La glomerulonefrite rapidamente progressiva è una sindrome nefritica acuta accompagnata dalla formazione di semilune glomerulari con una progressione verso l'insufficienza renale nell'arco di settimane o mesi. La diagnosi si basa sull'anamnesi, l'analisi delle urine, i test sierologici e la biopsia renale. Il trattamento è a base di corticosteroidi, con o senza ciclofosfamide o rituximab e a volte scambio plasmatico.
La glomerulonefrite rapidamente progressiva, un tipo di sindrome nefritica, è una diagnosi patologica accompagnata da un'ampia formazione di semilune glomerulari (ossia, > 50% dei glomeruli campionati contiene mezzelune che possono essere osservate alla biopsia); non trattata, progredisce fino all'insufficienza renale terminale nel giro di settimane o mesi. È relativamente poco frequente, interessando il 10-15% dei pazienti con glomerulonefrite e colpisce soprattutto i pazienti di età compresa tra i 20 e i 50 anni. I tipi e le cause sono classificati secondo i reperti della microscopia a immunofluorescenza (p. es., anticorpi anti-membrana basale glomerulare (GBM), anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili [ANCA], vedi tabella Classificazione della glomerulonefrite rapidamente progressiva in base ai reperti della microscopia a immunofluorescenza).
Malattia degli anticorpi contro la membrana basale glomerulare
La malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (GBM) è una glomerulonefrite autoimmune, responsabile fino al 10% dei casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Può insorgere quando un'esposizione respiratoria (p. es., fumo di sigaretta, infezioni virali delle vie aeree superiori) o altri stimoli espongono il collagene dei capillari alveolari, innescando la formazione di anticorpi anticollagene. Gli anticorpi anticollagene danno una reazione crociata con la GBM, fissando il complemento e innescando una risposta infiammatoria cellulo-mediata nei reni e nei polmoni.
Il termine di sindrome di Goodpasture si riferisce a una combinazione di emorragia alveolare e glomerulonefrite in presenza di anticorpi anti-GBM. La glomerulonefrite senza emorragia alveolare in presenza di anticorpi anti-GBM è chiamata glomerulonefrite anti-GBM. L'immunofluorescenza del campione bioptico di tessuto renale evidenzia depositi lineari di IgG lungo la membrana basale glomerulare.
Glomerulonefrite rapidamente progressiva complessa immune
La glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi complica numerose patologie infettive e malattie sistemiche reumatiche e si verifica anche con altre glomerulopatie primitive.
L'immunofluorescenza mostra depositi granulari immuni aspecifici. La malattia è responsabile fino al 40% dei casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. La patogenesi è di solito sconosciuta.
Glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune
La glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune si distingue per l'assenza di depositi di immunocomplessi o di complemento all'immunofluorescenza. Costituisce fino al 50% di tutti i casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Quasi tutti i pazienti hanno elevati anticorpi anti-citoplasma nei neutrofili (ANCA, in genere antiproteinasi 3 o mieloperossidasi) e una vasculite sistemica.
Malattia da doppio anticorpo
La malattia da doppio anticorpo si verifica con la presenza di anticorpi anti-GBM e ANCA. È rara.
Glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopatica
I casi idiopatici sono rari. Comprendono pazienti con uno dei seguenti:
Immunocomplessi, ma senza cause evidenti quali infezioni, malattie sistemiche reumatiche o glomerulopatie
Caratteristiche tipo pauci-immune, ma assenza di anticorpi ANCA
Sintomatologia della glomerulonefrite rapidamente progressiva
I sintomi sono di solito insidiosi, con astenia, stanchezza, nausea, vomito, inappetenza, artralgie e dolore addominale. Alcuni pazienti hanno una presentazione in maniera simile a quelli affetti da glomerulonefrite postinfettiva, con ematuria a esordio brusco. Circa il 50% dei pazienti presenta edema e un'anamnesi positiva per malattia acuta simil-influenzale nelle 4 settimane precedenti l'esordio dell'insufficienza renale, di solito seguita da una grave oliguria. La sindrome nefrotica è presente nel 10-30% dei casi. L'ipertensione non è frequente e raramente grave. I pazienti con malattia da anticorpi anti-GBM possono avere un'emorragia polmonare, che si può presentare con emottisi o essere rilevata solo da segni evocatori di diffusi infiltrati alveolari evidenti all'imaging polmonare (sindrome polmonare-renale o da emorragia alveolare diffusa).
Diagnosi della glomerulonefrite rapidamente progressiva
Insufficienza renale progressiva nel corso di settimane o mesi
Sedimento urinario nefritico
Test sierologici
Livelli del complemento sierico
Biopsia renale
La diagnosi è suggerita da danno renale acuto in pazienti con ematuria e globuli rossi dismorfici o cilindri eritrocitari. Gli esami di laboratorio comprendono la creatinina sierica, l'analisi delle urine, l'emocromo con formula, i test sierologici e la biopsia renale. La diagnosi si effettua tramite test sierologici e biopsia renale.
La creatinina sierica è quasi sempre elevata.
L'analisi delle urine mostra che l'ematuria è sempre presente e i cilindri eritrocitari sono solitamente presenti. Un sedimento urinario telescopico (ossia, sedimento con molteplici elementi, compresi leucociti eritrociti dismorfici e non, cilindri granulosi cerei e voluminosi) è un evento frequente.
Nell'emocromo l'anemia è in genere presente e la leucocitosi è frequente.
I test sierologici devono comprendere gli anticorpi anti-GBM (malattia ad ab anti-GBM), anticorpi antistreptolisina O, anticorpi anti-DNA o le crioglobuline (glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi); e titolazione degli ANCA (glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune).
La misurazione del complemento (C3 e C4 sierici) può essere utile nel sospetto di una glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi perché l'ipocomplementemia è frequente.
La biopsia renale precoce è essenziale. La caratteristica comune a tutti i tipi di glomerulonefrite rapidamente progressiva è la proliferazione focale delle cellule epiteliali glomerulari, talvolta con numerosi neutrofili sparsi, che forma una massa cellulare a semiluna che riempie lo spazio di Bowman in > 50% dei glomeruli. Il glomerulo solitamente appare ipocellulare e collassato. La necrosi nel glomerulo o a carico della semiluna può essere presente e rappresentare l'alterazione principale. In tali pazienti deve essere ricercata l'evidenza istologica di una vasculite.
Imagine procurata da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Imagine procurata da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
I reperti in microscopia a immunofluorescenza differiscono per ciascun tipo:
Nella malattia da anticorpi anti-GBM, il deposito di IgG lineare o a nastro lungo la GBM è più evidente ed è spesso associato a deposito lineare e talvolta granulare di C3.
Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi, l'immunofluorescenza rivela una diffusa e irregolare deposizione mesangiale di IgG e di C3.
Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune, non si evidenziano depositi all'immunofluorescenza. Tuttavia, è presente fibrina all'interno delle semilune, indipendentemente dal pattern della fluorescenza.
Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da doppio anticorpo, è presente una colorazione lineare della GBM.
Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopatica alcuni pazienti hanno immunocomplessi e altri non presentano depositi all'immunofluorescenza.
Trattamento della glomerulonefrite rapidamente progressiva
Corticosteroidi
Ciclofosfamide
Rituximab
Plasmaferesi (scambi plasmatici)
Il trattamento varia a seconda del tipo di malattia, sebbene nessun protocollo terapeutico sia stato accuratamente studiato. La terapia deve essere istituita precocemente, idealmente quando la creatinina sierica è < 5 mg/dL (442 micromol/L) e prima che la biopsia mostri l'interessamento delle semilune di tutti i glomeruli o l'organizzazione delle semilune, insieme alla fibrosi dell'interstizio e all'atrofia dei tubuli. Anche i pazienti con coinvolgimento renale e livelli di creatinina più elevati devono essere trattati in modo aggressivo se non richiedono un'immediata terapia sostitutiva renale. Il trattamento diventa meno efficace via via che queste manifestazioni divengono più evidenti e può essere nocivo in alcuni pazienti (p. es., anziani e pazienti con infezione).
Di solito vengono somministrati corticosteroidi e ciclofosfamide o il rituximab. Per la glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi e pauci-immune, i corticosteroidi (metilprednisolone 1 g EV 1 volta/die in 30 minuti per 3-5 giorni seguito da prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die) possono ridurre la creatinina sierica o ritardare la dialisi per > 3 anni nel 50% dei pazienti (1, 2).
Può essere usata la ciclofosfamide con particolare beneficio per i pazienti ANCA-positivi; trattamenti a cicli mensili possono causare meno effetti avversi (p. es., leucopenia, infezione) rispetto alla terapia orale a causa della ridotta dose cumulativa. Prednisone e ciclofosfamide sono generalmente iniziati in concomitanza con la plasmaferesi (scambi plasmatici) per la malattia da anticorpi anti-GBM (membrana basale glomerulare) e per minimizzare la formazione di nuovi anticorpi. I pazienti con malattia idiopatica di solito sono trattati con corticosteroidi e ciclofosfamide, ma i dati relativi all'efficacia sono scarsi.
Il rituximab può essere dosato a 375 mg/m2 IV a settimana per 4 settimane come utilizzato nello studio RAVE (titolo formale: Rituximab in ANCA-Associated Vasculite [2]). Un regime alternativo è una dose iniziale di 1 g seguita da un'altra dose di 1 g dopo 2 settimane. Il rituximab non è stato utilizzato nel trattamento della malattia da anticorpi anti membrana basale glomerulare (GBM).
La plasmaferesi (scambi plasmatici) (scambi giornalieri da 3 a 4 L per 14 giorni) è raccomandata per la malattia da anticorpo anti-GBM. La plasmaferesi (scambi plasmatici) può essere presa in considerazione nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi e pauci-immune ANCA-associata a esordio con emorragia polmonare o disfunzione renale grave (creatinina sierica > 5-7 mg/dL [da 442 a 618,8 micromol/L] o in trattamento dialitico), ma il suo uso rimane controverso. La plasmaferesi (scambi plasmatici) è considerata rimuovere rapidamente gli anticorpi liberi, gli immunocomplessi intatti e i mediatori dell'infiammazione (p. es., fibrinogeno, complemento). Mentre alcune prove suggeriscono che la plasmaferesi (scambi plasmatici) migliori gli esiti renali a breve termine, uno studio randomizzato successivo non ha dimostrato che riducesse la mortalità o l'incidenza di malattia renale allo stadio terminale (3).
Una terapia immunosoppressiva aggressiva può anche essere utile nei pazienti che presentano livelli di creatinina più elevati. La plasmaferesi combinata con prednisone e ciclofosfamide ha giovato a pazienti con coinvolgimento renale che non richiedevano una terapia sostitutiva renale immediata, anche se i livelli di creatinina erano elevati sopra 5-7 mg/dL (442-618,8 micromol/L; [4]).
Il trapianto di rene è efficace per tutti i tipi, sebbene la malattia possa recidivare nell'organo trapiantato; il rischio diminuisce col tempo. Nella malattia da anticorpi anti-GBM, il titolo degli anticorpi anti-GBM deve essere non rilevabile per almeno 12 mesi prima del trapianto. Per i pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune, la malattia deve essere inattiva per almeno 6 mesi prima del trapianto; titoli di ANCA non hanno bisogno di essere soppressi.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Ponticelli C, Altieri P, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
2. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363:211-220, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909169
3. Walsh M, Merkel PA, Peh C-A, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):621-631, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1803537
4. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, et al: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134(11):1033-1042, 2001. doi: 10.7326/0003-4819-134-11-200106050-00009
Prognosi della glomerulonefrite rapidamente progressiva
La remissione spontanea è rara e l'80-90% dei pazienti non trattati progredisce verso l'insufficienza renale terminale entro 6 mesi. La prognosi migliora con il trattamento precoce.
I fattori prognostici favorevoli comprendono la glomerulonefrite rapidamente progressiva causata da:
Trattamento precoce della malattia da anti-GBM, soprattutto se effettuato prima che compaia oliguria e quando il livello di creatinina è < 7 mg/dL (618,8 micromol/L)
I fattori prognostici sfavorevoli sono:
Età > 60 anni
Insufficienza renale oligurica
Livelli elevati di creatinina sierica
Semilune circonferenziali in > 75% dei glomeruli
Glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune
Circa il 30% dei pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune non risponde al trattamento; tra i non-responders, circa il 40% necessita di dialisi e il 33% muore entro 4 anni. Di contro, tra quelli che rispondono al trattamento < 20% dei pazienti va in dialisi e il 3% circa muore.
I pazienti con malattia da doppio anticorpo sembrano avere una prognosi renale piuttosto migliore rispetto ai pazienti con solo malattia da anti-GBM e peggiore rispetto ai pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune.
I pazienti che recuperano dopo una glomerulonefrite rapidamente progressiva una funzione renale normale mostrano modificazioni istologiche residue, principalmente nei glomeruli, che consistono soprattutto in ipercellularità con sclerosi scarsa o assente all'interno del glomerulo o a carico delle cellule epiteliali, mentre l'interstizio mostra una fibrosi minima.
Il decesso è generalmente dovuto a cause infettive o cardiache, ammesso che la dialisi riesca a impedire una morte per uremia.
Punti chiave
Considerare la glomerulonefrite rapidamente progressiva se i pazienti hanno danno renale acuto con ematuria ed eritrociti dismorfici o cilindri eritrocitari, soprattutto con sintomi subacuti e aspecifici (p. es., stanchezza, febbre, anoressia, artralgia, dolore addominale).
Valutare médiante test sierologici e una precoce biopsia renale.
Iniziare il trattamento precocemente, con corticosteroidi, ciclofosfamide e in alcuni casi plasmaferesi (scambi plasmatici).
Considerare il trapianto di fegato dopo che l'attività della malattia è sotto controllo.
