Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist definiert als ein hereditärer Mangel an einer primären Lungenantiprotease, dem Alpha-1-Antitrypsin, der zu einer vermehrten proteolytischen Gewebezerstörung und einem Emphysem bei Erwachsenen führt. Die hepatische Akkumulation von pathologischem Alpha-1-Antitrypsin kann bei Kindern und Erwachsenen zu Lebererkrankungen führen. Ein Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel < 11 mmol/l (80 mg/dl) im Blut untermauert die Diagnose. Die Diagnose sollte durch Tests auf spezifische Genotypen oder Phänotypen bestätigt werden. Die Therapie umfasst Nikotinkarenz, Bronchodilatatoren, frühzeitige Behandlung von Infekten und in ausgesuchten Fällen die Substitution von Alpha-1-Antitrypsin. Eine schwere Lebererkrankung kann eine Transplantation erforderlich machen. Die Prognose hängt hauptsächlich vom Ausmaß der Lungenschädigung ab.
Pathophysiologie des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels
Alpha-1-Antitrypsin ist ein Inhibitor der neutrophilen Elastase (eine Antiprotease), deren Hauptfunktion darin besteht, die Lunge vor Gewebezerstörung durch Proteasen zu schützen. Der größte Teil des Alpha-1-Antitrypsins wird in Hepatozyten und Monozyten synthetisiert und diffundiert passiv mit dem Blutkreislauf in die Lunge; ein kleinerer Anteil wird sekundär von Alveolarmakrophagen und Epithelzellen produziert. Die Eiweißstruktur (und damit die Funktionalität) und Quantität des zirkulierenden Alpha-1-Antitrypsins werden durch kodominante Expression der elterlichen Allele bestimmt; > 140 verschiedene Allele sind bisher anhand der Proteaseinhibitor(PI*)-Phänotypen identifiziert und beschrieben worden (1) (siehe Tabelle Phänotypen bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel).
Leber
Die Vererbung mancher Allelvarianten verursacht eine Konformationsänderung des Alpha-1-Antitrypsin-Moleküls, die zu Polymerisation und Retention in den Hepatozyten führt. Die hepatische Akkumulation pathologischer Alpha-1-Antitrypsin-Moleküle verursacht bei 10–15% der Patienten einen neonatalen cholestatischen Ikterus; die übrigen sind wahrscheinlich in der Lage, das pathologische Protein abzubauen, wobei der genaue protektive Mechanismus unklar ist (2). In ca. 20% der Fälle führt die neonatale Leberbeteiligung zu einer Zirrhose im Kindesalter. Etwa 10% der Patienten ohne kindliche Lebererkrankung entwickeln im Erwachsenenalter eine klinische Zirrhose. Autopsieserien zeigen, dass bei etwa einem Drittel der betroffenen Erwachsenen eine Zirrhose vorliegt (3). Hepatische Beteiligung erhöht das Risiko eines Leberzellkarzinoms.
Lunge
In der Lunge führt der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zu erhöhter Aktivität der neutrophilen Elastase, was die Gewebezerstörung erleichtert und zur Emphysembildung führt (insbesondere bei Rauchern, da Zigarettenrauch die Proteasenaktivität ebenfalls steigert). Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wird für schätzungsweise 1–2% aller Fälle chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen verantwortlich gemacht. Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel verursacht am häufigsten ein frühes Emphysem; Symptome und Anzeichen einer Lungenbeteiligung treten bei Menschen, die rauchen, früher auf als bei Nichtrauchern, aber eine Lungenbeteiligung ist bei Patienten, die jünger als 25 Jahre sind, selten. Einige Patienten mit Bronchiektasen weisen einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel auf.
Andere Gewebe
Andere Erkrankungen, die mit Alpha-1-Antitrypsin-Allele-Varianten zusammenhängen können, sind Pannikulitis, (eine entzündliche Erkrankung des subkutanen Gewebes), lebensbedrohliche Blutungen (durch eine Mutation, die Alpha-1-Antitrypsin von einer neutrophilen Elastase in einen Inhibitor von Blutgerinnungsfaktoren umwandelt), Aneurysmen, Colitis ulcerosa, antineutrophile- zytoplasmatische-Antikörper (ANCA)-positive Vaskulitis und Glomeruluserkrankungen.
Literatur zur Pathophysiologie
1. Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A. Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel). 2024;15(3):340. doi:10.3390/genes15030340
2. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
3. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008;103(8):2136-2142. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
Klassifikation des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels
Der normale PI Phänotyp ist PI* MM. Über 95% der Menschen mit schwerem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und Emphysem sind homozygot für die Z-Allele (PI*ZZ). Die Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung beträgt 1/2000–1/10 000 (1). Die meisten Patienten sind Menschen nordeuropäischer Abstammung; das Z-Allel ist bei Menschen asiatischer und afrikanischer Abstammung selten.
Obwohl ein Emphysem bei Patienten, die homozygot für das Z-Allel sind, häufig ist, entwickeln viele Patienten, die nicht rauchen und homozygot für PI * ZZ sind, kein Emphysem; Patienten, bei denen dies der Fall ist, haben in der Regel eine Familienanamnese von COPD. Menschen, die rauchen und homozygot für PI*ZZ sind, haben eine niedrigere Lebenserwartung als Menschen, die nicht rauchen und homozygot für PI*ZZ sind. Menschen mit PI*ZZ-Homozygotie, die nicht rauchen, haben eine geringere Lebenserwartung als Menschen mit PI*MM, unabhängig davon, ob sie rauchen oder nicht. Wenn sie rauchen, erleben Menschen, die PI* MZ-heterozygot sind, wahrscheinlich eher einen schnelleren Rückgang der forcierten Einsekundenkapazität (FEV1), als es der Rest der allgemeinen Bevölkerung tut.
Weitere seltene Phänotypen umfassen PI*SZ und zwei Typen von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel mit nichtexprimierenden Allelen, PI*Z-Null und PI*Null-Null (siehe Tabelle Ausdruck des Phänotyps bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel). Der Null-Phänotyp führt zu nicht nachweisbaren Serumspiegeln von Alpha-1-Antitrypsin. Bei Patienten mit seltenen Mutationen kann es zu normalen Serumspiegeln von fehlfunktionierendem Alpha-1-Antitrypsin kommen.
Phänotypen bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Phänotyp | Alpha-1-Antitrypsin-Serumspiegel* | Gefahr von Emphysem |
|---|---|---|
PI* ZZ | 20–45 mg/dl (2,5–7 Mikromol/l) | Groß |
PI* MZ | 90–210 mg/dl (17–33 Mikromol/l) | Minimal erhöht |
PI* SZ | 75–120 mg/dl (8–16 Mikromol/l) | Leicht erhöht |
PI* SS | 100–200 mg/dl (15–33 Mikromol/l) | Minimal erhöht |
PI* MM | 150–350 mg/dl (20–48 Mikromol/l) | Normal |
* Die angegebenen Serumspiegel werden mit einem handelsüblichen Standard (mg/dl) und dem im US-Register verwendeten gereinigten Standard (Mikromol/l) gemessen. | ||
Daten aus American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
Hinweis zur Klassifizierung
1. Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al. Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med 2023;23(1):156. doi:10.1186/s12890-023-02453-0
Symptome und Anzeichen von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Neugeborene mit hepatischer Beteiligung zeigen in der ersten Lebenswoche einen cholestatischen Ikterus und Hepatomegalie; der Ikterus verschwindet normalerweise nach 2–4 Lebensmonaten. Eine Leberzirrhose kann sich während der Kindheit oder im Erwachsenenalter entwickeln (Symptomatik von Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom werden in anderen Kapiteln des MSD-Manuals ausführlich dargestellt).
Erwachsene mit Emphysem weisen Symptome und Anzeichen einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung auf, einschließlich Dyspnoe, Husten, Keuchen, und verlängerte Ausatmung.
Der Schweregrad der Lungenerkrankung variiert stark je nach Phänotyp, Raucherstatus und andere Faktoren. Die Lungenfunktion ist bei einigen Patienten, die rauchen und homozygot für PI * ZZ sind, gut erhalten. Bei einigen Patienten, die homozygot für PI*ZZ sind, aber nicht rauchen, kann die Lungenfunktion stark beeinträchtigt sein. Personen, die homozygot für PI*ZZ sind und in Bevölkerungserhebungen identifiziert werden (d. h. ohne Symptome oder Lungenerkrankung), haben tendenziell eine bessere Lungenfunktion, unabhängig davon, ob sie rauchen oder nicht, als Patienten, die aufgrund einer Lungenerkrankung identifiziert werden. Bronchiale Obstruktion tritt bei Männern und Asthmatikern, bei rezidivierenden respiratorischen Infekten, beruflich bedingter Feinstaubexposition und einer für Lungenerkrankungen positiven Familienanamnese häufiger auf.
Die Pannikulitis, eine entzündliche Erkrankung des subkutanen Bindegewebes, manifestiert sich mit indurierten, weichen, depigmentierten Plaques oder Knötchen, typischerweise auf dem unteren Abdomen, dem Gesäß und den Oberschenkeln.
Diagnose von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Serum Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel
Genotypisierung
Ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wird in folgenden Fällen vermutet:
Raucher, die ein Emphysem vor ihrem 45. Lebensjahr entwickeln.
Menschen, die nicht rauchen und keiner beruflichen Exposition ausgesetzt sind, die in jedem Alter ein Emphysem entwickeln
Patienten, deren Röntgenthorax ein überwiegend geringes Lungenemphysem zeigt
Patienten mit einer positiven Familienanamnese für Emphyseme oder unerklärliche Leberzirrhose
Menschen mit einer Familienanamnese von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Patienten mit Pannikulitis
Neugeborene mit Gelbsucht oder Erhöhungen der Leberenzymwerte
Patienten mit ungeklärten Bronchiektasen oder Lebererkrankungen
Das Screening erfolgt in der Regel durch Genotypisierung. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis der Serum-Alpha1-Antitrypsin-Werte < 80 mg/dl (< 15 Mikromol/l), gemessen mit der radialen Immundiffusionsmethode oder Werte < 50 mg/dl (< 9 Mikromol/l), wenn durch Nephelometrie bestimmt (1).
Diagnosehinweis
1. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Unterstützende Behandlung
Bei Lungenerkrankung, die oft Ersatz von Alpha-1-Antitrypsin
Die Behandlung der Lungenerkrankung erfolgt mit gereinigtem humanem Alpha-1-Antitrypsin, das den Alpha-1-Antitrypsin-Serumspiegel über einem schützenden Zielwert von 80 mg/dl (35% des Normalwerts) halten kann, der durch radiale Immundiffusion gemessen wird.
Da ein Emphysem zu permanenten strukturellen Veränderungen führt, kann die Behandlung zerstörte Lungenstrukturen nicht wiederherstellen oder die Lungenfunktion verbessern, das weitere Fortschreiten jedoch verhindern. Die Behandlung ist kostspielig und bleibt Patienten vorbehalten, die nicht rauchen und zwei abnorme Allele, eine leicht bis mäßig abnorme Lungenfunktion und eine Bestätigung der Diagnose durch niedrige Alpha-1-Antitrypsinwerte im Serum haben. Bei Patienten mit schwererer Erkrankung oder bei denen ein oder beide Allele normal sind, ist sie nicht indiziert.
Nikotinkarenz, der Einsatz von Bronchodilatatoren und die frühzeitige Behandlung von Atemwegsinfektionen sind besonders wichtig für Patienten mit Alpha-1-Antitrypsinmangel und Emphysem.
Bei schwer beeinträchtigten Patienten < 60 Jahren sollte eine Lungentransplantation in Betracht gezogen werden.
Die chirurgische Reduktion des Lungenvolumens zur Behandlung des Emphysems bei Alpha-1-Antitrypsinmangel ist umstritten; die Ergebnisse sind schlechter als bei Patienten ohne Alpha-1-Antitrypsinmangel.
Die Behandlung der Lebererkrankung ist rein symptomatisch. Enzymsubstitution hilft nicht, da die Erkrankung durch pathologische Synthese und nicht durch Enzymmangel bedingt ist. Eine Lebertransplantation kann bei Patienten mit Leberversagen erfolgen.
Die Behandlung einer Pannikulitis ist nicht gut untersucht. Dapson, Kortikosteroide und Tetracycline wurden verwendet (1).
Literatur zur Therapie
1. Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al: Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol 87(4):825–832, 2022. doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
Prognose für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Als Gruppe betrachtet, zeigen Personen mit schwerem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, die nie geraucht haben, eine normale Lebenserwartung bei nur mäßig eingeschränkter Lungenfunktion.
Die häufigste Todesursache bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist das Emphysem, gefolgt von Zirrhose, oft in Verbindung mit einem Leberzellkarzinom.
Wichtige Punkte
Von einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sollte ausgegangen werden, wenn die Patienten unerklärliche Emphyseme, Lebererkrankungen (vor allem bei Neugeborenen), Pannikulitis oder Bronchiektasen haben.
Die Diagnose wird mittels Genotypisierung gestellt und mit Serum-Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel < 80 mg/dl (< 15 Mikromol/l) bestätigt.
Ausgewählten Patienten (Nichtraucher, bei denen beide Allele von der Norm abweichen und die eine schwach bis mäßig anomale Lungenfunktion besitzen sowie niedrige Serum-Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel) werden mit gereinigtem humanem Alpha-1-Antitrypsin behandelt.
Eine Lebertransplantation sollte bei Leberversagen in Betracht gezogen werden.
