Die hereditäre Hämochromatose ist eine genetische Krankheit; sie ist durch die exzessive Akkumulation von Eisen (Fe) im Gewebe charakterisiert, die zu Gewebeschäden führt. Das klinische Bild umfasst systemische Symptome, Lebererkrankungen, Kardiomyopathie, Diabetes, Erektionsstörungen und Gelenkerkrankungen. Die Diagnose erfolgt durch erhöhte Serumferritin-, Eisen- und Transferrinsättigung und wird durch einen Gentest bestätigt. Die Behandlung besteht für gewöhnlich in wiederholten Aderlässen.
(Siehe auch Eisenüberladung im Überblick.)
Ätiologie der hereditären Hämochromatose
Es gibt 4 Typen der hereditären Hämochromatose, Typ 1 bis 4, abhängig vom mutierten Gen (1).
Typ 1: Mutationen im HFE (humaner homöostatischer Eisenregulator)-Gen
Typ 2A und Typ 2B (juvenile Hämochromatose): Mutationen in den Genen HJV (Typ 2A, Hemojuvelin-BMP-Korezeptor) und HAMP (Typ 2B, Hepcidin-antimikrobielles Peptid)
Typ 3: Mutationen im TFR2 (Transferrin-Rezeptor 2)-Gen
Typ 4A und Typ 4B (Ferroportin-Erkrankung): Mutationen im Gen SLC40A1 (Solute Carrier Family 40 Member 1) sowohl bei Typ 4A (verminderte Exportfunktion von Ferroportin) als auch bei Typ 4B (Resistenz von Ferroportin gegenüber Hepcidin)
Andere viel seltenere genetische Störungen können eine Überlastung der Leber verursachen, aber das Krankheitsbild wird in der Regel von Symptomen und Anzeichen eines Versagens anderer Organe dominiert (z. B. Anämie bei Hypotransferrinämie oder Atransferrinämie oder neurologische Defekte bei Aceruloplasminämie).
Auch wenn diese Typen stark vom Alter bei Erkrankungsbeginn variieren, sind die klinischen Folgen der Eisenüberladung bei allen Typen gleich (2).
Hereditäre Hämochromatose Typ 1
Typ 1a ist die klassische hereditäre Hämochromatose, auch als HFE-assoziierte Hämochromatose bezeichnet, und mehr als 80 % der Fälle werden durch die homozygote C282Y-Mutation verursacht. Typ 1a ist bei Männern häufiger. Die Hämochromatose des Typs 1b wird durch eine heterozygote C282Y/H63D-Verbindung verursacht und führt nur bei 0,5 bis 2% der Betroffenen zu einer klinisch signifikanten Eisenüberladung. Homozygote H63D- oder S65C-Mutationen verursachen keine klinisch signifikante Eisenüberladung, können sich aber klinisch mit erhöhtem Serumferritin, Serumeisen und Transferrinsättigung bemerkbar machen. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Bei Personen mit nordeuropäischen Vorfahren beträgt die Homozygotenfrequenz 1:200 und die Heterozygotenfrequenz 1:8. Die Mutationen C282Y und H63D sind bei Menschen afrikanischer Abstammung ungewöhnlich und bei Menschen asiatischer Abstammung selten. Von den Patienten mit klinischen Merkmalen von Hämochromatose sind 83% homozygot. Doch aus unbekannten Gründen kommt es sehr viel seltener zur phänotypischen Krankheitsmanifestationen, als dies die Häufigkeit des Gens vermuten lässt (d. h., bei zahlreichen homozygoten Personen manifestiert sich die Krankheit nicht) (1).
Hereditäre Hämochromatose Typ 2 (juvenile Hämochromatose)
Die hereditäre Hämochromatose Typ 2 ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im HJV-Gen verursacht wird, welche das Transkriptionsprotein Hemojuvelin betreffen (Typ 2A), oder durch Mutationen im HAMP-Gen, das direkt für Hepcidin codiert – ein in der Leber gebildetes Peptidhormon, das an der Eisenhomöostase beteiligt ist (Typ 2B). Sie manifestiert sich vor allem während der Adoleszenz.
Hereditäre Hämochromatose Typ 3 (Hämochromatose mit Transferrinrezeptor 2 [TFR2]-Mutation)
Mutationen im Transferrin-Rezeptor 2 (TFR2)-Gen, das für ein Protein kodiert, das die Transferrinsättigung kontrollieren dürfte, können eine seltene autosomal-rezessive Form der Hämochromatose hervorrufen.
Hereditäre Hämochromatose Typ 4 (Ferroportin-Krankheit)
Die hereditäre Hämochromatose Typ 4 tritt vorwiegend bei Personen mit südeuropäischer Abstammung auf. Sie entsteht durch eine autosomal-dominante Mutation im SLC40A1-Gen und beeinträchtigt die Fähigkeit von Ferroportin, einem Eisentransportprotein, Hepcidin zu binden. Bei der Typ-4A-Krankheit ist die Hepcidinproduktion normal, aber die Exportfunktion von Ferroportin ist reduziert, was zu intrazellulärer Eisenretention und niedrigen Plasmaeisenspiegeln, normaler oder niedriger Transferrinsättigung und erhöhten Serumferritinwerten führt. Bei der Typ-4B-Krankheit besteht eine Resistenz von Ferroportin gegenüber Hepcidin, was zu einer Eisenüberladung führt, da Ferroportin nicht auf die regulierenden Wirkungen von Hepcidin anspricht, was zu einem übermäßigen Eisenexport aus den Zellen in das Plasma führt. Die Erkrankung vom Typ 4A tritt in der Regel bei Erwachsenen > 40 Jahren auf und verursacht begrenzte Organschäden, während die Erkrankung vom Typ 4B in jedem Alter auftreten kann und ein höheres Risiko für Organschäden birgt.
Transferrinmangel (Hypotransferrinämie oder Atransferrinämie) und Ceruloplasminmangel (Aceruloplasminämie)
Beim Transferrinmangel wird resorbiertes Eisen, das in das Portalvenensystem gelangt und nicht an Transferrin gebunden ist, in der Leber abgelagert. Durch diesen Transferrinmangel ist der anschließende Eisentransport zu den Orten der Erythrozytenproduktion eingeschränkt.
Bei Ceruloplasminmangel führt das Fehlen der Ferroxidase-Aktivität zu einer gestörten Umwandlung von Fe2+ in Fe3+; diese Umwandlung ist notwendig, damit Eisen an Transferrin binden kann. Durch die defekte Transferrinbindung ist der Eisentransport von intrazellulären Speichern in das Plasma eingeschränkt, was zu einer Eisenakkumulation im Gewebe führt.
Literatur zur Ätiologie
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
2. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010. doi:10.1053/j.gastro.2010.06.013
Pathophysiologie der hereditären Hämochromatose
Der Normalwert des Gesamtkörpereisengehalts beträgt bei erwachsenen Frauen etwa 2,5 g und bei erwachsenen Männern 3,5 g. Die Symptome treten verspätet, d. h. erst bei einer deutlich überhöhten Eisenakkumulation auf (z. B. > 10–20 g), sodass Hämochromatose erst im mittleren Alter erkannt wird, obwohl es sich um eine hereditäre Anomalie handelt. Bei Frauen sind Symptome vor der Menopause ungewöhnlich, da über den Eisenverlust bei der Regelblutung (und gelegentlich Schwangerschaften und Geburten) die Eisenakkumulation bis zu einem gewissen Grade ausgeglichen wird.
Bei der Eisenüberladung findet sowohl bei HFE- als auch bei Nicht-HFE-abhängigen Hämosiderosen eine verstärkte Eisenresorption aus dem Gastrointestinaltrakt statt, die zu einer chronischen Ablagerung von Eisen im Gewebe führt. Das in der Leber produzierte Peptid Hepcidin spielt bei der Regulation der Eisenresorption eine entscheidende Rolle. Hepcidin wird in der Regel heraufreguliert, wenn die Eisenspeicher erhöht sind, und durch die hemmende Wirkung auf Ferroportin (das an der Eisenresorption mitwirkt) verhindert es die übermäßige Eisenresorption und -speicherung bei gesunden Menschen. Die Hämochromatosen Typ 1 bis Typ 4 besitzen dieselben pathogenen Grundlagen (z. B. Mangel an Hepcidinsynthese oder -aktivität) und wichtigen klinischen Merkmale.
Die Eisenablagerung in Organen katalysiert die Bildung von reaktiven freien Hydroxylradikalen; generell scheint es dadurch zu Gewebeschädigungen zu kommen. Andere Mechanismen können bestimmte Organe beeinflussen (z. B. kann Hyperpigmentierung der Haut auf erhöhte Melanin- und Eisenakkumulation zurückzuführen sein). In der Leber induziert die Eisen-assoziierte Lipidperoxidation eine Hepatozyten-Apoptose, die die Kupffer-Zellaktivierung und die Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine stimuliert. Diese Zytokine aktivieren hepatische Sternzellen zur Produktion von Kollagen, was zu einer pathologischen Anhäufung von Leberfibrose und dem Risiko eines Leberzellkarzinoms führt.
Symptome und Zeichen der hereditären Hämochromatose
Die klinischen Folgen einer Eisenüberladung sind in der Regel ähnlich, unabhängig von der Ätiologie und Pathophysiologie der Überladung.
Ursprünglich wurde angenommen, dass sich Symptome solange nicht entwickeln, bis es einer signifikanten Organschädigung gekommen ist. Allerdings wird ein Organ nur schleichend geschädigt, Fatigue und unspezifische systemische Symptome und Zeichen treten oft früh auf. Zum Beispiel kann sich eine Leberdysfunktion unter Müdigkeit, Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten und Hepatomegalie manifestieren. Laboranomalien von Eisenüberladung und Hepatitis gehen den Symptomen meist voraus.
Bei der hereditären Hämochromatose Typ 1 (HFE) treten andere Symptome abhängig von den Organen mit den größten Eisenablagerungen auf (siehe Tabelle Gemeinsame Merkmale der hereditären Hämochromatosen). Bei Männern können Hypogonadismus und erektile Dysfunktion durch Eisenablagerungen in den Gonaden die initiale Manifestation darstellen. Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus ist eine weitere häufige Erstmanifestation („Bronzediabetes“). Einige Patienten zeigen sich erstmals mit Hypothyreoidismus.
Als häufigste Komplikationen treten Leberkrankheiten auf, die in eine Zirrhose übergehen können. Bei 20–30% der Patienten mit Zirrhose findet eine weitere Entwicklung zu einem hepatozellulären Karzinom statt. Die häufigste Todesursache sind Lebererkrankungen. Erhöhte Leberenzyme sind eine der häufigsten Laboranomalien bei Patienten mit Hämochromatose vom Typ 1.
Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz ist die zweithäufigste tödliche Komplikation. Hyperpigmentierung ("Bronze-Diabetes") und Porphyria cutanea tarda sind häufig, ebenso wie eine symptomatische Arthropathie, insbesondere an den Händen, die zu radiologischen Befunden führt, die denen der Osteoarthritis und der Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungskrankheit (mit Chondrokalzinose) ähneln. Am häufigsten sind das zweite und dritte Metakarpophalangealgelenk betroffen.
Zu den Symptomen der Typ 2-Erkrankung gehören eine progressive Hepatomegalie und ein hypogonadotroper Hypogonadismus. Die klinischen Manifestationen sind bei Typ 2A (Genmutation HJV) und Typ 2B (Genmutation HAMP) ähnlich.
Die Symptome und Beschwerden der Typ 3-Erkrankung sind mit denen bei hereditärer (HFE) Hämochromatose Typ 1 vergleichbar.
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Während der ersten Lebensdekade manifestiert sich die Typ 4A-Erkrankung durch erhöhte Serumferritinspiegel mit niedriger oder normaler Transferrinsättigung; eine steigende Transferrinsättigung tritt im Alter von 20 bis 30 Jahren auf. Die klinischen Manifestationen sind schwächer ausgeprägt als bei der Typ-1-Krankheit, mit mäßiger Leberbeteiligung und paradoxerweise leichter Anämie. Die Erkrankung vom Typ-4B kann sich in jedem Alter manifestieren und birgt im Vergleich zu Typ 4A ein höheres Risiko für Organschäden.
Gemeinsame Merkmale der hereditären Hämochromatosen
Merkmal | Prävalenz (ca.) |
|---|---|
Systemische Symptome (z. B. Schwäche, Lethargie) | 75% |
Abnorme Lebertestsergebnisse | 75% |
Hyperpigmentierung | 70% |
50% | |
Arthropathie | 45% |
45% (der Männer) | |
15% |
Diagnose der hereditären Hämochromatose
Serumferritin, Fastenserum-Eisen und Transferrinsättigung
Gentests
Ggfs. Leberbiopsie
Die Symptome und Beschwerden können unspezifisch sein sowie schleichend beginnen, sodass die Verdachtsdiagnose großzügig gestellt werden sollte. Eine hereditäre Hämochromatose sollte vermutet werden, wenn typische Manifestationen, insbesondere Kombinationen solcher Manifestationen, nach einer Routineuntersuchung nicht erklärt werden können. Eine Familienanamnese von Hämochromatose, Leberzirrhose oder hepatozellulären Karzinom ist ein spezifischerer Hinweis. Alle Patienten mit chronischer Lebererkrankung sollten auf Eisenüberladung untersucht werden.
Die Bestimmung des Serumferritins ist der einfachste und direkteste Basistest. Erhöhte Werte (> 200 ng/ml [> 200 mcg/l] bei Frauen oder > 250 ng/ml [> 250 mcg/l] bei Männern) liegen üblicherweise bei hereditärer Hämochromatose vor, können aber auch von anderen Erkrankungen stammen, wie von entzündlichen Lebererkrankungen (z. B. chronische virale Hepatitis, metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung, alkoholbedingte Lebererkrankung), malignen Tumoren, bestimmten systemischen entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Morbus Still des Erwachsenen, hämophagozytische Lymphohistiozytose, Makrophagenaktivierungssyndrom), schwerer COVID-19-Infektion oder Adipositas. Bei erhöhtem Ferritinspiegel folgen weitere Tests, einschließlich Bestimmung des Nüchternserum-Eisens (in der Regel > 300 mg/dl [> 53,7 µmol/l]) und Eisenbindungskapazität (Transferrinsättigung; Werte meist > 50%). Eine Transferrinsättigung von < 45% hat einen negativen prädiktiven Wert von 97% für Eisenüberladung.
Obwohl die meisten Formen der hereditären Hämochromatose zu hohen Transferrinsättigungswerten führen, ist die Erkrankung vom Typ 4A durch normale oder niedrige Transferrinsättigungswerte gekennzeichnet. Bei der Erkrankung vom Typ 4A ist die Produktion von Hepcidin normal, die Exportfunktion von Ferroportin jedoch vermindert, was zu einer intrazellulären Eisenretention und damit zu niedrigen Plasmaeisenspiegel führt.
Bei der Erkrankung vom Typ 2 beträgt der Ferritinspiegel > 1000 ng/ml (> 1000 mcg/l), und die Transferrinsättigung liegt bei > 90%.
Bei den Typen 3 und 4 sind die Ferritinwerte erhöht, typischerweise > 300 ng/ml bei Männern und > 200 ng/ml bei Frauen.
Bei Transferrin- oder Ceruloplasmin-Mangel sind Serumtransferrin (d. h. Eisenbindungkapazität) und der Ceruloplasminspiegel sind sehr niedrig oder nicht nachweisbar.
Die Diagnose der erblichen Hämochromatose durch HFE-Genmutationen erfolgt auf Basis von Gentests. Etwa 70% der Patienten mit C282Y homozygoten Mutationen des HFE-Gens haben einen erhöhten Ferritinspiegel, aber bei nur etwa 10% dieser Patienten liegen Hinweise auf Organfunktionsstörungen vor. Eine klinisch signifikante Eisenüberladung ist bei Patienten mit heterozygoten Mutationen des HFE- Gens (d. h. C282Y/H63D) sogar weniger häufig. Eine Hämochromatose vom Typ 2 bis Typ 4 wird in den seltenen Fällen (inbesondere bei jüngeren Patienten) angenommen, in denen Ferritin und Eisenparameter auf eine Eisenüberladung hindeuten und der Gentest auf HFE-Genmutation negativ ist (siehe Tabelle Diagnose der hereditären Hämochromatose). Eine Bestätigung dieser Diagnosen durch Gentests ist nicht routinemäßig möglich.
Wenn die Diagnose bestätigt ist, muss die Leber auf Fibrose und Zirrhose untersucht werden. Bis zu 80% der Patienten mit Zirrhose und einer homozygoten C282Y-Mutation weisen ein Ferritin von > 1000 ng/ml (> 1000 mcg/L), eine erhöhte AST und ALT sowie eine Thrombozytenzahl von < 200 x 103/mcl (< 200 × 109/l) auf. Da das Vorhandensein von Zirrhose die Prognose beeinflusst, wenn das Ferritin > 1000 ng/ml ist, wird in der Regel eine Leberbiopsie durchgeführt und der Eisengehalt des Gewebes gemessen (falls vorhanden). Die Leberbiopsie wird auch bei Patienten mit serologischen Anzeichen einer Eisenüberladung, aber negativer genetischer Bewertung empfohlen. Die MRT mit kontrastfreier MR-Elastographie (MRE), einer nicht-invasiven Alternative zur Bestimmung des Eisengehalts und der Leberfibrose, wird immer genauer (1).
Screening ist für Verwandte ersten Grades von Menschen mit erblicher Hämochromatose durch Messung des Serumferritinspiegels und Tests auf die C282Y- und H63D-Mutationen im HFE-Gen erforderlich.
Diagnose der hereditären Hämochromatose
Krankheit | Genetischer Defekt | Ferritinspiegel (ng/ml [µg/l]) | Transferrinsättigung (%) | Klinische Symptomatik |
|---|---|---|---|---|
Hereditäre Hämochromatose Typ 1 | HFE | Erhöht | Erhöht | Beginn im Erwachsenenalter, Leberschäden und Arthritis |
Hereditäre Hämochromatose Typ 2 | HJV oder HAMP | Erhöht | Erhöht | Frühes Auftreten (< 30 Jahre), kardiale und endokrine Anomalien |
Hereditäre Hämochromatose Typ 3 | TFR2 | Erhöht | Erhöht | Sehr selten, ähnlich wie Typ 1, aber früheres Auftreten |
Hereditäre Hämochromatose Typ 4 | SLC40A1 | Erhöht | Niedrig/normal | Beginn im Erwachsenenalter, erhöhter Eisengehalt der Milz |
Data from Girelli D, Busti F, Brissot P, Cabantchik I, Muckenthaler MU, Porto G. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood 2022;139(20):3018-3029. doi:10.1182/blood.2021011338 | ||||
Diagnosehinweis
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Hereditäre Hämochromatose
Aderlässe
Eine Behandlung ist bei Patienten mit klinischer Symptomatik, erhöhten Serumferritinspiegeln (insbesondere Werte > 1000 ng/ml [> 1000 mcg/l]) oder erhöhter Transferrinsättigung > 45 % (1) indiziert. Asymptomatische Patienten müssen lediglich regelmäßig (z. B. jährlich) klinisch untersucht und Ferritin, Serumeisen und Transferrinsättigung und Leberenzyme bestimmt werden.
Der Aderlass ist die einfachste und effektivste Methode, überschüssiges Eisen zu entfernen. Er verzögert die Progression einer Fibrose zur Zirrhose, kann gelegentlich sogar die zirrhotischen Veränderungen umkehren und verlängert das Überleben, schützt aber nicht vor der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Etwa 500 ml Blut (etwa 250 mg Eisen) werden wöchentlich oder jede zweite Woche entfernt, bis die Serumferritinspiegel 50 bis 100 ng/ml (50 bis 100 mcg/l) erreichen. Phlebotomie (entweder wöchentlich oder alle zwei Wochen) kann für viele Monate erforderlich sein (z. B. wenn 250 mg Eisen pro Woche entfernt werden, werden 40 Wochen benötigt, um 10 g Eisen zu entfernen). Wenn der Eisengehalt normal ist, kann eine Phlebotomie intermittierend durchgeführt werden, um den Ferritinspiegel zwischen 50 und 100 ng/ml zu halten.
Falls indiziert, werden Diabetes mellitus, Kardiomyopathie, erektile Dysfunktion und andere sekundäre Manifestationen behandelt. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose aufgrund von Eisenüberladung sollten alle 6 Monate mittels Leber-Ultraschall und Serumbiomarkern wie Alpha-Fetoprotein auf ein hepatozelluläres Karzinom gescreent werden.
Die Patienten sollten sich ausgewogen ernähren; es ist nicht notwendig, den Verzehr von eisenhaltigen Lebensmitteln (z. B. rotes Fleisch, Leber) einzuschränken. Alkohol sollte nur in Maßen konsumiert werden, da es die Eisenresorption und in hohen Mengen das Risiko einer Leberzirrhose erhöhen kann. Vitamin-C-Präparate sollten vermieden werden, da sie die Eisenresorption im Duodenum erhöhen.
Die Toleranz gegenüber wiederholten Aderlässen ist bei Patienten mit Typ 4-Erkrankung gering; der Hämoglobinspiegel sowie die Transferrinsättigung sollten regelmäßig überwacht werden.
Die Behandlung von Transferrin- und Ceruloplasmin-Mangel ist experimentell; z. B. kann die Therapie mit Eisenchelatoren besser als Phlebotomie vertragen werden, da Patienten mit diesen Mangelzuständen meist eine Anämie aufweisen.
Literatur zur Therapie
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Wichtige Punkte
Es gibt 4 Typen von hereditärer Hämochromatose, bei denen aufgrund von Mutationen die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigt ist, die Eisenresorption bei vermehrter Füllung der Eisenspeicher zu hemmen.
Die Folgen der Eisenüberladung sind bei allen Typen ähnlich und umfassen Lebererkrankungen (die zu einer Zirrhose führen), Hautpigmentierung, Diabetes, Gelenkerkrankungen, Hypogonadismus und gelegentlich Herzinsuffizienz.
Diagnose durch Messung des Serumferritinspiegels; falls erhöht, durch Nachweis von erhöhtem Serumeisen, Transferrinsättigung und Gentests bestätigen.
Sobald die Diagnose gestellt ist, sollte der Grad der Leberfibrose durch eine Leberbiopsie oder eine nicht-invasive Bildgebung wie MRT mit MR-Elastographie ermittelt werden, um die Prognose zu bestimmen.
Behandlung mit Aderlass und Einschränkung des Alkoholkonsums.
Ziehen Sie Gentests und Screening von Verwandten ersten Grades in Betracht.
