina nella gestione della porfiria cutanea tarda non è raccomandato (3).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bonkovsky HL, Rudnick SP, Ma CD, et al: Ledipasvir/Sofosbuvir Is Effective as Sole Treatment of Porphyria Cutanea Tarda with Chronic Hepatitis C. Dig Dis Sci 68(6):2738–2746, 2023. doi:10.1007/s10620-023-07859-8
2. Rudnick S, Bonkovsky HL: Hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020. Aliment Pharmacol Therap 51:1432–1434, 2020. doi: 10.1111/apt.15728
3. Fujita Y, Sato-Matsumura KC: Effective treatment for porphyria cutanea tarda with oral cimetidine. J Dermatol 37(7):677–679, 2010. doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00838.x
Prevenzione della porfiria cutanea tarda
I pazienti devono evitare l'esposizione al sole, utilizzando cappelli e indumenti e creme solari con ossido di zinco o di titanio. Le classiche creme solari che proteggono dai raggi UV sono inefficaci, mentre le creme che assorbono gli UVA, come quelle contenenti dibenzoilmetano, possono essere di un certo aiuto. L'ingestione di alcol deve essere evitata in modo permanente e bisogna sospendere il fumo. Se necessario, l'integrazione di estrogeni, specialmente somministrata per via transdermica a basse dosi, di solito può essere ripresa in sicurezza dopo una remissione della malattia.
Punti chiave
La porfiria cutanea tarda è di solito acquisita, ma può essere ereditaria.
Fattori scatenati includono elevati livelli di ferro epatico, il consumo di alcol, una terapia estrogenica, l'esposizione a idrocarburi alogenati, l'infezione da virus dell'epatite C o l'infezione da HIV.
I farmaci che generalmente scatenano una porfiria acuta non causano una porfiria cutanea tarda.
Misurare uroporfirina ed eptacarbossiporfirina urinarie e isocoproporfirina fecale.
Test per il sovraccarico di ferro con livelli sierici di ferro, ferritina e Capacità totale di legare il ferro (total iron binding capacity, TIBC).
Esaminare i pazienti che hanno un'elevata saturazione di ferritina sierica o di transferrina per le mutazioni del gene HFE.
Ridurre gli elevati depositi di ferro con salasso.
Rimuovere porfirine in eccesso dando clorochina o idrossiclorochina a basso dosaggio.
Trattare i pazienti con infezione da virus dell'epatite C per curare con farmaci antivirali ad azione diretta.
Trattare i pazienti con infezione da HIV con terapia antiretrovirale.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American Porphyria Foundation: mira a educare e sostenere i pazienti e le famiglie colpite da porfirie e a sostenere la ricerca del trattamento e della prevenzione delle porfirie
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Provides education and support to patients and their families; provides reliable information to health-care providers; fosters and supports clinical research to improve diagnosis and management of the porphyrias
International Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
