Leberzirrhose

Die portale Hypertonie ist die häufigste schwerwiegende Komplikation eine Zirrhose und kann selbst Komplikationen verursachen, einschließlich

• Gastrointestinale Blutung aus dem Ösophagus, dem Magen, rektale Varizen und portalhypertensive Gastropathie

• Thrombozytopenie

• Aszites

• Akute Nierenschädigung (hepatorenales Syndrom)

• Pulmonale Hypertonie (portopulmonale Hypertonie)

• Hepatopulmonales Syndrom (intrapulmonaler Shunt)

Aszitesflüssigkeit kann sich infizieren (spontane bakterielle Peritonitis). Portopulmonale Hypertonie kann sich mit Symptomen einer Herzinsuffizienz manifestieren. Die Komplikationen der portalen Hypertonie neigen zu einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität.

Eine Zirrhose kann weitere kardiovaskuläre Komplikationen hervorrufen. Vasodilatation, intrapulmonale Rechts-links-Shunts sowie ein Missverhältnis zwischen Perfusion und Ventilation kann zur Hypoxie (hepatopulmonales Syndrom) führen.

Der progressive Verlust der Leberarchitektur beeinträchtigt die Funktion, was zu Leberinsuffizienz führt. Diese manifestiert sich als Koagulopathie, akutes Nierenversagen (hepatorenales Syndrom) und hepatische Enzephalopathie. Die hepatische Enzephalopathie ist durch Asterixis, Verwirrung oder Leberkoma gekennzeichnet und ist das Ergebnis der Unfähigkeit der Leber, die Toxine aus dem Gastrointestinaltrakt (GI) zu metabolisieren. Ein erhöhter Ammoniakspiegel im Serum kann bei der Diagnose einer hepatischen Enzephalopathie hilfreich sein, doch korreliert der Spiegel nicht gut mit dem Schweregrad der hepatischen Enzephalopathie.

Die Hepatozyten sekretieren weniger Galle und tragen so zu Cholestase und Gelbsucht bei. Weniger Galle im Darm führt zur Malabsorption von Nahrungsfett (Triglyzeride) und fettlöslicher Vitamine. Die Malabsorption von Vitamin D kann zu Osteoporose beitragen. Unterernährung und Sarkopenie sind häufig. Sie können auf Anorexie mit reduzierter Nahrungsaufnahme oder bei Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung auf Malabsorption aufgrund von Pankreasinsuffizienz zurückzuführen sein.

Blutbildveränderungen sind häufig. Eine Anämie resultiert normalerweise aus Hypersplenismus, chronischen gastrointestinalen Blutungen, Folsäuremangel (insbesondere bei Patienten mit Alkoholismus) und Hämolyse.

Die Zirrhose führt zu einer verringerten Bildung von prothrombotischen und antithrombotischen Faktoren. Hypersplenismus und veränderte Expression von Thrombopoietin tragen zur Thrombozytopenie bei. Thrombozytopenie und verminderte Bildung von Gerinnungsfaktoren können die Blutgerinnung unvorhersehbar machen, was zu einem zunehmenden Risiko sowohl für Blutungen als auch für Thromboembolien (auch wenn die INR [international normalized ratio] in der Regel erhöht ist) führt. Leukopenie tritt ebenfalls häufig auf; sie wird durch Hypersplenismus und veränderte Expression von Erythropoietin und Granulozyten-stimulierenden Faktoren vermittelt.

Hepatozelluläres Karzinom häufig erschwert eine Zirrhose aus irgendeinem Grund (rechtfertigt eine klinische Überwachung). Die Inzidenz des Leberzellkarzinoms bei Zirrhose aufgrund spezifischer Ätiologien ist im Folgenden aufgeführt (1):

• Chronische Hepatitis B: 3–8%/Jahr

• Chronische Hepatitis C: 3 bis 5% pro Jahr

• Primäre biliäre Cholangitis: 3 bis 5%/Jahr

• Nichtalkoholische Steatohepatitis: 0,3-2,6%/Jahr

• Andere Zirrhose anderer Ätiologie, z. B. Hämochromatose, alkoholbedingte Lebererkrankung, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Wilson-Krankheit: Wahrscheinlich mehr als 1,5% pro Jahr

Die Zirrhose ist durch regenerierende Knötchen und überbrückende Fibrose gekennzeichnet. Unvollständig gebildete Leberknoten, Knoten ohne Fibrose (nodulär regenerative Hyperplasie) und die kongenitale Leberfibrose (eine diffuse Fibrose ohne Regeneratknoten) sind keine echte Zirrhose.

Man unterscheidet eine mikronoduläre von einer makronodulären Zirrhose. Die mikronoduläre Zirrhose ist durch uniforme kleine Knoten (< 3 mm im Durchmesser) und breite Bindegewebesstränge charakterisiert. Den Knoten fehlt typischerweise die lobuläre Organisation; die terminalen (Zentral) Venen sowie Portalfelder sind zerstört. Mit der Zeit entwickelt sich oft eine makronoduläre Zirrhose. Die Knoten variieren in ihrer Größe (3 mm bis 5 cm im Durchmesser) und weisen teilweise eine relativ normale lobuläre Organisation von Portalfeldern und terminalen Venolen auf. Breite Bindegewebesstränge unterschiedlicher Dicke umgeben die großen Knoten. Von einem Kollaps der normalen Leberarchitektur ist auszugehen, wenn sich in den bindegewebigen Narben zahlreiche Portalfelder konzentriert finden. Eine gemischte Zirrhose (inkomplette septale Zirrhose) kombiniert Elemente der mikronodulären und makronodulären Zirrhose. Die Unterscheidung zwischen diesen morphologischen Arten der Zirrhose ist nur begrenzt von klinischer Relevanz.

1. 1. Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R: Global epidemiology of NAFLD-related HCC: Trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8(4):223-238, 2021. doi: 10.1038/s41575-020-00381-6

Der Verdacht auf das Vorliegen einer Zirrhose besteht bei Patienten mit Manifestationen einer ihrer Komplikationen (siehe Tabelle Häufige Symptome und Beschwerden aufgrund von Komplikationen der Zirrhose), insbesondere portale Hypertonie oder Aszites. Eine frühe Zirrhose sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit unspezifischen Symptomen oder charakteristischen Laboranomalien, die zufällig bei einer Laboruntersuchung entdeckt wurden, insbesondere bei Patienten, die eine Erkrankung haben oder ein Medikament einnehmen, das Fibrose verursachen könnte.

Die Abklärung dient dazu, die Zirrhose und mögliche Komplikationen zu erkennen und ihre Ursache zu ermitteln.

Am Anfang der diagnostischen Abklärung stehen Lebertests, der Gerinnungsparameter, des Blutbildes und serologischen Tests auf chronische Virushepatitis (siehe Tabellen Hepatitis B Serologie und Hepatitis C Serologie). Allerdings können die Laboruntersuchungen allein nur den Verdacht auf eine Zirrhose verstärken, sie aber nicht bestätigen oder ausschließen.

Die Testergebnisse können normal sein oder auf unspezifische Anomalien hinweisen. Die Werte für Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind häufig leicht erhöht, können aber auch normal sein. Alkalische Phosphatase und gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) sind oft normal; erhöhte Werte deuten auf eine Cholestase oder Gallengangsobstruktion hin. Bilirubin befindet sich in der Regel im Normbereich, ist aber erhöht, wenn die Zirrhose fortschreitet, insbesondere bei der primären biliären Cholangitis. Vermindertes Serumalbumin und eine verlängerte Prothrombinzeit sind Ausdruck einer verminderten Lebersyntheseleistung, die üblicherweise im Endstadium der Erkrankung beobachtet werden kann. Bei schlechtem Ernährungszustand kann Albumin ebenfalls niedrig sein.

Eine Anämie tritt häufig auf und ist meist normozytär mit einer hohen Erythrozytenverteilungsbreite. Oft ist die Anämie multifaktoriell bedingt; ursächliche Faktoren sind chronische gastrointestinale Blutungen (führen meist zu mikrozytärer Anämie), Folsäuremangel (führt zu makrozytärer Anämie, v. a. bei Alkoholmissbrauch), Hämolyse und Hypersplenismus. Über das Blutbild lässt sich auch eine Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie nachweisen.

Die herkömmlichen bildgebenden Verfahren sind nicht besonders sensitiv oder spezifisch im Hinblick auf die Diagnose der Zirrhose selbst, können aber häufig deren Komplikationen detektieren. Nichtinvasive bildgebende Untersuchungen (z. B. transiente Elastographie, akustische Strahlungskraftimpuls-Bildgebung, zweidimensionale Scherwellen-Elastographie und Magnetresonanz-Elastographie) sind nützlich bei der Erkennung einer frühen Zirrhose, wenn die konventionellen bildgebenden Befunde nicht eindeutig sind und die portale Hypertonie nicht offensichtlich ist.

Bei fortgeschrittener Zirrhose zeigt die Sonographie eine kleine, knotige Leber. Die Sonographie erkennt auch eine portale Hypertonie und Aszites.

CT und MRT mit und ohne Kontrastmittel können eine knotige Textur, Varizen, Pfortader-/Milzvenenthrombose erkennen und eine Leberläsion mit Verdacht auf ein hepatozelluläres Karzinom abgrenzen. Radionuklid-Leber-Scans mit Technetium-99m-Schwefel-Kolloid können eine unregelmäßige Leberaufnahme und eine erhöhte Milz- und Knochenmarkaufnahme zeigen, aber es hat in der modernen Praxis nur begrenzten Einsatz.

Die Bestimmung der spezifischen Ursache für eine Zirrhose erfordert wichtige klinische Informationen aus der Anamnese und Untersuchung sowie eine selektive Diagnostik.

Alkohol ist die wahrscheinliche Ursache bei Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte von Alkoholismus und Laborergebnissen von AST höher als ALT (insbesondere AST/ALT-Verhältnis) > 2), erhöhter Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) und makrozytärer Anämie aufgrund von B12- und Folsäuremangel. Fieber, eine druckschmerzhafte Hepatomegalie und Gelbsucht können auf eine akute alkoholische Hepatitis hinweisen.

Der Nachweis von Serumantikörpern gegen Hepatitis C (Anti-HCV) und HCV-RNA weist auf Hepatitis C hin. Der Nachweis von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Kernantikörpern (Anti-HBcAb) bestätigt die chronische Hepatitis B. Chronische Hepatitis B mit sehr niedriger HBV-Viruslast kann bei HBV/HDV-Koinfektion auftreten. Die meisten Ärzte führen auch routinemäßig Untersuchungen auf folgende Störungen durch:

• Autoimmunhepatitis: aufgrund eines hohen antinukleären Antikörpertiters (ein niedriger Titer ist unspezifisch und erfordert nicht immer weitergehende Untersuchungen) und bestätigt durch Hypergammaglobulinämie (IgG) und dem Nachweis anderer Autoantikörper (z. B. Antikörper gegen glatte Muskulatur oder Antikörper gegen Leber/Nieren-Mikrosomen Typ 1)

• Hämochromatose: Vermutlich durch erhöhte Serumeisen- und Transferrinsättigung und bestätigt durch einen HFE-Gentest

• Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Vermutet durch einen niedrigen Serum-Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel und bestätigt durch Genotypisierung/Phänotypisierung

Wenn diese Ursachen nicht bestätigt werden, sind an andere Ursachen zu denken:

• Das Vorhandensein von antimitochondrialen Antikörpern (bei 95%) und erhöhten IgM deuten darauf hin primäre biliäre Cholangitis (PBC), die durch Biopsie bestätigt werden muss.

• Mittels Magnetresonanz Cholangiopankreatikographie (MRCP) nachgewiesene Strikturen und Dilatationen der intra- und extrahepatischen Gallengänge lassen eine primär sklerosierende Cholangitis vermuten.

• Verringertes Serumcoeruloplasmin und entsprechende Ergebnisse von Kupferanalysen können auf Morbus Wilson hindeuten.

• Das Vorhandensein von Adipositas und eine Vorgeschichte von Diabetes deuten darauf hin nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), eine Ausschlussdiagnose, sofern sie nicht durch Leberbiopsie bestätigt wird.

Die Leberbiopsie ist ein invasiver Eingriff, bei dem es zu Fehlern bei der Probenahme kommen kann, aber sie ist nach wie vor der Goldstandard für die Diagnose einer Zirrhose. Eine Leberbiopsie ist in den folgenden Situationen erforderlich:

• wenn die klinischen Kriterien und nichtinvasiven Tests keine eindeutige Diagnose der Zirrhose oder ihrer Ätiologie zulassen (z. B. wenn klinisch der Verdacht auf eine gut kompensierte Zirrhose besteht und die Ergebnisse der Bildgebung nicht eindeutig sind);

• um bestimmte Ursachen der Zirrhose zu bestätigen (z. B. Amyloidose, PBC oder PSC der kleinen Gänge);

• um die Schwere und/oder Aktivität einiger Ursachen der Zirrhose (z. B. Autoimmunhepatitis) zu beurteilen, um die Intensität der Behandlung zu steuern.

• um die Zirrhose bei bestimmten Erkrankungen, bei denen die nichtinvasive Bildgebung zur Fibrosebeurteilung nicht validiert ist (z. B. Schwangerschaft, kongestive Hepatopathie und seltene Lebererkrankungen), zu bestätigen.

In offensichtlichen Fällen von Zirrhose mit deutlicher Koagulopathie, portaler Hypertonie, Aszites und Leberversagen ist eine Biopsie nicht erforderlich, es sei denn, die Ergebnisse würden das Management der Erkrankung verändern. Bei Patienten mit Aszites, Koagulopathie und Thrombozytopenie ist der transjuguläre Zugang zur Biopsie am sichersten. Wenn dieser Zugang verwendet wird, können die Drücke gemessen und damit der transsinusoidale Druckgradient berechnet werden.

Allen Patienten mit Zirrhose sollten unabhängig von der Ursache regelmäßig auf hepatozelluläre Karzinome gescreent werden. Derzeit wird eine Abdomensonographie mit oder ohne Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) alle 6 Monate empfohlen, und wenn Anomalien vermutet werden, die auf ein HCC hinweisen, kontrastverstärkte MRT oder Dreiphasen-CT des Abdomens (Präkontrast, arterielle Phase und) venöse Phase) durchgeführt werden. Bestimmte Merkmale in der Kontrastmittelbildgebung (Kriterien des Liver Imaging Reporting and Data System 5, einschließlich frühe arterielle Anreicherung, Auswaschung in der portalen Phase, Anreicherung der Kapsel) können ein hepatozelluläres Karzinom bestätigen und dem Patienten eine Biopsie ersparen. Die kontrastmittelverstärkte Sonographie erscheint als Alternative zum CT oder MRT vielversprechend, wird aber noch in Studien untersucht.

Eine obere Endoskopie zur Überprüfung auf gastroösophageale Varizen sollte durchgeführt werden, wenn Patienten mit Zirrhose Symptome oder Anzeichen einer klinisch signifikanten portalen Hypertonie (Aszites, Thrombozytenzahl < 150.000 oder Lebersteifigkeit bei transienter Elastographie ≥ 20 kPa) aufweisen, und dann alle 2 bis 3 Jahre. Positive Befunde können eine Behandlung (nichtselektive Betablockade mit Carvedilol, Nadolol oder Propranolol oder endoskopisches Banding) oder eine häufigere endoskopische Überwachung erforderlich machen.

Die Child-Turcotte-Pugh-Klassifikation berücksichtigt klinische Symptome sowie Laborergebnisse für die Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung, des operativen Risikos und der Gesamtprognose (siehe Tabellen Child-Turcotte-Pugh-Klassifikation und Interpretation der Child-Turcotte-Pugh-Klassifikation). Die Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation hat jedoch Einschränkungen; zum Beispiel ist die Beurteilung der Schwere von Aszites und Enzephalopathie subjektiv; die Interrater-Reliabilität der Ergebnisse ist somit reduziert.