Una nefrite lupica è diagnosticata in circa il 50% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico e si sviluppa tipicamente entro 1 anno dalla diagnosi. Tuttavia, l'incidenza totale è probabilmente > 90%, perché la biopsia renale nei pazienti con sospetto lupus eritematoso sistemico senza evidenza clinica di malattia renale rivela alterazioni da glomerulonefrite.
Fisiopatologia
La fisiopatologia comporta la deposizione di immunocomplessi con sviluppo di glomerulonefrite. Gli immunocomplessi sono costituiti da
Sono caratteristici depositi subendoteliali, intramembranosi, subepiteliali o mesangiali. Ovunque si depositino immunocomplessi, l'immunofluorescenza è positiva per complemento e per IgG, IgA e IgM in proporzioni variabili. Le cellule epiteliali possono proliferare, formando semilune.
La classificazione della nefrite lupica si basa sulle caratteristiche istologiche (vedi tabella Classificazione della nefrite lupica).
Nefropatia da sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Questa sindrome può presentarsi con o senza nefrite lupica fino a un terzo dei pazienti con lupus eritematoso sistemico. La sindrome si verifica in assenza di qualsiasi altro processo autoimmune nel 30-50% dei pazienti affetti. Nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi, l'anticoagulante lupico circolante causa microtrombi, danno endoteliale e atrofia corticale ischemica. La nefropatia da sindrome da anticorpi antifosfolipidi aumenta il rischio di ipertensione e di insufficienza renale rispetto alla nefrite lupica isolata.
Sintomatologia
La sintomatologia più evidente è quella del lupus eritematoso sistemico; i pazienti che esordiscono con la malattia renale possono avere edema, urine schiumose, ipertensione, o una combinazione delle precedenti.
Classificazione della nefrite lupica
Classe |
Descrizione |
Reperti istologici* |
Reperti clinici |
Prognosi renale |
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I |
Mesangiale minima |
Normali (sebbene gli immunocomplessi siano a volte visibili usando l'immunofluorescenza o la microscopia elettronica) |
Assenti |
Ottima |
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II |
Proliferativa mesangiale |
Immunocomplessi solo nel mesangio e ipercellularità mesangiale |
È possibile riscontrare ematuria microscopica, proteinuria, o entrambe |
Ottima |
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III |
Proliferativa focale |
Proliferazione cellulare endo ed extra-capillare e infiammazione in < 50% dei glomeruli, di solito con una distribuzione segmentaria |
Solitamente ematuria e proteinuria A volte ipertensione, sindrome nefrotica e aumento della creatinina sierica |
Variabile |
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IV |
Proliferativa diffusa† |
Proliferazione cellulare endo ed extra capillare e infiammazione in > 50% dei glomeruli |
Solitamente ematuria e proteinuria Spesso ipertensione, sindrome nefrotica e aumento della creatinina sierica |
Variabile |
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V |
Membranosa |
Ispessimento della membrana basale glomerulare con deposizione di immunocomplessi in sede sottoepiteliale e intramembranosa |
Solitamente sindrome nefrotica A volte, ematuria microscopica o ipertensione Creatininemia generalmente normale o leggermente elevata |
Mal definita |
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VI |
Sclerosante |
Sclerosi di > 90% dei capillari glomerulari |
Sedimento urinario poco significativo e stadio terminale della malattia renale o incremento lentamente progressivo della creatininemia |
Scarsa |
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*Utilizzo della microscopia ottica. |
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†Forma più comune. |
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Diagnosi
La diagnosi va sospettata in tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico, in particolare nei pazienti che hanno proteinuria, ematuria microscopica, cilindri eritrocitari o ipertensione. La diagnosi va sospettata anche nei pazienti con ipertensione inspiegabile, elevati livelli di creatininemia, alterazioni urinarie e che hanno manifestazioni cliniche suggestive di lupus eritematoso sistemico.
Si effettua l'analisi delle urine e viene misurata la creatininemia.
Se uno dei due è anormale, si effettua generalmente la biopsia renale per confermare la diagnosi e classificare la malattia istologicamente. La classificazione istologica consente di stabilire la prognosi e il trattamento diretto.
Alcuni dei sottotipi istologici sono simili ad altre glomerulopatie; p. es., la nefrite lupica membranosa è istologicamente simile alla glomerulonefrite membranosa idiopatica e la nefrite proliferativa diffusa è istologicamente simile alla glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I. La sovrapposizione tra queste categorie è notevole e i pazienti possono passare da una classe all'altra.
L'immagine in alto mostra la deposizione mesangiale di IgM (immunofluorescenza con anti-IgM, ingrandimento originale ×400). Nell'immagine in basso, sono visibili in microscopia elettronica a trasmissione (×8000) densi depositi di immunocomplessi mesangiali e aggregati reticolari all'interno del citoplasma delle cellule endoteliali.
La nefrite lupica proliferativa focale è caratterizzata dalla proliferazione endocapillare causata da depositi di immunocomplessi che coinvolgono 50% dei glomeruli in un campione bioptico.
La nefrite lupica proliferativa diffusa è caratterizzata dalla proliferazione endocapillare causata da depositi di immunocomplessi che coinvolgono > 50% dei glomeruli in un campione bioptico.
Fori diffusi, piccoli spuntoni e lieve espansione mesangiale con piccole aree di colorazione rosa indicano la presenza di depositi di immunocomplessi mesangiali (colorazione all'argento di Jones, ×400).
La funzione renale e l'attività del lupus eritematoso sistemico devono essere regolarmente monitorate. Un aumento dei livelli di creatininemia indica un deterioramento della funzione renale, mentre una riduzione dei livelli del complemento sierico o un aumento del titolo anticorpi anti-DNA suggeriscono un incremento dell'attività della malattia.
Prognosi
La classe della nefrite influenza la prognosi renale (vedi tabella Classificazione della nefrite lupica), così come le altre caratteristiche istologiche renali. I reperti bioptici renali sono classificati secondo un indice di cronicità ed un indice semiquantitativo di attività.
I pazienti di razza nera con nefrite lupica sono anche a più alto rischio di progressione verso l'insufficienza renale terminale.
I pazienti con nefrite lupica sono ad alto rischio di tumori, soprattutto linfomi a cellule B. Il rischio di complicanze aterosclerotiche (p. es., malattia coronarica, ictus ischemico) è pure elevato, a causa della frequente compresenza di vasculiti, ipertensione, dislipidemia ed uso di corticosteroidi.
Trattamento
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Inibizione del sistema renina-angiotensina per l'ipertensione o la proteinuria
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Ciclofosfamide e prednisone per la nefrite in fase attiva, potenzialmente reversibile
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Trapianto di rene per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale
L'inibizione del sistema renina-angiotensina con un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II è indicata per pazienti con ipertensione anche lieve (p. es., pressione arteriosa > 130/80 mmHg) o proteinuria. Inoltre, la dislipidemia e gli altri fattori di rischio per l'aterosclerosi devono essere trattati in modo aggressivo.
Immunosoppressione
Il trattamento è tossico e quindi è riservato per la nefrite con le seguenti caratteristiche:
L'attività è stimata dal punteggio di attività nonché in base ai criteri clinici (p. es., sedimento urinario, aumento delle proteine urinarie, aumento della creatininemia). Molti esperti ritengono che un punteggio di cronicità lieve-moderato, poiché indicativo di reversibilità, giustifichi una terapia più aggressiva rispetto a un punteggio di cronicità più grave. La nefrite lupica con maggiore tendenza al peggioramento e alla reversibilità appartiene solitamente alla classe III o IV; non è chiaro se una nefrite di classe V giustifichi un trattamento aggressivo.
Il punteggio di attività delinea il grado di infiammazione. Il punteggio si basa su proliferazione cellulare, necrosi fibrinoide, semilune cellulari, trombi ialini, lesioni delle anse, infiltrazione leucocitaria glomerulare e infiltrazione interstiziale di cellule mononucleate. Il punteggio di attività è meno correlato alla progressione della malattia, ed è usato, piuttosto, per aiutare a identificare la nefrite attiva.
L'indice di cronicità delinea il grado di lesioni croniche. Si basa sulla presenza di sclerosi glomerulare, semilune fibrose, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale. L'indice di cronicità predice la progressione della nefrite lupica verso l'insufficienza renale. Un indice di cronicità lieve-moderato indica una malattia almeno parzialmente reversibile, mentre un punteggio di cronicità più severo può indicare una malattia irreversibile.
Il trattamento della nefrite lupica proliferativa di solito consiste nella combinazione di farmaci citotossici, corticosteroidi e talvolta altri immunosoppressori.
Un regime di induzione consiste nella terapia con ciclofosfamide, di solito somministrata EV in bolo in 30-60 minuti (mensilmente fino a 6 mesi) iniziando con 0,75 g/m2 diluita in soluzione fisiologica e, prendendo come riferimento una conta dei globuli bianchi > 3000/microL, aumentando la dose fino a 1 g/m2. La somministrazione di liquidi per via orale o EV allo scopo di creare un rapido incremento della diuresi minimizza la tossicità vescicale della ciclofosfamide, come anche la somministrazione di mesna (vedi tabella Protocolli della ciclofosfamide EV per il lupus eritematoso sistemico).
Un altro regime di induzione usa il micofenolato mofetile con una dose target di 3 g/die. Il prednisone è anche iniziato alla dose di 60-80 mg per via orale 1 volta/die viene scalato, in base alla risposta, fino a 20-25 mg a giorni alterni in 6-12 mesi. Il dosaggio del prednisone è stabilito in base alle manifestazioni extrarenali e al numero di recidive. Le recidive sono di solito trattate con un aumento del dosaggio del prednisone. Entrambi i regimi di induzione sono ugualmente efficaci, anche se la tossicità sistemica può essere minore con micofenolato mofetile rispetto alla ciclofosfamide.
A causa della sua elevata tossicità, molti esperti stanno attualmente sostituendo la terapia di mantenimento a base di ciclofosfamide (effettuata dopo induzione con 6 o 7 dosi mensili EV) con i protocolli a base di micofenolato mofetile 500 mg-1 g per via orale 2 volte/die o, come seconda scelta, azatioprina 2 mg/kg per via orale 1 volta/die (massima dose 150-200 mg/die). Clorambucil, ciclosporina e tacrolimus sono anche stati utilizzati, ma la loro efficacia relativa non è chiara. La terapia con basse dosi di prednisone, da 0,05 a 0,2 mg/kg per via orale 1 volta/die, è continua e titolata in base all'attività della malattia. La durata della terapia di mantenimento è di almeno di 1 anno.
Altri trattamenti
Gli anticoagulanti presentano un beneficio teorico per i pazienti con nefropatia da sindrome degli anticorpi antifosfolipidi, ma il valore di tale trattamento non è stato stabilito.
Il trapianto renale è una possibile opportunità per i pazienti con insufficienza renale terminale dovuta a nefrite lupica. La recidiva di malattia dopo il trapianto è rara (< 5%), ma il rischio può essere maggiore nei pazienti neri, nelle femmine e nei più giovani.
Punti chiave
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La nefrite, anche se clinicamente evidente solo nel 50%, si verifica in probabilmente > 90% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico.
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Eseguire un'analisi delle urine e misurare la creatininemia in tutti i pazienti con lupus ed effettuare la biopsia renale se si riscontra un'anomalia inspiegabile.
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Intraprendere l'inibizione dell'angiotensina per l'ipertensione, anche lieve, e trattare i fattori di rischio aterosclerotici in modo aggressivo.
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Trattare attiva, nefrite potenzialmente reversibili con corticosteroidi più Ciclofosfamide e/o Micofenolato Mofetile.
