Primär biliäre Cholangitis (PBC)

Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) ist die häufigste Lebererkrankung mit chronischer Cholestase bei Erwachsenen. In den meisten Fällen (95%) sind Frauen im Alter von 40–70 Jahren betroffen (1). Die PBC tritt familiär gehäuft auf. Eine genetische Prädisposition, an der vor allem, aber nicht ausschließlich HLA-Allele beteiligt sind, trägt dazu bei. Umweltfaktoren, das Darmmikrobiom und eine gestörte Immunregulation spielen wahrscheinlich ebenfalls eine Rolle.

Antikörper gegen Antigene der inneren Mitochondrienmembran treten in 90 bis 95% der Fälle auf (2, 3). Diese antimitochondrialen Antikörper (AMA), die serologischen Kennzeichen einer PBC, sind nicht zytotoxisch und nicht an der Schädigung der Gallenwege beteiligt.

PBC ist mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert, wie z. B. systemischer Sklerose, Sjögren-Syndrom, CREST-Syndrom (auch bekannt als begrenzte Sklerodermie) und autoimmuner Thyreoiditis (1).

T-Zellen greifen die kleinen Gallengänge an. Das Ziel der CD4- und CD8-T-Lymphozyten sind die biliären Epithelzellen (1). Der Auslöser für den immunologischen Angriff auf die Gallengänge ist unbekannt. Der Kontakt mit einem fremden Antigen, wie z. B. mit einem infektiösen (bakteriell oder viral) oder toxischen Agens, kann das auslösende Ereignis darstellen. Diese fremden Antigene könnten strukturell endogenen Proteinen ähneln (molekulares Mimikry); die daraus resultierende immunologische Reaktion wäre dann autoimmun und selbstunterhaltend. Die Zerstörung und der Verlust der Gallenwege führen zu einer beeinträchtigten Gallebildung und Sekretion (Cholestase). Retinierte toxische Substanzen wie Gallensäuren verursachen dann weitere Schäden, insbesondere an den Hepatozyten. Die chronische Cholestase führt somit zur Leber- Entzündung und Narbenbildung in den Periportalfeldern. Beim Progress der Fiborse zur Zirrhose nimmt die Entzündung schliesslich ab.

Die AMA-negative PBC ist durch Autoantikörper wie PBC‑spezifische antinukleäre Antikörper (anti‑gp210/anti‑sp100) gekennzeichnet und weist einen klinischen Verlauf und ein Ansprechen auf die Behandlung auf, die denen der PBC ähneln (2, 3). AMA sind jedoch nicht vorhanden.

Über die Hälfte der Patienten ist symptomlos (1). Symptome können in jedem Stadium der Erkrankung auftreten, sie bestehen in allgemeiner Müdigkeit oder sind Ausdruck der Cholestase (und der resultierenden Fettmalabsorption, die Vitaminmangelzustände und Osteoporose verursacht), einer Leberfunktionsstörung oder einer Zirrhose.

Die Symptome entwickeln sich meist schleichend. Bis zu 80 % der Patienten leiden unter Pruritus und Fatigue (1). Pruritus und Fatigue sowie Mund‑ und Augentrockenheit können anderen Symptomen um Monate oder Jahre vorausgehen. Die Fatigue kann von kognitiven Symptomen begleitet sein, einschließlich Konzentrationsschwierigkeiten und "Brain Fog". Andere initiale Manifestationen sind Unwohlsein im rechten oberen Quadranten, eine vergrößerte, harte, nicht druckschmerzhafte Leber, Splenomegalie, Hyperpigmentation, Xanthelasmen und Gelbsucht. Letztlich treten die Befunde und Komplikationen der Zirrhose auf. Es können sich auch periphere Neuropathien und andere Autoimmunerkrankungen entwickeln, die mit der primär biliären Cholangitis in Zusammenhang stehen.

• Anamnese und körperliche Untersuchung

• Laboruntersuchungen, darunter Leberwerte (einschließlich alkalischer Phosphatase) und Autoantikörpertests (antimitochondriale Antikörper [AMA], für die primäre biliäre Cholangitis [PBC] spezifische Antikörper)

• Bildgebende Verfahren (z. B. Ultraschall, MRCP oder ERCP, Elastographie) zum Ausschluss anderer Ursachen für eine Cholestase

• Ggfs. Leberbiopsie

Die Diagnose gilt als gesichert, wenn 2 der folgenden 3 Kriterien vorliegen (1):

• Leberbluttests: Cholestase mit erhöhter alkalischer Phosphatase

• Positivität für AMA oder PBC-spezifische Autoantikörper (z. B. Anti-sp100 oder Anti-gp210)

• Leberbiopsie: nicht-suppurative destruktive Cholangitis und Zerstörung der interlobulären Gallengänge

Der Verdacht auf PBC besteht bei Frauen mittleren Alters mit klassischen Symptomen (z. B. unerklärlicher Juckreiz, Müdigkeit, Beschwerden im rechten oberen Quadranten, Gelbsucht) oder Laborergebnissen, die auf eine cholestatische Lebererkrankung hindeuten: erhöhte alkalische Phosphatase (in der Regel höher als das 1,5-fache des Normalbereichs) und Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), aber minimal abnorme Aminotransferasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], in der Regel weniger als das 5-Fache des Normalbereichs). Bei asymptomatischen Patienten wird primäre biliäre Cholangitis zufällig festgestellt, wenn sich auffällige Lebertests, typischerweise eine Erhöhung von alkalischer Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase (GGT), zeigen. In Frühstadien liegt das Serumbilirubin in der Regel im Normbereich; eine Bilirubinerhöhung weist auf eine Krankheitsprogression und Verschlechterung der Prognose hin. Das Serumcholesterin kann ebenfalls erhöht sein.

Wenn der Verdacht auf eine PBC besteht, sollten Lebertests, Serum-IgM (erhöht bei PBC) und AMA bestimmt werden. ELISA‑Tests für den M2‑Subtyp der AMA sind etwa 90 % sensitiv und 96 % spezifisch für die PBC (2); falsch‑positive Ergebnisse können bei der Autoimmunhepatitis (Typ 1) auftreten. Weitere Autoantikörper (z. B. antinukleäre Antikörper, Antikörper gegen glatte Muskulatur, Rheumafaktor) können nachweisbar sein. Eine extrahepatische Gallengangsobstruktion sollte ausgeschlossen werden.

Zunächst muss eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden, aber letztlich sind eine Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) und manchmal eine endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) erforderlich, um das hepatobiliäre System zu beurteilen und andere Ursachen der Cholestase auszuschließen. Die nichtinvasive Elastographie (ultraschall- oder MRT-basiert) ist hilfreich bei der Beurteilung von Fibrose und Zirrhose (1).

Eine Leberbiopsie ist bei den meisten Patienten nicht erforderlich, sie ist jedoch notwendig, um eine AMA-negative oder PBC-spezifische Autoantikörper-negative PBC zu bestätigen (1). Die Leberbiopsie hilft, andere cholestatische Diagnosen (medikamenteninduzierte Lebererkrankung, Sarkoidose, PBC, biliäre Obstruktion, Autoimmunhepatitis) oder koexistierende Lebererkrankungen (Autoimmunhepatitis oder metabolisch‑dysfunktionsassoziierte Steatohepatitis [MASH], früher nichtalkoholische Steatohepatitis [NASH]) auszuschließen. Die Leberbiopsie kann pathognomonische Gallengangsläsionen erkennen, sogar in frühen Stadien. Wenn die PBC fortschreitet, ist sie morphologisch von anderen Formen der Zirrhose nicht mehr zu unterscheiden. Die Leberbiopsie hilft auch bei der Einstufung der PBC, insbesondere zur Bestätigung des Vorliegens einer Leberzirrhose.

Primär biliäre Zirrhose (lichtmikroskopische Aufnahme)

Bild

Diese Lichtmikroskopaufnahme zeigt einen Schnitt durch menschliches Lebergewebe mit primärer biliärer Cholangitis (PBC). PBC ist eine chronische Lebererkrankung, bei der die Gallengänge geschädigt werden (nicht-eitrige Cholangitis). Die Erkrankung ist progredient und wird durch eine Ansammlung von Galle in der Leber (Cholestase) verursacht, die zu einer Schädigung der kleinen Gallengänge führt, welche die Galle aus den Hepatozyten ableiten. Mit der Zeit führt dieser Druckanstieg zur Zerstörung der Gallengänge und damit zu einer Schädigung der Leberzellen.

NIGEL DOWNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Einige Patienten mit PBC weisen Befunde auf, die sich mit einer Autoimmunhepatitis überschneiden (ALT mehr als das Fünffache des Normbereichs, IgG mehr als das Zweifache des Normbereichs, positive Antikörper gegen glatte Muskulatur und mäßige bis schwere Interface‑Hepatitis in der Leberbiopsie).

• Absetzen hepatotoxischer Substanzen, einschließlich Alkohol

• Ursodesoxycholsäure (UDCA)

• Hinzufügen oder Umstellung auf einen PPAR-Agonisten (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor) als Zweitlinientherapie bei unzureichendem Ansprechen auf UDCA

• Behandlung von Komplikationen (chronische Cholestase, Pruritus und Leberversagen)

• Ggf. Lebertransplantation

Jegliche Alkoholzufuhr und potenziell hepatotoxische Medikamente sollten vermieden werden.

Ursodeoxycholsäure (UDCA) in einer Dosierung von 13 bis 15 mg/kg/Tag oral vermindert Leberschäden, verlängert das Überleben und verzögert die Notwendigkeit einer Lebertransplantation (1). Etwa 40% der Patienten haben danach keine biochemische Verbesserung ≥ 12 Monate (alkalische Phosphatase weniger als das 1,5- bis 2-Fache des Normalbereichs und Normalisierung des gesamten Bilirubins); sie können eine fortgeschrittene Erkrankung haben und eine Lebertransplantation in wenigen Jahren erfordern.

Die AMA-negative primär biliäre Cholangitis (PBC) spricht ähnlich gut auf die Behandlung mit UDCA an.

PPAR-Agonisten (einschließlich einiger Fibrate) können als Zweitlinientherapie bei Patienten eingesetzt werden, die nicht ausreichend auf UDCA ansprechen. Seladelpar (PPAR-delta-Agonist) (2) oder Elafibranor (PPAR-Alpha- und -Delta-Agonist) werden in Kombination mit UDCA oder, bei Patienten, die UDCA nicht tolerieren, als Monotherapie eingesetzt. Beide haben sich in klinischen Studien als wirksam erwiesen (2, 3).

Fibrate, bei denen es sich um PPAR-alpha-Agonisten handelt, werden ebenfalls als Zweitlinientherapie eingesetzt (4). Bei Patienten, die auf UDCA nicht ausreichend ansprechen und keinen Zugang zu Seladelpar oder Elafibranor haben, kann Bezafibrat in Kombination mit UDCA eingesetzt werden. Bezafibrat hat sich bei Patienten, die nicht auf UDCA ansprechen, als wirksamer erwiesen als UDCA allein, ist jedoch in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich (5, 6). Fenofibrat, ein weiteres in den Vereinigten Staaten verfügbares Fibrat, ist in dieser Population weniger gut untersucht, wird jedoch dennoch verwendet. Fibrate können erhöhte Aminotransferasen und eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen, die überwacht werden sollten.

PPAR‑Agonisten, einschließlich Fibrate, werden bei dekompensierter Zirrhose nicht empfohlen (7, 8, 9).

Obeticholsäure war ein weiteres Zweitlinienmedikament, wurde jedoch aufgrund von Sicherheitsbedenken freiwillig vom US-Markt genommen (10).

Pruritus kann mit Cholestyramin 4 bis 16 g/Tag kontrolliert werden. Dieses Medikament bindet Gallensäuren und kann somit die Fettmalabsorption verstärken. Bei langfristiger Einnahme von Colestyramin sollte eine Supplementierung von fettlöslichen Vitaminen erwogen werden. Cholestyramin kann die Resorption von Ursodeoxycholsäure (UDCA) reduzieren, weshalb diese Arzneimittel nicht gleichzeitig gegeben werden sollten. Colestyramin kann auch die Resorption verschiedener anderer Medikamente vermindern; wenn Patienten ein Medikament einnehmen, das davon betroffen sein könnte, sollten sie angewiesen werden, es nicht innerhalb von 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach Colestyramin einzunehmen. Mehrere Inhibitoren des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT) zeigen vielversprechende Ergebnisse zur Behandlung des Pruritus bei PBC.

Einige Patienten mit Pruritus sprechen auf Ursodeoxycholsäure (UDCA) und UV-Licht an; bei anderen kann ein Versuch mit Rifampicin, Naltrexon, Sertralin, Phenobarbital oder Antihistaminikum erforderlich sein (♦1♦). Trockene Augen können mit künstlichen Tränen, Pilocarpin, Cevimelin oder weiteren Therapien unter augenärztlicher Aufsicht behandelt werden; Xerostomie kann mit Speichelersatzmitteln, Pilocarpin oder Cevimelin behandelt werden.

Patienten mit Fettmalabsorption aufgrund eines Mangels an Gallensalz sollten mit Vitamin-A-, -D-, -E- und -K-Ergänzungen behandelt werden (1). Bei Osteoporose können zusätzlich zu Kalzium- und Vitamin-D-Präparaten gewichtstragende Übungen, Bisphosphonate oder Raloxifen erforderlich sein. In späteren Stadien bedürfen die portale Hypertonie oder Komplikationen der Zirrhose einer Behandlung.

Die Lebertransplantation bei der PBC zeigt hervorragende Ergebnisse. Die allgemeine Indikation ist eine dekompensierte Lebererkrankung (Model for End-Stage Liver Disease [MELD]-Score ≥ 15, unkontrollierbare Varizenblutung, refraktärer Aszites, therapieresistenter Pruritus und hepatische Enzephalopathie) (1). Eine retrospektive Langzeitstudie mit 785 Patienten in Nordamerika und Europa, die sich wegen primärer biliärer Cholangitis einer Lebertransplantation unterzogen hatten, ergab Überlebensraten von 90% nach 5 Jahren, 81% nach 10 Jahren, 70% nach 15 Jahren und 53% nach 20 Jahren (11). Antimitochondriale Antikörper neigen dazu, nach der Transplantation zu persistieren. Die primäre biliäre Cholangitis rezidiviert bei 15% der Patienten in den ersten Jahren und bei > 30% innerhalb von 10 Jahren. Die rezidivierende PBC nach Lebertransplantation scheint einen gutartigen Verlauf zu haben. Eine Zirrhose tritt selten auf (12).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Symptomen bei asymptomatischen Patienten beträgt etwa 2 bis 4 Jahre (1), allerdings können bei manchen Patienten 10 bis 15 Jahre vergehen, bis Symptome auftreten. Die Lebensqualität muss sich bei PBC über viele Jahre nicht verschlechtern. Beim Auftreten von Symptomen beträgt die mediane Lebenserwartung 10 Jahre.

Bei einer Behandlung, einschließlich UDCA, liegt das 10-Jahres-Überleben ohne Lebertransplantation bei etwa 80 % (gegenüber etwa 60 % bei unbehandelten Patienten) (2).

Es gibt verschiedene Bewertungssysteme zur Risikostratifizierung und zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung (1). Prädiktoren für Progression und Nichtansprechen auf die Therapie umfassen Folgendes (3, 4):

• Höhere Serumwerte für alkalische Phosphatase und Bilirubin

• Niedrigeres Serumalbumin und niedrigere Thrombozytenzahl

• Höherer Grad der Leberfibrose

• Jüngeres Alter (< 45 bis 50 Jahre) bei Diagnosestellung

• Männliches Geschlecht

Die Prognose wird beunruhigend, wenn der Juckreiz verschwindet, die Xanthome schrumpfen, sich Gelbsucht entwickelt und das Serumcholesterin abnimmt.