Sanguinamento eccessivo

Anamnesi

L'anamnesi della malattia attuale deve determinare i siti di sanguinamento, l'entità e la durata del sanguinamento, e la relazione del sanguinamento con possibili eventi precipitanti, compresa l'esposizione a farmaci.

La rassegna dei sistemi deve determinare in maniera specifica se sono presenti sanguinamenti da altri siti oltre a quelli spontaneamente riferiti dal paziente (p. es., i pazienti che lamentano facilità alle ecchimosi devono essere interrogati circa frequenti epistassi, sanguinamenti dalle gengive nel lavarsi i denti, melena, emottisi, sangue nelle feci o nelle urine). I pazienti devono essere interrogati circa sintomi di possibili cause, tra cui dolore addominale e diarrea (malattie gastrointestinali); dolori articolari (disturbi reumatici sistemici); e amenorrea più nausea (gravidanza).

L'anamnesi patologica remota deve ricercare note condizioni sistemiche associate a difetti delle piastrine o della coagulazione, in particolare:

• Infezione grave, cancro, cirrosi, infezione da HIV, gravidanza, lupus eritematoso sistemico o uremia

• Anamnesi di sanguinamento eccessivo o insolito, o precedenti trasfusioni

• Anamnesi familiare di sanguinamento eccessivo

L'anamnesi farmacologica deve essere valutata attentamente, soprattutto l'uso di eparina, warfarin, inibitori del P2Y12, inibitori orali diretti di trombina o fattore Xa (p. es., apixaban, edoxaban, rivaroxaban), aspirina e FANS. I pazienti che assumono warfarin devono anche essere interrogati circa l'assunzione di altri farmaci, droghe, tossine e alimenti (compresi il veleno per roditori e integratori a base di erbe) che compromettono il metabolismo del warfarin o sopprimono la funzione piastrinica o la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti e quindi aumentano il rischio di complicanze emorragiche.

Esame obiettivo

I segni vitali e l'aspetto generale possono indicare ipovolemia (tachicardia, ipotensione, pallore, diaforesi) o infezione (febbre, tachicardia, ipotensione con sepsi).

La cute e le mucose (nasale, orale, vaginale) sono esaminate alla ricerca di petecchie, porpora e telangectasie.

Un sanguinamento gastrointestinale spesso può essere identificato mediante esplorazione rettale digitale o test per il sangue fecale occulto.

Segni di sanguinamento nei tessuti più profondi possono comprendere dolorabilità durante il movimento e tumefazione locale, ematomi muscolari e, in caso di emorragia endocranica, confusione, rigidità nucale, alterazioni neurologiche focali, o una combinazione di questi reperti.

I reperti caratteristici dell'uso eccessivo cronico di alcol o di malattie epatiche sono telangectasie, ascite, splenomegalia (secondaria a ipertensione portale), e ittero.

Segni d'allarme

I seguenti reperti destano una particolare preoccupazione:

• Segni di ipovolemia o shock emorragico

• Gravidanza o parto recente

• Segni di infezione o sepsi

Interpretazione dei reperti

Sanguinamento in un paziente che assume warfarin, in particolare se vi è stato un recente aumento della dose o l'aggiunta di un farmaco o di un cibo che può interferire con l'inattivazione del warfarin.

Telangectasie su volto, labbra, mucosa orale o nasale, e punta delle dita delle mani e dei piedi in un paziente con familiarità per sanguinamento eccessivo indicano probabilmente telangectasia emorragica ereditaria.

Un sanguinamento da sedi superficiali, comprese cute e mucose, è indicativo di una piastrinopatia (difetto quantitativo o qualitativo) o una vasculopatia (p. es., amiloidosi, deficit di vitamina C).

Un sanguinamento nei tessuti profondi (p. es., emartri, ematomi muscolari, emorragia retroperitoneale) è indicativo di un difetto della coagulazione (coagulopatia).

Una familiarità per sanguinamento eccessivo è indicativa di una coagulopatia ereditaria (p. es., emofilia), un disturbo qualitativo delle piastrine, una forma di malattia di von Willebrand o di telangectasia emorragica ereditaria. L'assenza di familiarità, tuttavia, non esclude inequivocabilmente la presenza di una malattia ereditaria dell'emostasi.

Un sanguinamento in una paziente gravida o che ha recentemente partorito, o in pazienti in stato di shock o nel corso di un'infezione grave, è indicativo di coagulazione intravascolare disseminata.

Diarrea emorragica e trombocitopenia in un paziente con febbre e sintomi gastrointestinali che suggeriscono sindrome emolitico-uremica, che è spesso associata a infezione da Escherichia coli O157:H7 (o altro tipo di microbo che produce tossine simili alla Shiga, come E. coli).

In un bambino, un'eruzione palpabile, purpurica, localizzata sulla superficie estensoria degli arti è indicativa di vasculite immunoglobuline A-associata, soprattutto se accompagnata da febbre, poliartralgie o sintomi gastrointestinali.

I pazienti con noto abuso alcolico o epatopatia spesso hanno coagulopatia, splenomegalia o trombocitopenia.

I pazienti con un'anamnesi positiva per abuso di droghe EV o esposizione sessuale non protetta possono avere l'infezione da HIV.

Esami

La maggior parte dei pazienti richiede una valutazione degli esami di laboratorio (vedi tabella Esami di laboratorio per la valutazione dell'emostasi, divisi per fase). Gli esami iniziali sono:

• Emocromo con formula comprensivo di conta piastrinica

• Striscio di sangue periferico

• Tempo di protrombina e Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

I test di screening valutano le varie componenti dell'emostasi, compreso il numero delle piastrine circolanti e le vie plasmatiche della coagulazione (vedi figura Vie della coagulazione del sangue). I più diffusi test di screening per la valutazione delle malattie dell'emostasi sono la conta piastrinica, il tempo di protrombina e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Se i risultati sono anormali, esami della coagulazione più specifici possono generalmente individuare il deficit specifico. La determinazione del livello dei prodotti di degradazione della fibrina misura l'attivazione della fibrinolisi in vivo (di solito secondaria alla coagulazione eccessiva nella coagulazione intravascolare disseminata).

Il tempo di protrombina individua le anomalie delle vie estrinseca e comune della coagulazione (fattori plasmatici VII, X, V, protrombina [II], e fibrinogeno). Il tempo di protrombina viene solitamente riportato come rapporto normalizzato internazionale (INR), che riflette il rapporto tra il tempo di protrombina del paziente e un tempo di protrombina standard di controllo; il rapporto internazionale normalizzato (INR) permette di tenere conto delle differenze nei reagenti tra diversi laboratori. Poiché i reagenti e gli strumenti presenti sul mercato variano ampiamente, ogni laboratorio deve determinare il proprio intervallo di riferimento dei valori normali del Tempo di protrombina e del Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT); un tipico intervallo di riferimento dei valori normali per il tempo di protrombina è compreso tra 10 e 13 secondi. Un rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 o un tempo di protrombina ≥ 3 secondi rispetto al limite superiore dell'intervallo di riferimento sono in genere anomali e richiedono ulteriori valutazioni. Il tempo di protrombina è utile nello screening delle coagulopatie dovute a varie condizioni acquisite (p. es., deficit di vitamina K, epatopatia, coagulazione intravascolare disseminata). L'INR viene anche utilizzato per monitorare la terapia con il warfarin, antagonista orale della vitamina K.

Il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) individua anomalie dei fattori plasmatici delle vie intrinseche e comuni della coagulazione (precallicreina; chininogeno ad alto peso molecolare; fattori XII, XI, X, IX, VIII, e V; protrombina [II]; fibrinogeno). Il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) valuta il deficit di tutti i fattori della coagulazione eccetto il fattore VII (misurato dal tempo di protrombina) e il fattore XIII (misurato da un test del fattore XIII). Un tipico intervallo di riferimento dei valori normali è compreso tra 28 e 34 secondi. Un risultato normale significa che nel plasma testato è presente almeno il 30% di tutti i fattori delle vie della coagulazione esaminate. L'eparina prolunga il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), e il tempo di tromboplastina parziale attivata viene spesso utilizzato per monitorare la terapia con eparina. Inibitori che prolungano il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) comprendono gli autoanticorpi contro il fattore VIII (vedi anche Emofilia e Coagulopatie causate da anticoagulanti circolanti) e l'anticoagulante lupico. Quest'ultimo è un anticorpo contro i complessi proteina-fosfolipide che si trova nel plasma dei pazienti con lupus eritematoso sistemico ed altre malattie autoimmuni ed è un marker di un stato trombotico (vedi anche Disturbi trombotici).

Un prolungamento del Tempo di protrombina o del Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) può essere indicativo di:

• Deficit di un fattore plasmatico della coagulazione

• Presenza di un inibitore di un componente delle vie della coagulazione (inclusa la presenza nella circolazione di un anticoagulante orale diretto che inibisce la trombina o il fattore Xa)

Il tempo di protrombina e il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) non si allungano fino a che uno o più dei fattori della coagulazione valutati presentano una carenza di circa il 70%. Per determinare se il prolungamento riflette un deficit di uno o più fattori della coagulazione o la presenza di un inibitore, il test viene ripetuto dopo aver mescolato il plasma del paziente con plasma normale in rapporto 1:1. Poiché questa miscela contiene almeno il 50% dei livelli normali di tutti i fattori della coagulazione, l'incapacità da parte della miscela di correggere quasi completamente il prolungamento è indicativa della presenza nel plasma del paziente di un inibitore.

Il test del tempo di sanguinamento non è sufficientemente riproducibile per essere affidabile per il processo decisionale clinico.

Valori normali delle analisi iniziali permettono di escludere molte malattie emorragiche. Le principali eccezioni sono la malattia di von Willebrand, i disturbi piastrinici e la telangectasia emorragica ereditaria. Nella malattia di von Willebrand, abbastanza comune, il deficit limitato associato di fattore VIII è spesso insufficiente per provocare un prolungamento del Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). I pazienti che hanno normali risultati dei test iniziali, insieme a sintomi o segni di sanguinamento e una storia familiare positiva, devono essere testati per la malattia di von Willebrand misurando l'antigene del fattore di von Willebrand plasmatico; la funzione del fattore di von Willebrand misurata con il dosaggio del legame mediato dalla glicoproteina Ib (GP1BM); l'attività di legame del collagene del VWF; o il dosaggio meno sensibile del cofattore della ristocetina. I disturbi della funzione piastrinica possono essere studiati mediante aggregometria piastrinica, che valuta le risposte piastriniche a diverse sostanze chimiche stimolanti le piastrine (agonisti). L'aggregometria piastrinica è disponibile solo in laboratori di coagulazione specializzati.

La sindrome di Bernard-Soulier è un disturbo ereditario della funzione piastrinica caratterizzato da una carenza o disfunzione del complesso glicoproteico Ib/IX/V (il recettore di von Willebrand) sulle piastrine. I pazienti con sindrome di Bernard-Soulier hanno piastrine grandi e una trombocitopenia moderata. Tipicamente presentano manifestazioni emorragiche da moderate a gravi (menorragia, sanguinamento gastrointestinale).

La tromboastenia di Glanzmann è un disturbo ereditario della glicoproteina IIb/IIIa (il recettore del fibrinogeno sulle piastrine) che si traduce in sanguinamento da moderato a grave. La conta piastrinica e le dimensioni sono normali. I disturbi del pool di deposito piastrinico sono caratterizzati da carenze di granuli alfa o delta piastrinici che contengono proteine adesive (p. es., fibrinogeno, fattore di von Willebrand) o attivatori piastrinici (p. es., ATP, ADP, serotonina). Questi pazienti hanno tipicamente una tendenza al sanguinamento da lieve a moderata.

Se è presente trombocitopenia, lo striscio di sangue periferico spesso suggerisce la causa (vedi tabella Caratteristiche dello striscio di sangue periferico in caso di trombocitopenia). Se lo striscio non mostra evidenza di altre anomalie, i pazienti devono essere testati per l'infezione da HIV. Se il risultato del test dell'HIV è negativo, e se è stata esclusa una gravidanza e se il paziente non ha assunto farmaci che notoriamente determinano distruzione piastrinica, è probabile che la trombocitopenia sia dovuta a una trombocitopenia immunitaria. Se ci sono segni di emolisi (globuli rossi frammentati allo striscio, riduzione dei livelli di emoglobina), bisogna sospettare una coagulazione intravascolare disseminata, la porpora trombotica trombocitopenica o la sindrome emolitico-uremica, sebbene a volte anche altre malattie emolitiche possano causare questi reperti. La sindrome emolitico-uremica compare nei pazienti con colite emorragica. Il test di Coombs è negativo nella porpora trombotica trombocitopenica e nella sindrome emolitico-uremica. Se lo striscio del sangue periferico e l'emocromo mostrano altre citopenie o globuli bianchi anormali, bisogna sospettare una malattia ematologica che colpisce più tipi di cellule, e, per la diagnosi, si rendono necessari un aspirato e una biopsia del midollo osseo.

Un Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato con piastrine e un Tempo di protrombina normali suggeriscono emofilia A o B. Sono indicati i dosaggi del fattore VIII, IX e XI. Gli inibitori che specificamente prolungano il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) comprendono gli autoanticorpi contro il fattore VIII e gli anticorpi contro i complessi proteina/fosfolipide (anticoagulante lupico). I medici sospettano di uno di questi inibitori quando un Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato non si corregge dopo miscelazione 1:1 con il plasma normale.

Un tempo di protrombina prolungato con piastrine e un Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) normali suggeriscono deficit del fattore VII. Il deficit congenito del fattore VII è raro; tuttavia, la breve emivita plasmatica del fattore VII fa sì che il fattore VII si riduca a livelli bassi più rapidamente rispetto agli altri fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti in pazienti che avviano la terapia anticoagulante con warfarin o in pazienti con deficit di vitamina K precoce o con epatopatia incipiente.

Un Tempo di protrombina e un Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungati con trombocitopenia suggeriscono coagulazione intravascolare disseminata, specialmente in presenza di complicanze ostetriche, sepsi, cancro o shock. La conferma è data dal riscontro di livelli elevati di D-dimero (o di prodotti di degradazione della fibrina) e dall'evidenza in test seriali di una riduzione dei livelli plasmatici di fibrinogeno. La cirrosi può determinare un Tempo di protrombina e un Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungati e una trombocitopenia perché gli epatociti producono tutti i fattori della coagulazione (eccetto il fattore VIII) e la trombopoietina, il fattore di crescita piastrinico primario.

Un Tempo di protrombina o un Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungati con una normale conta piastrinica si verificano nelle epatopatie o nel deficit di vitamina K o durante terapia anticoagulante con warfarin, eparina non frazionata, o anticoagulanti orali diretti che inibiscono la trombina o il fattore Xa. L'epatopatia si sospetta in base all'anamnesi e viene confermata dal reperto di aumenti delle aminotransferasi e della bilirubina sieriche; in tali casi, si raccomanda di eseguire i test per l'epatite.

Spesso, per individuare un sanguinamento occulto nei pazienti con malattie dell'emostasi, è necessario eseguire test di imaging aggiuntivi. Per esempio, bisogna fare una TC cerebrale nei pazienti con cefalea grave, traumi cranici o compromissione dello stato di coscienza. È necessaria una TC addominale nei pazienti con dolore addominale o altri reperti compatibili con emorragia intraperitoneale o retroperitoneale.