Gli anticoagulanti circolanti sono solitamente autoanticorpi che neutralizzano specifici fattori della coagulazione in vivo (p. es., autoanticorpi contro il fattore VIII o il fattore V) o inibiscono il legame fosfolipide-proteine in vitro (anticorpi antifosfolipidi). Occasionalmente, quest'ultimo tipo di autoanticorpi può causare sanguinamento legandosi in vivo ai complessi protrombina-fosfolipidi.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi della coagulazione.)
Si deve sospettare la presenza di anticoagulanti circolanti in pazienti con sanguinamento eccessivo e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di protrombina (PT) prolungati che non si correggono quando l'esame è ripetuto con una miscela 1:1 di plasma normale e plasma del paziente.
Gli autoanticorpi diretti contro i complessi di proteine/fosfolipidi tipicamente causano trombosi arteriosa e/o venosa (la sindrome da antifosfolipidi). L'esatta fisiopatologia della trombosi nella sindrome da antifosfolipidi è sconosciuta. Sebbene gli autoanticorpi anti-proteina-fosfolipidi leghino frequentemente la beta2-glicoproteina-1, non è chiaro in che modo questa interazione provochi la trombosi. In un sottogruppo di pazienti, questi auto-anticorpi si legano ai complessi protrombina-fosfolipide, causando ipoprotrombinemia e quindi sanguinamento.
Inibitori del fattore VIII e del fattore IX
Nel 30% dei pazienti con emofilia A grave si sviluppano isoanticorpi contro il fattore VIII, complicanza dell'esposizione ripetuta a molecole normali di fattore VIII durante la terapia sostitutiva (1). Occasionalmente autoanticorpi contro il fattore VIII possono comparire anche in pazienti senza emofilia (p. es., in donne nel post-partum come manifestazione di una sottostante patologia autoimmune sistemica o di transitoria deregolazione immunitaria, o in pazienti anziani senza evidenti patologie sottostanti). I pazienti con inibitori anti-fattore VIII possono sviluppare emorragie potenzialmente letali.
Allo stesso modo, i pazienti con emofilia B grave possono sviluppare isoanticorpi contro il fattore IX, sebbene questo sia meno comune, avvenendo solo nel 2-3% (2) circa dei casi.
Il plasma che contiene anticorpi anti-fattore VIII ha un tempo di tromboplastina parziale prolungato che non ritorna ai livelli normali quando al plasma del paziente viene aggiunto plasma normale o un'altra fonte di fattore VIII in una miscela 1:1 con il plasma del paziente. La misura del tempo di tromboplastina parziale viene eseguita subito dopo la miscela e di nuovo dopo incubazione. Un test simile è eseguito per l'anticorpo contro il fattore IX.
Riferimenti generali
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol. 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE. Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia. 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Trattamento dei disturbi della coagulazione causati da anticoagulanti circolanti
Nei pazienti che non hanno emofilia, vengono utilizzati ciclofosfamide, glucocorticoidi o rituximab per eliminare gli inibitori
Nei pazienti affetti da emofilia, per eliminare gli inibitori si utilizza l'induzione a tolleranza immunitaria con sostituzione del fattore ad alte dosi a lungo termine
Nei pazienti che non hanno emofilia e che sviluppano inibitori dei fattori, viene utilizzata la terapia con ciclofosfamide, glucocorticoidi o rituximab (anticorpo monoclonale contro il CD20 dei linfociti) per sopprimere la produzione di autoanticorpi. In alcuni pazienti, gli autoanticorpi possono scomparire spontaneamente.
Nei pazienti affetti da emofilia A, gli inibitori del fattore VIII vengono eliminati mediante induzione della tolleranza immunitaria con la terapia sostitutiva ad alto dosaggio di fattore VIII. Alcuni protocolli comprendono l'immunosoppressione nei pazienti con malattia refrattaria.
Nei pazienti affetti da emofilia B e in quelli che hanno inibitori del fattore IX, l'esposizione al fattore IX può causare reazioni anafilattiche e sindrome nefrotica. La desensibilizzazione al fattore IX combinata con l'immunosoppressione è una strategia potenziale per facilitare l'induzione della tolleranza immunitaria in questi pazienti.
Il fattore VIIa umano ricombinante è usato per trattare episodi emorragici acuti in pazienti con emofilia A o B portatori di inibitori o in pazienti non emofilici che sviluppano autoanticorpi contro il fattore VIII o IX. I concentrati di complesso protrombinico attivato possono anche essere usati per trattare le emorragie nei pazienti portatori di inibitori del fattore VIII con o senza emofilia A. Poiché i concentrati del complesso protrombinico attivato contengono del fattore IX, non possono essere utilizzati per il trattamento di pazienti con inibitori del fattore IX (1).
L'emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico ricombinante umanizzato che si lega al fattore IX e al fattore X, collegandoli a un complesso attivo simile al fattore Xasi che ovvia alla necessità del fattore VIII. L'emicizumab può essere usato per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi emorragici nei pazienti con emofilia A con o senza inibitori del fattore VIII. Il concizumab, un anticorpo monoclonale contro l'inibitore della via del fattore tissutale (TFPI), riduce il livello di inibitore della via del fattore tissutale, migliorando l'emostasi nonostante la carenza di fattore VIII o fattore IX. Il concizumab può essere utilizzato per l'emofilia A o B con o senza inibitori. Il marstacimab, un altro anticorpo monoclonale umanizzato contro l'inibitore della via del fattore tissutale, funziona in modo simile ed è utilizzato per il trattamento dell'emofilia A o B senza inibitori.
Il fitusiran è un piccolo RNA inibitorio diretto contro l'antitrombina che inibisce la sintesi di antitrombina nel fegato. La riduzione dei livelli di antitrombina riequilibra l'emostasi nonostante la riduzione dei livelli di fattore VIII o IX. Il fitusiran può essere utilizzato nei pazienti con emofilia A o B con o senza inibitori (2, 3).
Il fattore VIII suino ricombinante è disponibile anche per il trattamento di pazienti con emofilia A con autoanticorpi contro il fattore VIII (4). La struttura del fattore VIII suino differisce dal fattore VIII umano. Pertanto, il fattore VIII suino può essere efficace per l'emostasi nei pazienti con inibitori del fattore VIII i cui anticorpi non reagiscono in modo crociato con il fattore VIII suino.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol. 2017;92(7):695-705. doi:10.1002/ajh.24777
2. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med. 21:492–497, 2015. doi:10.1038/nm.3847
3. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 13:743–754, 2015. doi:10.1111/jth.12864
4. Ellsworth P, Chen S-L, Kasthuri RS, et al. Recombinant porcine FVIII for bleed treatment in acquired hemophilia A: findings from a single-center, 18-patient cohort. Blood Adv 2020. 4 (24): 6240–6249. doi:10.1182/bloodadvances.2020002977
