Metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD)

Eine steatotische Lebererkrankung entsteht aus mehreren Gründen, zahlreiche unterschiedliche biochemische Vorgänge sind involviert und verursachen verschiedene Arten der Leberschädigung. Zur Pathophysiologie gehören die Akkumulation von Fett (Steatosis), Entzündung und variabel auftretend, eine Fibrose. Die Steatose ist die Folge einer Triglyceridakkumulation in der Leber. Die möglichen Mechanismen für MASLD und MASH sind komplex; jedoch ist Insulinresistenz ein Schlüsselfaktor in der Pathogenese, der zu einer erhöhten Freisetzung von freien Fettsäuren in der Leber und einer hepatischen De-novo-Lipogenese führt. Weitere potenzielle Mechanismen umfassen eine verringerte Synthese von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), eine gesteigerte hepatische Triglyzeridsynthese, genetische Faktoren im Zusammenhang mit dem Lipidstoffwechsel sowie möglicherweise Veränderungen in der hepatischen Harnsäureproduktion (1). Anhaltende Entzündungen können hepatische Sternzellen stimulieren und zur Fibrose führen. Im fortgeschrittenen Stadium kann MASH eine Zirrhose verursachen (manchmal mit Progression zum hepatozellulären Karzinom) sowie eine portale Hypertonie. MASH kann auch zu einfacher Steatose zurückgehen (2, 3).

Die meisten Patienten sind asymptomatisch, insbesondere solche mit einfacher Steatose. Einige klagen jedoch über Müdigkeit und Krankheitsgefühl sowie Missempfindungen im rechten Oberbauch. Bei etwa 75 % der Patienten mit MASH entwickelt sich eine Hepatomegalie (1). Eine Splenomegalie kann sich entwickeln, wenn eine fortgeschrittene Fibrose der Leber vorliegt, sie ist in der Regel das erste Zeichen für das Bestehen einer portalen Hypertonie. Patienten mit einer Zirrhose aufgrund einer MASH können asymptomatisch sein und möglicherweise die üblichen Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung vermissen.

• Hepatische Steatose (durch Bildgebung, Biomarker oder Biopsie)

• Mindestens 1 kardiometabolischer Risikofaktor

• Begrenzte Anamnese des Alkoholkonsums (nicht mehr als 2 Drinks pro Tag bei Frauen oder 3 Drinks pro Tag bei Männern)

• Serologische Untersuchungen zum Ausschluss von Hepatitis B und C

Die Diagnose von MASLD sollte bei Patienten mit metabolischem Syndrom oder metabolischen Risikofaktoren (typischerweise Adipositas, Typ-2-Diabetes mellitus oder ein hoher Nüchternblutzuckerspiegel, Hypertonie und Dyslipidämie), begrenzter Alkoholanamnese und bei Patienten mit unerklärlichen Laboranomalien, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, vermutet werden.

Die formale Diagnose der MASLD erfordert den Nachweis einer hepatischen Steatose und mindestens eines kardiometabolischen Risikofaktors (1). Zu den kardiometabolischen Risikofaktoren, die für die Erfüllung der Diagnosekriterien von Bedeutung sind, gehört mindestens einer der folgenden fünf Faktoren:

• BMI > 25 kg/m² (BMI > 23 in asiatischen Populationen) oder Taillenumfang > 94 cm (Männer) oder 80 cm (Frauen)

• Nüchtern-Serumglukose > 100 mg/dl oder HbA1c > 5,7% oder Typ-2-Diabetes oder aktuelle Behandlung für Typ-2-Diabetes

• Blutdruck > 130/85 mmHg oder derzeit mit Antihypertensiva behandelt

• Triglyzeride > 150 oder derzeit mit lipidsenkender Therapie behandelt

• HDL-Cholesterin 40 mg/dl (Männer) oder HDL 50 mg/dl (Frauen) oder derzeit mit lipidsenkenden Medikamenten behandelt (2)

Die Diagnose von MASH erfordert den Nachweis einer Leberentzündung sowie einer Steatose und eine Biopsie, die histologische Anzeichen einer hepatozellulären Schädigung und Entzündung mit oder ohne Fibrose zeigt (1, 2). Es kann auch eine Leberzirrhose vorhanden sein.

Die Unterscheidung zwischen MASLD und MASH kann schwierig sein, und erhöhte Leberwerte sind kein sensitiver Prädiktor für die Identifikation von MASH. Das Vorliegen eines metabolischen Syndroms (insbesondere Typ-2-Diabetes) sowie ein erhöhter Ferritinwert erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient an MASH leidet und nicht lediglich an einer einfachen Steatose. Darüber hinaus können klinische Scoring-Systeme wie der FIB4-Score, der MASLD-Fibrose-Score-Rechner oder das Labor-FibroTest^TM (in den Vereinigten Staaten als FibroSure® bekannt) Patienten mit Fibrose-Risiko identifizieren und somit diejenigen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit an MASH leiden und ein Risiko für das Fortschreiten zur Zirrhose aufweisen. Wenn die Leberenzyme erhöht sind, handelt es sich bei den häufigsten Laboranomalien um erhöhte Aminotransferase-Werte. Anders als bei der alkoholbedingten Lebererkrankung ist das Verhältnis von Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) bei MASH in der Regel < 1. Alkaline Phosphatase und Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) sind gelegentlich erhöht. Hyperbilirubinämie, Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und Hypoalbuminämie sind selten.

Für die Diagnosestellung ist ein Nachweis erforderlich, dass der Alkoholkonsum nicht übermäßig ist (z. B. eine durch Freunde und Angehörige bestätigte Anamnese, wobei die Grenzwerte bei < 20 g/Tag für Frauen und < 30 g/Tag für Männer liegen) und serologische Tests, die das Fehlen von Hepatitis B und C zeigen (d. h. negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test und negativer Antikörpertest gegen das Hepatitis-C-Virus), sind hilfreich, aber nicht zwingend erforderlich. Die Leberbiopsie im MASH zeigt große Fetttröpfchen (makrovesikuläre Fettinfiltration) in mehr als 5% der Hepatozyten, geschädigte („ballonierte“) Hepatozyten und eine chronische Entzündung mit einer Vorherrschaft von Lymphozyten im Leberläppchen. Einige Patienten können eine Fibrose aufweisen, die typischerweise ein perizelluläres oder „Maschendraht“-Fibrosemuster aufweist. Indikationen für eine Biopsie sind unter anderem Unklarheiten hinsichtlich der Diagnose oder des Stadiums sowie unerklärliche Anzeichen einer portalen Hypertension (z.B. Splenomegalie, Zytopenie).

Bildgebende Untersuchungen der Leber, einschließlich Ultraschall, Computertomographie und insbesondere MRT, können eine Hepatosteatose aufzeigen. Nichtinvasive Messungen der Fibrose wie die transiente Elastographie (ein Test, der sowohl Ultraschall als auch niederfrequente elastische Wellen verwendet), die Ultraschall-Elastographie oder die MR-Elastographie können sowohl den Schweregrad der Steatose beurteilen als auch die Fibrose abschätzen, wodurch in vielen Fällen eine Leberbiopsie überflüssig wird (3, 4). Die transiente Elastographie und die Ultraschall-Elastographie können durch die Körperkonstitution eingeschränkt sein (z. B. können Ultraschallwellen bei Patienten mit Adipositas nicht ausreichend eindringen), während die MR-Elastographie davon nicht betroffen ist. Diese Tests können jedoch die für MASH typische Entzündung nicht identifizieren und MASH nicht von anderen Ursachen der Hepatosteatose unterscheiden.

Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quelle verantwortlich ist.

1. MASHCAN.com. A collection of clinical calculators for the evaluation of MASLD status.

• Beseitigung der Ursachen und Kontrolle von Risikofaktoren

• Manchmal Resmetirom (für Patienten mit moderater bis schwerer Fibrose)

Der Grundpfeiler der Behandlung für die meisten Patienten bleibt weiterhin die Beseitigung potenzieller Ursachen und die Kontrolle metabolischer Risikofaktoren (1). Dies kann das Weglassen von Medikamenten und Giftstoffen, die Gewichtsabnahme und die spezifische Behandlung einer Hyperlipidämie oder die Behandlung einer Hyperglykämie bedeuten. Maßnahmen zur Gewichtsreduktion können sowohl anhand von Laborwerten als auch histologisch nachweisbar Leberentzündungen, Fettleber und Fibrose reduzieren (2, 3, 4). Vorläufige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Thiazolidindione und Vitamin E dazu beitragen können, biochemische und histologische Anomalien bei MASH zu korrigieren, jedoch möglicherweise nicht die Fibrose reduzieren (1). Darüber hinaus ist hochdosiertes Vitamin E bei Patienten mit Diabetes kontraindiziert, was seine Nützlichkeit einschränkt. Viele andere Therapieansätze (z. B. Ursodeoxycholsäure, Metronidazol, Metformin, wasserfreies Betain, Glukagon und L-Glutamin-Infusion) haben sich bislang nicht eindeutig als wirksam erwiesen.

Resmetirom, ein Beta-Rezeptor-Agonist der Schilddrüse, kann zur Behandlung von Patienten mit MASLD und mittelschwerer bis schwerer (F2 und F3) Fibrose eingesetzt werden (5). In einer randomisierten Studie führte die Anwendung von Resmetirom bei 30 % der Patienten zu einer Umkehrung der Steatose und MASH und bei 25 % der Patienten zu einer Verbesserung der Fibrose um mindestens ein Stadium (6). Klinische Studien haben eine gute Verträglichkeit und ein gutes Nebenwirkungsprofil (am häufigsten Diarrhö und Übelkeit) gezeigt. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie ein Lipidprofil, die Werte des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons und Leberwerte (einschließlich Serumaminotransferasen) zu überprüfen; die Überwachung der Leberwerte sollte nach 3, 6 und 12 Monaten wiederholt werden.

Neue Therapieansätze für MASLD, die verschiedene molekulare Signalwege adressieren, darunter Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors Alpha (PPAR-α), Modulatoren des Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) sowie Liganden des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR), zeigen vielversprechende Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Rückbildung von MASH als auch der Umkehrung bestehender Fibrose. Weitere Studien sind im Gange.

Die Prognose wird durch den Grad der Fibrose bestimmt, dem einzigen Messwert, der mit der leberbedingten Mortalität und der Notwendigkeit einer Lebertransplantation korreliert (1, 2). Bei 12 bis 40 % der Patienten entwickelt sich eine einfache Steatose zu MASH (3). Die Prognose ist schwer vorherzusagen, jedoch weisen Patienten mit MASLD, bei denen histologisch MASH mit Nachweis einer Fibrose festgestellt wurde, eine höhere Belastung durch Morbidität und Mortalität auf (4). Schätzungen zufolge entwickeln 10% der Patienten mit MASLD innerhalb von 20 Jahren eine Zirrhose (5). Alkohol sowie einige Medikamente (z. B. zytotoxische Medikamente) und Stoffwechselstörungen (z. B. Insulinresistenz, Bluthochdruck, Adipositas) werden mit einer Beschleunigung der Metabolismus-assoziierten Steatohepatitis (MASH) in Verbindung gebracht. Daher sollte selbst ein moderater Alkoholkonsum vermieden werden, da das Risiko einer beschleunigten Progression zur Fibrose besteht. Die Prognose ist meist gut, wenn keine Komplikationen (z. B. Varizenblutungen) auftreten.