Cholestase bezeichnet das Fehlen oder die Reduktion der Bilirubinsekretion, was zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie und zu Ikterus führt. Es gibt zahlreiche Ursachen, die entweder labortechnisch, mit einem Leber-Computertomographie und manchmal durch eine Leberbiopsie oder chirurgisch unterschieden werden können. Die Therapie ist abhängig von der Ursache.
Cholestase tritt bei 1/2500 Neugeborenen auf (1). Es ist definiert als direktes (konjugiertes) Bilirubin > 1 mg/dl (> 17,1 Mikromol/l).
Cholestase ist niemals normal und erfordert eine Beurteilung.
Allgemeiner Hinweis
1. Amendola M, Squires JE. Pediatric Genetic Cholestatic Liver Disease Overview. 2022 Sep 15 [Updated 2023 May 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
Ätiologie der neonatalen Cholestase
Die Cholestase (siehe auch Neonatale Hyperbilirubinämie) kann intra- oder extrahepatisch oder durch beides verursacht werden.
Extrahepatische Gründe für Cholestase
Die häufigste extrahepatische Ursache ist:
Gallengangsatresie
Biliäre Atresie ist ein Verschluss der Gallengänge durch eine progressive Sklerosierung des Ductus choledochus. In den meisten Fällen manifestiert sich eine Gallengangsatresie mehrere Wochen nach der Geburt, wahrscheinlich als Folge einer Entzündung oder Vernarbung der extrahepatischen (und manchmal intrahepatischen) Gallengänge. Es ist selten bei Frühgeborenen oder Neugeborenen bei der Geburt vorhanden.
Ein Gallenstausyndrom (Inspissated Bile Duct Syndrome) kann auch eine Ursache der extrahepatischen neonatalen Cholestase sein und tritt häufiger bei Säuglingen mit zystischer Fibrose auf.
Gallengangszysten manifestieren sich selten als neonatale Cholestase; diese Zysten treten häufiger bei Patienten mit autosomal-rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung auf (1).
Intrahepatische Gründe für Cholestase
Intrahepatische Ursachen können infektiös, alloimmun, metabolisch/genetisch oder toxisch sein.
Infektionen können Cholestase verursachen. Infektionen können viral (z. B. Herpes-simplex-Virus,Cytomegalovirus, Röteln), bakteriell (z. B. gram-positive und gram-negative Bakteriämie, Harnwegsinfektion durch Escherichia coli verursacht) oder parasitär (z. B. Toxoplasmose) sein. Eine Sepsis bei Neugeborenen unter parenteraler Ernährung kann ebenfalls Cholestase verursachen.
Die gestationsbedingte Alloimmunleberkrankheit betrifft die transplazentare Passage von mütterlichem IgG, die einen Komplement-vermittelten Membranangriffskomplex einleitet, der die fetale Leber verletzt.
Zu den metabolischen Ursachen gehören zahlreiche angeborene Stoffwechselstörungen wie Galaktosämie, Tyrosinämie, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Störungen des Fettstoffwechsels, Gallensäuredefekte, mitochondriale Erkrankungen und Fettsäureoxidationsdefekte. Weitere genetische Defekte umfassen das Alagille-Syndrom, die zystische Fibrose und das Arthrogrypose-Nierenfunktionsstörung-Cholestase (ARC)-Syndrom. Es gibt auch eine Reihe von Genmutationen, die die normale Galleproduktion und -ausscheidung einschränken und Cholestase verursachen; die resultierende Erkrankung wird als progressive familiäre intrahepatische Cholestase bezeichnet.
Toxische Ursachen treten vor allem aufgrund der Verwendung längerer parenteraler Ernährung bei extrem frühgeborenen Säuglingen oder solchen mit Kurzdarmsyndrom auf. Neuere Generationen von Fettemulsionen für die parenterale Ernährung (z. B. mit Fischöl und mittelkettigen Triglyceriden) scheinen das Cholestaserisiko zu senken (2).
Das idiopathische neonatale Hepatitis-Syndrom (Riesenzellhepatitis) ist eine entzündliche Reaktion der neonatalen Leber. Seine Inzidenz hat sich verringert und es wird immer seltener, weil verbesserte diagnostische Untersuchungen die Identifizierung spezifischer Ursachen der Cholestase ermöglichen.
Literatur zur Ätiologie
1. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
2. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Pathophysiology of Neonatal Cholestasis
Bei einer Cholestase kann primär kein Bilirubin ausgeschieden werden. Dies führt zu vermehrt konjugiertem Bilirubin im Blut und verminderten Gallensalzen im Gastrointestinaltrakt. Als Folge der verminderten Gallensalze werden Fette und mit ihnen fettlösliche Vitamine (A, D, E und K) weniger resorbiert. Dies führt zu Vitaminmangel, unangemessene Ernährung und Wachstumshemmung.
Symptome und Zeichen der neonatalen Cholestase
Die Cholestase manifestiert sich in der Regel in den ersten 2 Lebenswochen. Dunkler Urin (mit konjugiertem Bilirubin), acholischer Stuhl und Hepatomegalie können dabei helfen, Cholestase von physiologischer Gelbsucht und anderen Ursachen für neonatalen Ikterus zu unterscheiden.
Hält die Cholestase an, treten häufig Juckreiz und Symptome wie auch Zeichen eines Vitaminmangels auf, bei Fortdauern kann die Wachstumskurve abfallen.
Wenn die Ursache zu einer Leberfibrose und Zirrhose führt, können sich ein Pfortaderhochdruck mit Bauchauftreitung aufgrund von Ascites, erweiterte Venen der Bauchdecken und gastrointestinaler Blutung durch Ösophagusvarizen entwickeln.
Diagnose der neonatalen Cholestase
Totale und direkte Bilirubintests
Leberwerte
Tests auf metabolische, infektiöse und genetische Ursachen
Leber-Ultraschall
Leberuntersuchung
Gelegentlich Leberbiopsie, operative Cholangiographie
Jeder Säugling, der nach dem Alter von 2 Wochen (nach dem Alter von 3 Wochen bei gestillten Kindern und unauffälligem körperlichem Befund sowie normalen Urin- und Stuhlfarben) noch Ikterus zeigt, sollte auf Cholestase untersucht werden, einschließlich Bestimmung der Gesamt- und Direktbilirubinwerte (1). Einige Experten befürworten, dass gestillte Säuglinge, die Ikterus haben, nicht bis zum Alter von 3 Wochen evaluiert werden müssen. Die Diagnose sollte sich zunächst auf behandelbare Zustände konzentrieren wie z. B. extrahepatische Gallengangsatresie, bei der ein früher chirurgischer Eingriff das kurzfristige Ergebnis verbessert.
Cholestase wird durch eine Erhöhung sowohl im Gesamt- als auch im direkten Bilirubin identifiziert. Zu den Tests, die erforderlich sind, um die Leber weiter zu beurteilen, gehören Albumin, fraktioniertes Serum-Bilirubin, Leberenzyme, Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) und Ammoniakspiegel (siehe Tests auf Cholestase).
Sobald eine Cholestase bestätigt wird, ist eine Untersuchung erforderlich, um die Ätiologie (siehe Tabelle ) und den Nachweis einer Malabsorption (z. B. niedrige Spiegel der fettlöslichen Vitamine E, D und A oder verlängerter PT, was auf einen niedrigen Gehalt an Vitamin K hindeutet) zu bestimmen.
Diagnostik für Neugeborenen-Cholestase
Ätiologie | Verfahren |
|---|---|
Leberfunktionsstörungen | Albumin, Ammoniak, PT/PTT, AST, ALT, GGT, gesamtes und direktes Bilirubin (siehe Tests für Cholestase) |
Infektionen | Urinkulturen, TORCH-Titer, HIV-Screening und andere Hepatitiden (Hepatitis A, B und C) |
Endokrinopathie | |
Schweißchlorid-Test, Überprüfung des Neugeborenen-Screening-Tests | |
Neugeborenen-Screening, reduzierende Substanzen (z. B. Galaktose) im Urin (siehe Diagnose von Galaktosämie) | |
Serumspiegel von Alpha-1-Antitrypsin, Alpha-1-Phänotyp-Antitrypsin-Test | |
Genetische Fehler der Gallensäure-Synthese | Gallensäure im Urin und Serum |
Urin auf organische Säuren, Ammoniak-Serum, Serum-Elektrolyte (siehe Untersuchung von Erbkrankheiten von Metabolismus) | |
Alloimmunleberkrankheit | Überprüfung der mütterlichen Geburtsanamnese auf fetale Todesfälle und/oder frühere Kinder mit Cholestase Alpha-Fetoprotein, Ferritin, Lipidprofil |
ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; GGT = Gamma-Glutamyltranspeptidase; PT/PTT = Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit; TORCH = Toxoplasmose und andere Krankheitserreger, Röteln, Zytomegalievirus und Herpes simplex; TSH = Schilddrüsen-stimulierendes Hormon. | |
Eine Abdomensonographie ist oft der erste Test; sie ist nicht invasiv und kann die Lebergröße und bestimmte Anomalien der Gallenblase und des Gallengangs bewerten. Sie ist jedoch unspezifisch.
Eine hepatobiliäre Szintigraphie unter Verwendung von Hydroxyiminodiessigsäure (HIDA-Scan; auch Cholescintigraphie oder hepatobiliäre Szintigraphie genannt) sollte ebenfalls durchgeführt werden; die Ausscheidung des Kontrastmittels in den Darm schließt eine Gallengangsatresie aus, während fehlende Ausscheidung bei Gallengangsatresie, schwerer neonataler Hepatitis und anderen Ursachen der Cholestase auftreten kann. Kindern mit Cholestase wird Phenobarbital für 5 Tage vor einem HIDA-Scan häufig verabreicht, um die Ausscheidung zu verbessern. In einigen tertiären pädiatrischen Zentren kann eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) durchgeführt werden, um die Anatomie des Gallengangsystems zu untersuchen.
Falls keine Diagnose gestellt wurde, wird frühzeitig eine Leberbiopsie durchgeführt, manchmal mit operativer Cholangiographie. Patienten mit einer biliären Atresie zeigen eine vergrößerte portale Trias, Gallengangsproliferation und vermehrte Fibrose. Die Neugeborenenhepatitis wird durch die in den Leberläppchen vorkommenden, vielkernigen Riesenzellen charakterisiert. Die Alloimmunlebererkrankung ist durch erhöhte hepatische Eisenspeicher gekennzeichnet.
Diagnosehinweis
1. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):154-168. doi:10.1097/MPG.0000000000001334
Behandlung der neonatalen Cholestase
Behandlung der spezifischen Ursache
Vitamin A, D, E, K und Ergänzungen
Mittelkettige Triglyceride
Manchmal Ursodesoxycholsäure
Bei Verdacht auf Gallengangsatresie: chirurgische Exploration und manchmal Portoenterostomie (Kasai-Verfahren)
Die spezifische Behandlung richtet sich nach der Ursache. Wenn es keine spezifische Behandlung gibt, ist die Behandlung unterstützend und besteht vorzugsweise aus einer Ernährungstherapie mit Vitaminergänzung (A, D, E und K) (1).
Mit synthetischer Babynahrung gefütterte Säuglinge sollten Zubereitungen mit mittelkettigen Fetten erhalten, die beim Fehlen von Gallensalzen besser resorbiert werden. Auf ausreichende Kalorienzufuhr ist zu achten (> 130 cal/kg/Tag). Bei Säuglingen mit einem geringen Gallenfluss kann Ursodesoxycholinsäure 1-mal oder 2-mal täglich den Juckreiz lindern, den Gallenfluss verbessern und möglicherweise die Lebererkrankung günstig beeinflussen.
Säuglinge mit einer vermuteten Gallengangsatresie benötigen eine chirurgische Intervention mit einem intraoperativen Cholangiogramm (2). Falls eine biliäre Atresie bestätigt wird, sollte eine Portoenterostomie (Kasai-Operation) durchgeführt werden. Idealerweise sollte dieses Verfahren im ersten Lebensmonat durchgeführt werden. Nach diesem Zeitraum verschlechtert sich die Prognose erheblich. Postoperativ haben viele Patienten erhebliche chronische Probleme, darunter persistierende Cholestase, rezidivierende aufsteigende Cholangitis sowie Wachstums- und Gewichtsstörungen (früher als Gedeihstörung bezeichnet). Prophylaktische Antibiotika (z. B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol) werden häufig postoperativ für ein Jahr verschrieben, um eine aufsteigende Cholangitis zu verhindern. Selbst unter optimaler Therapie entwickeln viele Patienten eine Zirrhose und benötigen letztlich eine Lebertransplantation.
Eine durch parenterale Ernährung verursachte Cholestase verschwindet, wenn die parenterale Ernährung abgesetzt wird, oder manchmal, wenn eine ältere Lipidemulsion durch eine Lipidemulsion der neueren Generation ersetzt wird, bevor der Säugling eine schwere Lebererkrankung entwickelt.
Da die gestationsbedingte Alloimmun-Lebererkrankung keinen eindeutigen Marker oder Test aufweist, muss frühzeitig eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIG) oder eine Austauschtransfusion in Erwägung gezogen werden, um die fortschreitende Leberschädigung zu behandeln, falls keine eindeutige Diagnose gestellt werden kann (3).
Literatur zur Behandlung
1. Mouzaki M, Bronsky J, Gupte G, et al. Nutrition Support of Children With Chronic Liver Diseases: A Joint Position Paper of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;69(4):498-511. doi:10.1097/MPG.0000000000002443
2. Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):47. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41572-024-00533-x
3. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al. Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(4):444–449. doi:10.1097/MPG.0000000000002593
Prognose für neonatale Cholestase
Eine Prognose der Cholestase durch spezifische Erkrankungen (z. B. Stoffwechselerkrankungen) ist variabel und reicht von einem völlig gutartigen Verlauf bis hin zu einer progressiven Erkrankung, die zu einer Zirrhose führt.
Die biliäre Atresie ist fortschreitend und führt unbehandelt im Alter von einigen Monaten zu einer Zirrhose mit portaler Hypertension und dann im Alter von einem Jahr zu Leberversagen und Tod.
Die idiopathische Neugeborenenhepatitis wird langsam besser, aber die kontinuierliche Beeinträchtigung der Leber kann zu Leberversagen und zum Tode führen.
Die alloimmune Schwangerschaftslebererkrankung hat ohne frühzeitige Intervention eine schlechte Prognose.
Wichtige Punkte
Es gibt zahlreiche angeborene und erworbene Ursachen der neonatalen Cholestase, die zu einem Versagen der Bilirubinausscheidung und damit zu überschüssigem konjugiertem Bilirubin führen.
Neonatale Cholestase wird typischerweise in den ersten 2 Lebenswochen bemerkt; die Säuglinge haben Gelbsucht und oft dunklen Urin, acholische Stühle und Hepatomegalie.
Beginnen Sie mit Laboruntersuchungen der Leber, Ultraschall, hepatobiliärer Scan und Tests auf spezifische Ursachen, manchmal einschließlich einer Leberbiopsie.
Behandeln Sie die spezifische Ursache und leisten Sie unterstützende Therapie, einschließlich Supplementierung fettlöslicher Vitamine sowie, bei mit Formula ernährten Säuglingen, einer Formula mit hohem Gehalt an mittelkettigen Triglyzeriden und ausreichend Kalorien.
