Le complicazioni acute del diabete comprendono la chetoacidosi diabetica e lo stato iperglicemico iperosmolare. La chetoacidosi alcolica, sebbene non sia una complicazione del diabete, viene discussa qui a causa della sovrapposizione in termini di fisiopatologia e trattamento.
Chetoacidosi diabetica
La chetoacidosi diabetica è una complicanza metabolica acuta del diabete, caratterizzata da iperglicemia, iperchetonemia e acidosi metabolica. L'iperglicemia provoca una diuresi osmotica con significativa perdita di liquidi ed elettroliti. La chetoacidosi diabetica si manifesta principalmente nel diabete mellito di tipo 1. Provoca nausea, vomito e dolori addominali e può progredire fino all'edema cerebrale, al coma e al decesso. La chetoacidosi diabetica è definita dal riscontro di iperchetonemia e di acidosi metabolica con gap anionico aumentato, in presenza di iperglicemia. Il trattamento consiste nell'espansione del volume, nell'infusione di insulina e nella prevenzione dell'ipokaliemia.
La chetoacidosi diabetica si verifica principalmente nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 ed è meno comune in quelli con diabete di tipo 2. Si sviluppa quando i livelli di insulina sono insufficienti a soddisfare le richieste metaboliche fondamentali dell'organismo. La chetoacidosi diabetica è il primo segno d'esordio del diabete di tipo 1 in circa un terzo dei pazienti (1). Il deficit insulinico può essere assoluto (p. es., mancata somministrazione di insulina esogena) o relativo (p. es., come quando le usuali dosi di insulina non sono sufficienti per il fabbisogno metabolico in corso di stress fisiologici).
Gli stress fisiologici comuni che possono innescare chetoacidosi diabetica includono:
Infezione acuta (p. es., polmonite, infezione del tratto urinario, COVID-19)
Gravidanza
Traumi
Dosi di insulina saltate
Alcuni farmaci implicati come causa di chetoacidosi diabetica sono:
Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2)
Glucocorticoidi
Diuretici tiazidici
Simpaticomimetici
La chetoacidosi diabetica è meno frequente nel diabete mellito di tipo 2, ma può verificarsi in rare situazioni di particolare stress corporeo. Il diabete di tipo 2 tendente alla chetosi (anche chiamato Flatbush diabetes) è una variante del diabete di tipo 2, che a volte si presenta nei pazienti obesi, spesso di ascendenza africana (compresi quella afroamericani o afrocaraibici) (2). I pazienti con diabete predisposto alla chetosi possono avere un significativo indebolimento della funzione delle cellule beta con iperglicemia e pertanto hanno un numero maggiore di probabilità di sviluppare la chetoacidosi diabetica quando si verifica un'iperglicemia significativa.
Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 sono implicati nel causare la chetoacidosi diabetica sia nel diabete di tipo 1 che di tipo 2 (3). Nelle pazienti in gravidanza e nei pazienti che assumono inibitori di SGLT2, la chetoacidosi diabetica può verificarsi a livelli di glicemia più bassi o anche normali (chetoacidosi diabetica euglicemica). La chetoacidosi euglicemica (chetoacidosi senza livelli elevati di glucosio) può verificarsi anche in caso di abuso di alcol o cirrosi.
Riferimenti generali
1. Dovc K, Neuman V, Gita G, et al. Association of Diabetic Ketoacidosis at Onset, Diabetes Technology Uptake, and Clinical Outcomes After 1 and 2 Years of Follow-up: A Collaborative Analysis of Pediatric Registries Involving 9,269 Children With Type 1 Diabetes From Nine Countries. Diabetes Care. 2025;48(4):648-654. doi:10.2337/dc24-2483
2. Lebovitz HE, Banerji MA. Ketosis-Prone Diabetes (Flatbush Diabetes): an Emerging Worldwide Clinically Important Entity. Curr Diab Rep. 2018;18(11):120. Published 2018 Oct 2. doi:10.1007/s11892-018-1075-4
3. Wang Y, Qin Y, Zhang J, et al. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and Diabetic-Ketoacidosis in T2DM Patients: An Updated Meta-Analysis and a Mendelian Randomization Analysis. Clin Pharmacol Ther. 2025;117(6):1661-1669. doi:10.1002/cpt.3615
Fisiopatologia della chetoacidosi diabetica
Il deficit di insulina e un aumento degli ormoni controregolatori (glucagone, catecolamine, cortisolo) inducono l'organismo a metabolizzare trigliceridi e aminoacidi al posto del glucosio per produrre energia. I livelli sierici di glicerolo e acidi grassi liberi aumentano a causa di una lipolisi incontrollata. I livelli di alanina aumentano a causa del catabolismo muscolare. Glicerolo e alanina forniscono i substrati per la gluconeogenesi epatica, che è stimolata dall'eccesso di glucagone che accompagna la carenza insulinica.
Il glucagone, inoltre, stimola la conversione mitocondriale degli acidi grassi liberi in chetoni. L'insulina normalmente blocca la chetogenesi inibendo il trasporto dei derivati degli acidi grassi liberi nella matrice mitocondriale ma, in assenza di insulina, la chetogenesi procede. I principali chetoacidi prodotti, l'acido acetoacetico e l'acido beta-idrossibutirrico, sono acidi organici forti che provocano acidosi metabolica. L'acetone, derivato dal metabolismo dell'acido acetoacetico, si accumula nel siero e viene lentamente eliminato con la respirazione.
L'iperglicemia, dovuta alla carenza insulinica, causa una diuresi osmotica che porta a una marcata perdita di acqua ed elettroliti con le urine. L'escrezione urinaria dei chetoni causa la perdita addizionale di sodio e potassio. Il sodio sierico può diminuire a causa della natriuresi o aumentare per la perdita di un grande volume di acqua libera.
Anche il potassio viene perso in grandi quantità. Nonostante sia presente un significativo deficit del potassio totale corporeo, all'inizio il potassio sierico è solitamente normale a causa dell'uscita del potassio dalle cellule in risposta all'acidosi. I livelli di potassio, di solito, scendono ulteriormente durante il trattamento, poiché l'insulina veicola il potassio all'interno delle cellule. Se i livelli sierici di potassio non vengono monitorati e reintegrati secondo le necessità, si può sviluppare un'ipokaliemia pericolosa per la vita.
Sintomatologia della chetoacidosi diabetica
I sintomi e i segni della chetoacidosi diabetica comprendono i sintomi dell'iperglicemia cui si aggiungono nausea, vomito e, in particolare nei bambini, dolori addominali. La letargia e la sonnolenza sono sintomi di uno scompenso più grave. I pazienti possono essere ipotensivi e tachicardici a causa della disidratazione e dell'acidosi; possono respirare rapidamente e profondamente per compensare l'acidosi (respiro di Kussmaul). Possono inoltre presentare un alito fruttato per l'acetone espirato. La febbre non è di per sé un segno di chetoacidosi diabetica e, qualora presente, indica un'infezione sottostante. In assenza di un trattamento tempestivo, la chetoacidosi diabetica progredisce fino al coma e al decesso.
L'edema cerebrale acuto, una complicanza in meno dell'1% dei pazienti con chetoacidosi diabetica (1, 2), insorge soprattutto nei bambini e, meno frequentemente, negli adolescenti e nei giovani adulti. Questa complicanza è preceduta da cefalea e livello di coscienza alternante in alcuni pazienti ma, in altri, l'arresto respiratorio è il sintomo iniziale. La causa non è ben conosciuta ma può essere ricondotta a una troppo rapida riduzione dell'osmolalità plasmatica o a ischemia cerebrale. Negli studi condotti principalmente su bambini, quelli con i livelli più elevati di azoto ureico nel sangue (BUN) e la PaCO2 più bassa alla presentazione sembrano essere a rischio maggiore. Il ritardo nella correzione dell'iponatriemia e l'utilizzo di bicarbonato di sodio durante il trattamento della chetoacidosi diabetica sono fattori di rischio aggiuntivi (3).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Edge JA, Hawkins MM, Winter DL, Dunger DB. The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch Dis Child. 2001;85(1):16-22. doi:10.1136/adc.85.1.16
2. Lawrence SE, Cummings EA, Gaboury I, Daneman D. Population-based study of incidence and risk factors for cerebral edema in pediatric diabetic ketoacidosis. J Pediatr. 2005;146(5):688-692. doi:10.1016/j.jpeds.2004.12.041
3. Nigrovic LE, Kuppermann N, Ghetti S, et al. Emergency Department Presentations of Diabetic Ketoacidosis in a Large Cohort of Children. Pediatr Diabetes. 2023;2023:6693226. doi:10.1155/2023/6693226
Diagnosi della chetoacidosi diabetica
pH arterioso
Glicemia
Chetoni sierici e urinari
Calcolo del gap anionico
Elettroliti, azotemia e creatinina sierica
Nei pazienti con sospetto di chetoacidosi diabetica, devono essere misurati elettroliti sierici, azotemia e creatinina, glucosio, chetoni, e osmolarità. Le urine devono essere testate per chetonuria. I pazienti che appaiono significativamente malati e quelli con chetoni positivi devono essere sottoposti a misurazione dei gas nel sangue arterioso.
I criteri diagnostici della chetoacidosi diabetica includono (1, 2, 3):
pH arterioso o venoso < 7,30
Gap anionico > 10-12 mEq/L (10-12 mmol/L)
Bicarbonato sierico < 15-18 mEq/L (15-18 mmol/L)
Presenza di chetoni sierici o urinari
Glucosio sierico > 200-250 mg/dL (11,1-13,8 mmol/L)
Alcune linee guida non richiedono un livello specifico di glucosio sierico per la diagnosi di chetoacidosi diabetica e consentono che la presenza di diabete noto sostituisca un valore soglia specifico di glucosio, riconoscendo che la chetoacidosi diabetica può verificarsi in pazienti con livelli di glucosio normali o lievemente elevati (chetoacidosi diabetica euglicemica) (1, 2, 3).
Una diagnosi presuntiva può essere fatta quando il glucosio urinario e i chetoni sono positivi all'analisi delle urine. Alcuni stick urinari e alcuni test per i chetoni sierici possono sottostimare il grado di chetosi, in quanto rilevano l'acido acetoacetico e non l'acido beta-idrossibutirrico, che è solitamente il chetoacido predominante. Il beta-idrossibutirrato nel sangue può essere misurato, o il trattamento può essere iniziato in base al sospetto clinico e alla presenza di acidosi con gap anionico se i chetoni sierici o urinari sono bassi.
I segni e sintomi di una malattia che si sta scatenando devono essere studiati con indagini appropriate (p. es., colture, esami di imaging). Gli adulti devono eseguire un ECG per determinare la presenza di infarto del miocardio acuto e per aiutare a determinare il significato delle anomalie nella kaliemia.
Altre anomalie di laboratorio comprendono:
Livello sierico di creatinina in aumento
Aumento dell'osmolalità plasmatica
Ipokaliemia, dopo correzione dell'acidosi
Amilasi e lipasi sieriche elevate
L'iperglicemia può causare iponatriemia da diluizione che si corregge aggiungendo 1,6 mEq/L (1,6 mmol/L) di sodio per ogni 100 mg/dL (5,6 mmol/L) di aumento della glicemia superiore a 100 mg/dL (5,6 mmol/L).
Quando l'acidosi viene corretta, il potassio sierico scende. Un iniziale valore sierico di potassio < 4,5 mEq/L (< 4,5 mmol/L) indica una marcata deplezione di potassio e richiede un'immediata supplementazione di potassio.
Le amilasi e le lipasi sieriche sono spesso elevate, anche in assenza di pancreatite (che può essere presente in pazienti con chetoacidosi alcolica e in coloro che abbiano una concomitante ipertrigliceridemia).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1.Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43(2):487–493, 2020. doi: 10.2337/dci19-0066
2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.
Trattamento della chetoacidosi diabetica
Rianimazione volemica con soluzione fisiologica 0,9% EV
Correzione dell'ipokalemia
Insulina EV (purché il potassio sierico sia ≥ 3,3 mEq/L [3,3 mmol/L])
Raramente bicarbonato di sodio EV (se pH < 7 dopo 1 h di trattamento)
Gli obiettivi terapeutici più urgenti per trattare la chetoacidosi diabetica sono il rapido ripristino della volemia intravascolare, la correzione dell'iperglicemia e dell'acidosi e la prevenzione dell'ipokaliemia (1, 2, 3). L'identificazione dei fattori scatenanti è altrettanto importante.
Il trattamento della maggior parte dei casi di chetoacidosi diabetica deve essere svolto in un'unità di terapia intensiva, poiché le valutazioni cliniche e di laboratorio sono inizialmente necessarie ogni ora o ogni due ore con opportuni aggiustamenti della terapia. I casi più lievi possono essere gestiti con insulina sottocutanea ogni 1-2 ore, in un reparto di degenza ordinaria o al pronto soccorso.
Ripristino della volemia
Il volume intravascolare deve essere ripristinato rapidamente per aumentare la pressione arteriosa e garantire la perfusione glomerulare (1, 2, 3). La rianimazione volumetrica iniziale negli adulti si ottiene tipicamente con infusione rapida EV di 1-1,5 L di soluzione fisiologica allo 0,9% nella prima ora, seguita da infusioni di siero fisiologico a 250-500 mL/h. Per correggere l'ipotensione possono essere necessari ulteriori boli o una velocità di infusione più rapida. Velocità di infusione più lente possono essere necessarie nei pazienti con insufficienza cardiaca o in caso di rischio di sovraccarico di volume. Se il livello sierico di sodio è normale o elevato, la soluzione fisiologica viene sostituita con soluzione fisiologica allo 0,45% dopo la rianimazione iniziale. Una volta ripristinato il volume intravascolare, i rimanenti deficit idrici corporei totali vengono corretti più lentamente, tipicamente nell'arco di circa 24 ore. Quando la glicemia scende a < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L), il liquido EV deve essere cambiato e si può aggiungere destrosio dal 5 al 10% alla soluzione fisiologica allo 0,45%.
Correzione di iperglicemia e acidosi
Negli adulti, può essere somministrato un bolo iniziale di insulina regolare 0,1 unità/kg per via endovenosa. Successivamente, sia che sia stato somministrato o meno un bolo, gli adulti devono ricevere un'infusione endovenosa continua di insulina regolare 0,1 unità/kg/h in soluzione fisiologica allo 0,9%. L'insulina deve essere sospesa finché il potassio sierico non sia ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L). L'assorbimento dell'insulina sul tubo EV può provocare una ridotta efficacia, che può essere prevenuta dal prelavaggio del tubo con una soluzione contenente insulina. Se i livelli glicemici non scendono di 50-75 mg/dL (2,8-4,2 mmol/L) nella prima ora, la dose di insulina deve essere raddoppiata.
Se l'insulina viene somministrata a dosi sufficienti, i chetoni iniziano a ridursi in genere entro poche ore. Tuttavia, può sembrare che la clearance dei chetoni sia ritardata a causa della conversione del beta-idrossibutirrato in acetoacetato (il chetone misurato nella maggior parte dei laboratori ospedalieri) durante la risoluzione dell'acidosi.
Anche il pH sierico e i livelli di bicarbonato devono migliorare in breve tempo, ma il ripristino di normali livelli sierici di bicarbonato può richiedere 24 h. Il bicarbonato non deve essere somministrato di routine perché può portare allo sviluppo di edema cerebrale acuto (principalmente nei bambini). Se si utilizza il bicarbonato, la somministrazione deve essere iniziata solo se il pH è < 7 (4), e si deve tentare solo un modesto aumento del pH con dosi di 50-100 mEq (50-100 mmol) somministrate in 2 h, seguite da una misurazione ripetuta del pH arterioso e del potassio sierico.
Quando la glicemia arriva a < 250 mg/dL (< 13,9 mmol/L) negli adulti, si deve aggiungere della soluzione glucosata al 5-10% ai liquidi EV per ridurre il rischio di ipoglicemia (2, 4). La concentrazione di destrosio può essere regolata e la dose di insulina può essere ridotta per mantenere la glicemia a 150-200 mg/dL (8,3-11,1 mmol/L), ma l'infusione EV continua di insulina deve essere mantenuta fino a quando il gap anionico si è ridotto in 2 esami del sangue consecutivi e il sangue e le urine sono costantemente negativi per i chetoni. Una durata più lunga del trattamento con insulina e destrosio possono essere necessari nella chetoacidosi diabetica associata all'uso degli inibitori della SGLT-2.
Quando il paziente è stabile e può alimentarsi, si intraprende un tipico schema terapeutico con regimi insulinici di tipo basale-bolo. L'insulina EV deve essere continuata per 2 h dopo la dose basale iniziale di insulina sottocutanea.
Prevenzione dell'ipokaliemia
La prevenzione dell'ipokaliemia richiede l'infusione di 20-30 mEq (20-30 mmol) di potassio per ogni litro di liquidi EV per mantenere il potassio sierico tra 4 e 5 mEq/L (4 e 5 mmol/L). Se il potassio sierico è < 3,3 mEq/L (< 3,3 mmol/L), l'insulina deve essere sospesa (o temporaneamente interrotta) e il potassio somministrato a 40 mEq/h finché la kaliemia non sia ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L); se il potassio sierico è > 5 mEq/L (> 5 mmol/L), si può sospendere la supplementazione di potassio.
Una kaliemia inizialmente normale o elevata può riflettere uno spostamento dai depositi intracellulari come risposta all'acidosi e nascondere il deficit effettivo di potassio che hanno quasi tutti i pazienti con chetoacidosi diabetica. La terapia insulinica trasferisce rapidamente il potassio nelle cellule, perciò i livelli devono essere controllati ogni 1-2 h nelle fasi iniziali del trattamento.
Altre misure
L'ipofosfatemia spesso si sviluppa durante il trattamento della chetoacidosi diabetica, ma la reintegrazione del fosfato non sembra essere utile, eccetto nei casi di ipofosfatemia grave (< 0,78 mg/dL [< 0,32 mmol/L]) (5). Se indicato (p. es., se si verifica un deterioramento neurologico, una rabdomiolisi, o un'emolisi), può essere infuso del fosfato di potassio da 1 a 2 mmol/kg in 6-12 h. Se viene somministrato fosfato di potassio, i livelli sierici di calcio solitamente diminuiscono e devono essere monitorati.
Il trattamento del sospetto edema cerebrale consiste nell'iperventilazione, nella somministrazione di glucocorticoidi e di mannitolo, ma queste misure sono spesso inefficaci dopo l'insorgenza dell'arresto respiratorio.
Riferimenti relativi al trattamento
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 6. Glycemic Goals and Hypoglycemia: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S128-S145. doi:10.2337/dc25-S006
2. Dhatariya KK; Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care. The management of diabetic ketoacidosis in adults-An updated guideline from the Joint British Diabetes Society for Inpatient Care. Diabet Med. 2022;39(6):e14788. doi:10.1111/dme.14788
3. Wolfsdorf JI, Glaser N, Agus M, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatr Diabetes. 2018;19 Suppl 27:155-177. doi:10.1111/pedi.12701
4. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 16. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S321-S334. doi:10.2337/dc25-S016
5. Tran TTT, Pease A, Wood AJ, et al. Review of Evidence for Adult Diabetic Ketoacidosis Management Protocols. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:106. doi:10.3389/fendo.2017.00106
Prognosi della chetoacidosi diabetica
I tassi complessivi di mortalità per chetoacidosi diabetica sono < 1% (1); tuttavia, la mortalità è più elevata negli anziani e nei pazienti con altre malattie potenzialmente letali. Il diabete di tipo 2 (rispetto al tipo 1), la sepsi, l'alterazione dello stato di coscienza e l'obesità sono anch'essi associati a un aumento del rischio di mortalità (2, 3). Si ritiene che l'edema cerebrale negli adulti con chetoacidosi diabetica sia molto raro.
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetic emergencies - ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):222-232. doi:10.1038/nrendo.2016.15
2. Eledrisi MS, Alkabbani H, Aboawon M, et al. Clinical characteristics and outcomes of care in patients hospitalized with diabetic ketoacidosis. Diabetes Res Clin Pract. 2022;192:110041. doi:10.1016/j.diabres.2022.110041
3. Sato Y, Morita K, Okada A, Matsui H, Fushimi K, Yasunaga H. Factors affecting in-hospital mortality of diabetic ketoacidosis patients: A retrospective cohort study. Diabetes Res Clin Pract. 2021;171:108588. doi:10.1016/j.diabres.2020.108588
Punti chiave
La chetoacidosi diabetica è una complicanza metabolica acuta del diabete, caratterizzata da iperglicemia, iperchetonemia e acidosi metabolica.
La chetoacidosi diabetica può svilupparsi a seguito di stress fisiologici acuti (p. es., infezioni, infarto del miocardio) che scatenano acidosi, elevazione moderata del glucosio, disidratazione, e perdita grave di potassio, in particolare nei pazienti con diabete di tipo 1.
Diagnosticare mediante pH arterioso < 7,30, presenza di chetoni sierici o urinari, iperglicemia, riduzione del bicarbonato sierico e/o aumento del gap anionico.
Correggere l'acidosi e l'iperglicemia con liquidi EV e insulina.
Sospendere l'insulina finché il potassio sierico non è ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L).
L'edema cerebrale acuto è una complicazione rara ma letale.
Stato iperosmolare iperglicemico
Lo stato iperosmolare iperglicemico è una complicanza metabolica del diabete mellito, caratterizzata da iperglicemia grave, disidratazione estrema, iperosmolarità plasmatica e alterato stato di coscienza. Il più delle volte si verifica nel diabete di tipo 2, spesso nel contesto di uno stress dell'organismo. La sindrome iperosmolare iperglicemica viene diagnosticata in caso di rilievo di una grave iperglicemia e iperosmolalità plasmica in assenza di una chetosi significativa. Il trattamento consiste nell'infusione EV di soluzione fisiologica e insulina. Le complicanze comprendono coma, convulsioni e il decesso.
Lo stato iperosmolare iperglicemico (precedentemente noto come coma iperglicemico iperosmolare nonchetosico e sindrome iperosmolare non-chetosica) è una complicanza del diabete mellito di tipo 2 e ha un tasso di mortalità stimato fino a circa il 2%, più alto della mortalità per chetoacidosi diabetica (attualmente < 1%) (1).
Di solito si sviluppa dopo un periodo di iperglicemia sintomatica durante il quale l'assunzione di liquidi è stata inadeguata a prevenire l'estrema disidratazione dovuta alla diuresi osmotica indotta dall'iperglicemia.
Fattori scatenanti comprendono:
Infezioni acute e altre condizioni mediche coesistenti
Farmaci che compromettono la tolleranza al glucosio (glucocorticoidi) o che aumentano la perdita di liquidi (diuretici)
Mancata aderenza alla terapia per il diabete
I chetoni sierici non sono presenti in quanto le concentrazioni di insulina presenti nella maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono adeguati per eliminare la chetogenesi. Poiché i sintomi dell'acidosi non sono presenti, la maggior parte dei pazienti subisce un periodo significativamente più lungo di diuresi osmotica (alte concentrazioni di soluti di glucosio nei tubuli renali, con conseguente perdita in eccesso di acqua). Questo causa disidratazione osmotica più severa prima dell'esordio dei sintomi, e quindi la glicemia (> 600 mg/dL [> 33,3 mmol/L]) e l'osmolalità (> 320 mOsm/L) sono in genere molto più elevate rispetto alla chetoacidosi diabetica.
Riferimento generale
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 6. Glycemic Goals and Hypoglycemia: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S128-S145. doi:10.2337/dc25-S006
Sintomatologia dello stato iperosmolare iperglicemico
Il sintomo principale dello stato iperosmolare iperglicemico è uno stato di coscienza alterato, che varia da uno stato di confusione o di disorientamento fino al coma, in genere come conseguenza di una disidratazione estrema, con o senza azotemia prerenale, iperglicemia e iperosmolalità. Al contrario della chetoacidosi diabetica, le convulsioni focali o generalizzate e l'emiplegia transitoria possono verificarsi.
Diagnosi dello stato iperosmolare iperglicemico
I criteri diagnostici per lo stato iperosmolare iperglicemico sono (1):
Livello di glicemia ≥ 600 mg/dL (≥ 33,3 mmol/L)
Osmolalità sierica > 300 mOsm/kg
Assenza di chetosi: chetoni urinari < 2+ o beta-idrossibutirrato < 3,0 mmol/L
Assenza di acidosi: pH ≥ 7,3 e bicarbonato sierico ≥ 15 mEq/L (15 mmol/L)
Lo stato iperosmolare iperglicemico è inizialmente sospettato quando una glicemia marcatamente elevata si trova in un campione di sangue capillare ottenuto nel corso di un controllo per un'alterazione dello stato mentale. Se le misurazioni non sono già state ottenute, l'urina deve essere testata per i chetoni e quanto segue deve essere misurato su un campione di sangue:
Elettroliti sierici
Azotemia
Creatinina
Glucosio
Chetoni
Osmolalità plasmatica
I livelli sierici di potassio sono in genere normali, ma i livelli di sodio possono essere alti o bassi a seconda del deficit di liquidi.
L'iperglicemia può causare iponatriemia da diluizione che si corregge aggiungendo 1,6 mEq/L (1,6 mmol/L) di sodio per ogni 100 mg/dL (5,6 mmol/L) di aumento della glicemia superiore a 100 mg/dL (5,6 mmol/L).
I livelli di azotemia e creatinina sierica sono marcatamente aumentati.
Il pH arterioso è di solito > 7,3 ma, occasionalmente, si sviluppa una leggera acidosi metabolica dovuta all'accumulo di lattato.
Il deficit di liquidi può superare i 10 L e il collasso cardiocircolatorio acuto è una frequente causa di morte. La trombosi diffusa è un reperto autoptico frequente e, in alcuni casi, può verificarsi un'emorragia come conseguenza della coagulazione intravascolare disseminata. Altre complicanze comprendono polmonite ab ingestis, insufficienza renale acuta e sindrome da distress respiratorio acuto.
Non è raro che siano presenti caratteristiche sia di chetoacidosi diabetica che di stato iperglicemico iperosmolare. Per esempio, una lieve chetonemia si verifica spesso in soggetti con stato iperosmolare iperglicemico. Tuttavia, se in un paziente con sovrapposizione stato iperosmolare iperglicemico/chetoacidosi diabetica sono presenti chetonemia e acidosi significative, l'insulina deve essere somministrata secondo i protocolli per la chetoacidosi diabetica.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 6. Glycemic Goals and Hypoglycemia: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S128-S145. doi:10.2337/dc25-S006
Trattamento dello stato iperosmolare iperglicemico
Soluzione fisiologica allo 0,9% EV
Correzione di ogni ipopotassiemia
Insulina EV (purché il potassio sierico sia ≥ 3,3 mEq/L [≥ 3,3 mmol/L])
Tutti i pazienti con stato iperglicemico iperosmolare devono essere ricoverati e gestiti in terapia intensiva.
Il trattamento consiste nell'infusione EV di soluzione fisiologica, nella correzione dell'ipokaliemia e nella somministrazione di insulina EV (1, 2, 3).
Il trattamento consiste in soluzione fisiologica allo 0,9% (isotonica); si somministrano 1000 mL nella prima ora. Boli più piccoli (500 mL) possono essere somministrati se vi è il rischio di esacerbazione di insufficienza cardiaca o di sovraccarico di volume. Per i pazienti ipotensivi possono essere necessari ulteriori boli.
Dopo la prima ora, i liquidi per via endovenosa devono essere regolati in base allo stato emodinamico ed elettrolitico, ma generalmente devono essere continuati a una velocità di 250-500 mL/h.
Deve essere calcolato un sodio corretto. Se è il sodio corretto è < 135 mEq/L (< 135 mmol/L), quindi si può continuare la soluzione fisiologica isotonica. Se il sodio corretto è normale o elevato, deve essere usata soluzione salina allo 0,45% (metà del normale).
Il destrosio deve essere aggiunto una volta che il livello di glucosio raggiunge 250-300 mg/dL (da 13,9 a 16,7 mmol/L).
La velocità di infusione dei liquidi EV deve essere modificata a seconda della pressione arteriosa, delle condizioni cardiache e del bilancio tra entrate e uscite dei liquidi.
L'insulina viene somministrata come infusione di 0,05 unità/kg/h dopo che il primo litro di soluzione fisiologica è stato infuso e l'ipokaliemia è stata corretta. L'idratazione da sola a volte può ridurre repentinamente la glicemia e può essere necessario ridurre la dose di insulina. Una riduzione troppo rapida dell'osmolalità può condurre all'edema cerebrale. Alcuni pazienti con diabete mellito di tipo 2 insulino-resistente, che sviluppano sindrome iperosmolare iperglicemica, richiedono dosi più elevate di insulina. Una volta che la glicemia raggiunge i 300 mg/dL (16,7 mmol/L), la velocità di infusione dell'insulina deve essere ridotta a livelli basali (1-2 unità/h) fino a quando la reidratazione non è completata e il paziente può riprendere ad alimentarsi.
Se in un paziente con sovrapposizione stato iperosmolare iperglicemico/chetoacidosi diabetica sono presenti chetonemia e acidosi significative, l'insulina deve essere somministrata secondo i protocolli per la chetoacidosi diabetica.
Il target del glucosio plasmatico è compreso tra 250 e 300 mg/dL (da 13,9 a 16,7 mmol/L). Dopo la risoluzione dell'episodio acuto, ai pazienti viene di solito modificata la terapia con la somministrazione di adeguate dosi di insulina regolare SC.
La sostituzione di potassio è simile alla chetoacidosi diabetica: 40 mEq/h per il siero potassio < 3,3 mEq/L (< 3,3 mmol/L); da 20 a 30 mEq/h per potassio sierico tra 3,3 e 4,9 mEq/L (3,3 and 4,9 mmol/L); e nessuno per un potassio sierico ≥ 5 mEq/L (≥ 5 mmol/L).
Riferimenti relativi al trattamento
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 16. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S321-S334. doi:10.2337/dc25-S016
2. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Kitabchi AE. Hyperglycemic Crises: Diabetic Ketoacidosis and Hyperglycemic Hyperosmolar State. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; May 9, 2021.
3. French EK, Donihi AC, Korytkowski MT: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ. 365:l1114, 2019. doi: 10.1136/bmj.l1114
Punti chiave
Lo stato iperosmolare iperglicemico è una complicanza metabolica del diabete mellito, caratterizzata da iperglicemia grave, disidratazione estrema, iperosmolarità plasmatica e alterato stato di coscienza.
Uno stato iperosmolare iperglicemico può verificarsi in seguito a infezioni, mancata aderenza e alcuni farmaci che possono innescare un marcato innalzamento del glucosio, disidratazione e coscienza alterata nei pazienti con diabete di tipo 2.
I pazienti hanno insulina sufficiente per prevenire la chetoacidosi.
Il deficit di liquidi può eccedere i 10 L; il trattamento consiste in soluzione fisiologica allo 0,9% EV più infusione di insulina.
Il target della glicemia nel trattamento acuto è compresa tra 250 e 300 mg/dL (13,9-16,7 mmol/L).
Somministrare sostituzioni di potassio a seconda dei livelli sierici di potassio.
Chetoacidosi alcolica
La chetoacidosi alcolica è una complicanza metabolica dell'assunzione di alcol e dell'inedia, caratterizzata da iperchetonemia e acidosi metabolica con gap anionico, senza significativa iperglicemia. La chetoacidosi alcolica causa nausea, vomito e dolore addominale. La diagnosi si pone con l'anamnesi e il riscontro di chetoacidosi senza iperglicemia. Il trattamento prevede l'infusione di soluzione fisiologica e di destrosio EV.
La chetoacidosi alcolica è attribuita alla combinazione degli effetti dell'alcol e dell'inedia sul metabolismo del glucosio.
Fisiopatologia della chetoacidosi alcolica
L'alcol riduce la gluconeogenesi epatica e porta a una diminuzione della secrezione insulinica, a un'aumentata lipolisi, riduzione dello shunting degli acidi grassi ai mitocondri, a una ridotta ossidazione degli acidi grassi e alla conseguente chetogenesi, causando un elevato gap anionico di acidosi metabolica. L'ormone della crescita, l'adrenalina, il cortisolo, e il glucagone sono tutti aumentati. La glicemia di solito è normale o bassa, ma a volte si può osservare una modesta iperglicemia.
Sintomatologia della chetoacidosi alcolica
Caratteristicamente, un'eccessiva assunzione di alcol provoca vomito e cessazione dell'ingestione di alcol e cibo per circa ≥ 24 ore. Durante questo periodo di inedia, il vomito continua e compare dolore addominale, che porta il paziente all'attenzione del medico. Può verificarsi una pancreatite.
Diagnosi della chetoacidosi alcolica
Calcolo del gap anionico
Esclusione di altre patologie
La diagnosi richiede una grande prudenza; sintomi simili in un paziente con alcolismo possono derivare da pancreatite acuta, avvelenamento da metanolo o glicole etilico (vedi tabella ) o chetoacidosi diabetica. Spesso, i livelli di alcol nel sangue non sono più elevati quando i pazienti presentano una chetoacidosi alcolica.
Nei pazienti con sospetto di chetoacidosi alcolica si devono controllare gli elettroliti sierici (compreso il magnesio), azotemia e creatinina, glucosio, chetoni, amilasi, lipasi, e osmolalità plasmica. Le urine devono essere testate per chetonuria. I pazienti che appaiono significativamente malati e quelli con chetoni positivi devono essere sottoposti a misurazione dei gas nel sangue arterioso.
L'assenza di iperglicemia rende improbabile la diagnosi di chetoacidosi diabetica. I pazienti con iperglicemia lieve potrebbero avere un sottostante diabete mellito, che può essere riconosciuto da elevati livelli di emoglobina glicosilata (HbA1C).
I risultati di laboratorio tipici comprendono:
Chetonemia e chetonuria
L'identificazione dell'acidosi può essere resa più difficile da una concomitante alcalosi metabolica dovuta al vomito, risultando in un pH relativamente normale; l'indizio principale è il gap anionico elevato. Se l'anamnesi non esclude l'ingestione di alcoli tossici come causa del gap anionico elevato, si devono misurare le concentrazioni sieriche di metanolo e di glicole etilenico.
La presenza di cristalli di ossalato di calcio nelle urine suggerisce anche un avvelenamento da glicole etilenico.
I livelli di acido lattico sono spesso elevati a causa dell'ipoperfusione e dell'alterato equilibrio delle reazioni di ossidoriduzione nel fegato.
Trattamento della chetoacidosi alcolica
Tiamina EV e altre vitamine, più magnesio
Glucosio al 5% EV in soluzione fisiologica allo 0,9%
Viene somministrata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9%, solitamente con destrosio al 5%. Nei pazienti con ipoglicemia, possono essere somministrate inizialmente concentrazioni più elevate di destrosio. I liquidi iniziali EV devono contenere l'aggiunta di vitamine idrosolubili e magnesio, con supplementazione di potassio e fosfato se richiesto. Ai pazienti viene somministrata anche tiamina 100-200 mg IV (500 mg nei pazienti ad aumentato rischio di encefalopatia di Wernicke) per prevenire lo sviluppo della encefalopatia di Wernicke o della psicosi di Korsakoff (1, 2).
La chetoacidosi e la sintomatologia gastrointestinale di solito rispondono rapidamente. Il livello di potassio sierico deve essere monitorato attentamente; come nella chetoacidosi diabetica, il potassio corporeo totale è spesso ridotto e lo spostamento intracellulare con correzione dell'acidosi mediante rianimazione volemica può abbassare il potassio sierico (1). L'uso di insulina è opportuno solo se c'è il dubbio di una chetoacidosi diabetica atipica o se si sviluppa un'iperglicemia > 300 mg/dL (> 16,7 mmol/L).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Knight-Dunn L, Gorchynski J. Alcohol-Related Metabolic Emergencies. Emerg Med Clin North Am. 2023;41(4):809-819. doi:10.1016/j.emc.2023.07.003
2. Long B, Lentz S, Gottlieb M. Alcoholic Ketoacidosis: Etiologies, Evaluation, and Management. J Emerg Med. 2021;61(6):658-665. doi:10.1016/j.jemermed.2021.09.007
Punti chiave
La chetoacidosi alcolica è provocata dagli effetti combinati dell'alcol e dall'inedia sul metabolismo del glucosio; è caratterizzata da iperchetonemia e acidosi metabolica con gap anionico elevato, senza significativa iperglicemia.
Misurare i chetoni e gli elettroliti di siero e urine e calcolare un gap anionico nel siero.
Trattare inizialmente con tiamina EV per prevenire l'encefalopatia di Wernicke o la psicosi di Korsakoff, quindi proseguire con destrosio EV in soluzione fisiologica allo 0,9%.
