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Glomerulonefrite rapidamente progressiva

(Glomerulonefrite a semilune)

Di

Navin Jaipaul

, MD, MHS, Loma Linda University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti gen 2018
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La glomerulonefrite rapidamente progressiva è una sindrome nefritica acuta accompagnata dalla formazione di semilune glomerulari con una progressione verso l'insufficienza renale nell'arco di settimane o mesi. La diagnosi si basa sull'anamnesi, l'analisi delle urine, i test sierologici e la biopsia renale. Il trattamento è a base di corticosteroidi, con o senza ciclofosfamide e a volte scambio plasmatico.

La glomerulonefrite rapidamente progressiva, un tipo di sindrome nefritica, è una diagnosi patologica accompagnata da un'ampia formazione di semilune glomerulari (ossia, > 50% dei glomeruli campionati contiene mezzelune che possono essere osservate alla biopsia) che, se non trattata, progredisce fino alla nefropatia di stadio terminale nel giro di settimane o mesi. È relativamente poco frequente, interessando il 10-15% dei pazienti con glomerulonefrite e colpisce soprattutto i pazienti di età compresa tra i 20 e i 50 anni. I tipi e le cause sono classificati secondo i reperti della microscopia a immunofluorescenza (p. es., anticorpi anti-membrana basale glomerulare [anti-MBG], anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili [ANCA], Classificazione della glomerulonefrite rapidamente progressiva in base ai reperti della microscopia a immunofluorescenza).

Tabella
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Classificazione della glomerulonefrite rapidamente progressiva in base ai reperti della microscopia a immunofluorescenza

Tipo

Percentuale di casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva

Cause

Tipo 1: mediati da anticorpi anti-MBG

10%

Glomerulonefrite da anti-MBG (senza emorragia polmonare*)

Sindrome di Goodpasture (con emorragia polmonare)

Tipo 2: da immunocomplessi

40%

Cause postinfettive:

Collagenopatie:

Altre glomerulopatie:

Tipo 3: pauci-immune

50%

Granulomi necrotizzanti polmonari (p. es., granulomatosi con poliangioite)

Malattia limitata al rene (p. es., glomerulonefrite idiopatica con semilune)

Tipo 4: malattia da doppio Ac

Raro

Stesse come tipi 1 e 3

*Quando anche il polmone ne è affetto, la glomerulonefrite con anticorpi anti-MBG si chiama sindrome di Goodpasture.

MBG = membrana basale glomerulare.

Malattia degli anticorpi contro la membrana basale glomerulare

La malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (MBG) (glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 1) è una glomerulonefrite di natura autoimmune, responsabile fino al 10% dei casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Può insorgere quando un'esposizione respiratoria (p. es., fumo di sigaretta, infezioni virali delle alte vie respiratorie) o altri stimoli espongono il collagene dei capillari alveolari, innescando la formazione di anticorpi anticollagene. Gli anticorpi anticollagene danno una reazione crociata con la MBG, fissando il complemento e innescando una risposta infiammatoria cellulo-mediata nei reni e nei polmoni.

Il termine di sindrome di Goodpasture si riferisce a una combinazione di emorragia alveolare e glomerulonefrite in presenza di anticorpi anti-MBG. La glomerulonefrite senza emorragia alveolare in presenza di anticorpi anti-MBG è chiamata glomerulonefrite anti-MBG. L'immunofluorescenza del campione bioptico di tessuto renale evidenzia depositi lineari di IgG lungo la membrana basale glomerulare.

Glomerulonefrite rapidamente progressiva complessa immune

La glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi (glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 2) complica numerose patologie infettive e del tessuto connettivo e si verifica anche con altre glomerulopatie primitive.

L'immunofluorescenza mostra depositi granulari immuni aspecifici. La malattia è responsabile fino al 40% dei casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. La patogenesi è di solito sconosciuta.

Glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune

La glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune (glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 3) si distingue per l'assenza di depositi di immunocomplessi o di complemento all'immunofluorescenza. Costituisce fino al 50% di tutti i casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Quasi tutti i pazienti hanno elevati anticorpi anti-citoplasma nei neutrofili (ANCA, in genere antiproteinasi 3 o mieloperossidasi) e una vasculite sistemica.

Malattia da doppio anticorpo

La malattia a doppio anticorpo (glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 4) ha caratteristiche dei tipi 1 e 3, con la presenza di anti-MBG e anticorpi ANCA. È rara.

Glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopatica

I casi idiopatici sono rari. Comprendono pazienti con uno dei seguenti:

  • Complessi immuni (simile al tipo 2), ma senza cause evidenti quali infezioni, malattie del tessuto connettivo o glomerulopatie

  • Caratteristiche tipo pauci-immune (simile al tipo 3), ma assenza di anticorpi ANCA. È noto anche come glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo V.

Sintomatologia

I sintomi sono di solito insidiosi, con astenia, stanchezza, nausea, vomito, inappetenza, artralgie e dolore addominale. Alcuni pazienti hanno una presentazione in maniera simile a quelli affetti da glomerulonefrite postinfettiva, con ematuria a esordio brusco. Circa il 50% dei pazienti presenta edema e un'anamnesi positiva per malattia acuta simil-influenzale nelle 4 settimane precedenti l'esordio dell'insufficienza renale, di solito seguita da una grave oliguria. La sindrome nefrosica è presente nel 10-30% dei casi. L'ipertensione non è frequente e raramente grave. I pazienti con malattia da anticorpi anti-MBG possono avere un'emorragia polmonare, che si può presentare con emottisi o essere rilevata solo per la presenza di diffusi infiltrati alveolari evidenti alla RX torace (sindrome polmonare-renale o da emorragia alveolare diffusa).

Diagnosi

  • Un'insufficienza renale progressiva nel corso di settimane o mesi

  • Sedimento urinario nefritico

  • Test sierologici

  • Livelli del complemento sierico

  • Biopsia renale

La diagnosi è suggerita da danno renale acuto in pazienti con ematuria e globuli rossi dismorfici o cilindri eritrocitari. Gli esami di laboratorio comprendono la creatinina sierica, l'analisi delle urine, l'emocromo, i test sierologici e la biopsia renale. La diagnosi si effettua tramite test sierologici e biopsia renale.

La creatinina sierica è quasi sempre elevata.

L'analisi delle urine mostra che l'ematuria è sempre presente e i cilindri eritrocitari sono solitamente presenti. Un sedimento urinario telescopico (ossia, sedimento con molteplici elementi, compresi leucociti eritrociti dismorfici e non, cilindri granulosi cerei e voluminosi) è un evento frequente.

Nell'emocromo l'anemia è in genere presente e la leucocitosi è frequente.

I test sierologici devono comprendere gli anticorpi anti-MBG (malattia ad ab anti-MBG), anticorpi antistreptolisina O, anticorpi anti-DNA o lecrioglobuline (glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi); e titolazione degli ANCA (glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune).

La misurazione del complemento può essere utile nel sospetto di una glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi perché l'ipocomplementemia è frequente.

La biopsia renale precoce è essenziale. La caratteristica comune a tutti i tipi di glomerulonefrite rapidamente progressiva è la proliferazione focale delle cellule epiteliali glomerulari, talvolta con numerosi neutrofili sparsi, che forma una massa cellulare a semiluna che riempie lo spazio di Bowman in > 50% dei glomeruli. Il glomerulo solitamente appare ipocellulare e collassato. La necrosi nel glomerulo o a carico della semiluna può essere presente e rappresentare l'alterazione principale. In tali pazienti deve essere ricercata l'evidenza istologica di una vasculite.

I reperti della microscopia a immunofluorescenza differiscono per i 3 tipi di GNRP:

  • Nella malattia da anticorpi anti-MBG (tipo 1), il deposito di IgG lineare o a nastro lungo la MBG è più evidente ed è spesso associato a deposito lineare e talvolta granulare di C3.

  • Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi (di tipo 2), l'immunofluorescenza rivela una diffusa e irregolare deposizione mesangiale di IgG e di C3.

  • Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune (tipo 3), non si evidenziano depositi all'immunofluorescenza. Tuttavia, è presente fibrina all'interno delle semilune, indipendentemente dal pattern della fluorescenza.

  • Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da doppio anticorpo (tipo 4), è presente una colorazione lineare della MBG (simile al tipo 1).

  • Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopatica alcuni pazienti hanno immunocomplessi (simili a quelli di tipo 2) e altri non presentano depositi all'immunofluorescenza (simile al tipo 3).

Prognosi

La remissione spontanea è rara e l'80-90% dei pazienti non trattati progredisce verso l'insufficienza renale terminale entro 6 mesi. La prognosi migliora con il trattamento precoce.

I fattori prognostici favorevoli comprendono la glomerulonefrite rapidamente progressiva causata da:

I fattori prognostici sfavorevoli sono:

  • Età > 60 anni

  • Insufficienza renale oligurica

  • Livelli elevati di creatinina sierica

  • Semilune circonferenziali in > 75% dei glomeruli

  • Tra i pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune, nessuna risposta al trattamento

Circa il 30% dei pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune non risponde al trattamento; tra i non-responders, circa il 40% necessita di dialisi e il 33% muore entro 4 anni. Di contro, tra quelli che rispondono al trattamento < 20% dei pazienti va in dialisi e il 3% circa muore.

I pazienti con malattia da doppio anticorpo sembrano avere una prognosi renale piuttosto migliore rispetto ai pazienti con solo malattia da anti-MBG e peggiore rispetto ai pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune.

I pazienti che recuperano dopo una glomerulonefrite rapidamente progressiva una funzione renale normale mostrano modificazioni istologiche residue, principalmente nei glomeruli, che consistono soprattutto in ipercellularità con sclerosi scarsa o assente all'interno del glomerulo o a carico delle cellule epiteliali, mentre l'interstizio mostra una fibrosi minima.

Il decesso è generalmente dovuto a cause infettive o cardiache, ammesso che la dialisi riesca a impedire una morte per uremia.

Trattamento

  • Corticosteroidi

  • Ciclofosfamide

  • Plasmaferesi (scambi plasmatici)

Il trattamento varia a seconda del tipo di malattia, sebbene nessun protocollo terapeutico sia stato accuratamente studiato. La terapia deve essere istituita precocemente, idealmente quando la creatinina sierica è < 5 mg/dL e prima che la biopsia mostri l'interessamento delle semilune di tutti i glomeruli o l'organizzazione delle semilune, insieme alla fibrosi dell'interstizio e all'atrofia dei tubuli. Anche i pazienti con coinvolgimento renale e livelli di creatinina più elevati devono essere trattati in modo aggressivo se non richiedono un'immediata terapia sostitutiva renale. Il trattamento diventa meno efficace via via che queste manifestazioni divengono più evidenti e può essere nocivo in alcuni pazienti (p. es., anziani e pazienti con infezione).

Il trattamento varia a seconda del tipo di malattia, sebbene nessun protocollo terapeutico sia stato accuratamente studiato.

Di solito vengono somministrati corticosteroidi e ciclofosfamide. Per la glomerulonefrite rapidamente progressiva da immuno complessi e pauci-immune, i corticosteroidi (metilprednisolone 1 g EV 1 volta/die in 30 minuti per 3-5 giorni seguito da prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die) possono ridurre la creatinina sierica o ritardare la dialisi per > 3 anni nel 50% dei pazienti.

Può essere usata la ciclofosfamide 1,5-2 mg/kg per via orale 1 volta/die e con particolare beneficio per i pazienti ANCA-positivi; trattamenti a cicli mensili possono causare meno effetti avversi (p. es., leucopenia, infezione) rispetto alla terapia orale a causa della ridotta dose cumulativa, ma il loro ruolo non è definito. Prednisone e ciclofosfamide sono generalmente iniziati in concomitanza con la plasmaferesi (scambi plasmatici) per la malattia da anticorpi anti-MBG e per minimizzare la formazione di nuovi anticorpi. I pazienti con malattia idiopatica di solito sono trattati con corticosteroidi e ciclofosfamide, ma i dati relativi all'efficacia sono scarsi.

La plasmaferesi (scambi plasmatici) (scambi giornalieri da 3 a 4 L per 14 giorni) è raccomandata per la malattia da anticorpo anti-MBG. La plasmaferesi (scambi plasmatici) deve essere presa in considerazione nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi e pauci-immune ANCA-associata a esordio con emorragia polmonare o disfunzione renale grave (creatinina sierica > 5-7 mg/dL o in trattamento dialitico). Si pensa che la plasmaferesi (scambi plasmatici) sia efficace perché rimuove rapidamente gli anticorpi liberi, gli immunocomplessi intatti e i mediatori della flogosi (p. es., fibrinogeno, complemento).

Una terapia immunosoppressiva aggressiva può anche essere utile nei pazienti che presentano livelli di creatinina più elevati. La plasmaferesi combinata con prednisone e ciclofosfamide ha giovato a pazienti con coinvolgimento renale che non richiedevano una terapia sostitutiva renale immediata, anche se i livelli di creatinina erano elevati sopra 5-7 mg/dL (1).

La linfocitoaferesi, una tecnica per rimuovere dal circolo i linfociti periferici, può essere di beneficio nella glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune, ma deve essere ancora ulteriormente studiata.

Il trapianto di rene è efficace per tutti i tipi, sebbene la malattia possa recidivare nell'organo trapiantato; il rischio diminuisce col tempo. Nella malattia da anticorpi anti-MBG, il titolo degli anticorpi anti-MBG deve essere non rilevabile per almeno 12 mesi prima del trapianto. Per i pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune, la malattia deve essere inattiva per almeno 6 mesi prima del trapianto; titoli di ANCA non hanno bisogno di essere soppressi.

Riferimento relativo al trattamento

  • Levy JB, Turner AN, Rees AJ, et al: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134(11):1033-1042, 2001.

Punti chiave

  • Considerare la glomerulonefrite rapidamente progressiva se i pazienti hanno danno renale acuto con ematuria ed eritrociti dismorfici o cilindri eritrocitari, soprattutto con sintomi subacuti e aspecifici (p. es., stanchezza, febbre, anoressia, artralgia, dolore addominale).

  • Eseguire i test sierologici ed una precoce biopsia renale.

  • Iniziare il trattamento precocemente, con corticosteroidi, ciclofosfamide e spesso plasmaferesi (scambi plasmatici).

  • Considerare il trapianto di fegato dopo che l'attività di malattia è sotto controllo.

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