Neonatale Hyperbilirubinämie

Hyperbilirubinämie kann durch einen oder mehrere der folgenden Prozesse verursacht werden:

• Gesteigerte Produktion

• Verminderte hepatische Aufnahme

• Verminderte Konjugation

• Beeinträchtigte Ausscheidung

• Beeinträchtigter Gallefluss (Cholestase)

• Erhöhter enterohepatischer Kreislauf

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Ursachen der Hyperbilirubinämie zu klassifizieren und zu diskutieren. Da eine vorübergehende Gelbsucht bei gesunden Neugeborenen häufig vorkommt (im Gegensatz zu Erwachsenen, bei denen Gelbsucht immer auf eine Erkrankung hinweist), kann eine Hyperbilirubinämie als physiologisch oder pathologisch eingestuft werden. Sie kann danach klassifiziert werden, ob die Hyperbilirubinämie unkonjugiert, konjugiert oder beides ist. Es kann auch nach dem Mechanismus klassifiziert werden (siehe Tabelle Ursachen der neonatalen Hyperbilirubinämie).

In den meisten Fällen liegt eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie vor. Zu den häufigsten Ursachen der Neugeborenengelbsucht gehören:

• Physiologische Hyperbilirubinämie

• Stillikterus (Brusternährungsikterus)

• Muttermilchikterus

• Pathologische Hyperbilirubinämie aufgrund einer hämolytischen Erkrankung

Leberfunktionsstörungen (z. B. verursacht durch parenterale Ernährung mit Cholestase, neonatale Sepsis, oder neonatale Hepatitis) können eine konjugierte oder gemischte Hyperbilirubinämie verursachen.

Eine physiologische Hyperbilirubinämie tritt bei fast allen Neugeborenen auf. Die kürzere Lebensdauer der roten Blutkörperchen bei Neugeborenen erhöht die Bilirubinproduktion, eine mangelhafte Konjugation aufgrund des Mangels an Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) verringert die Clearance, und niedrige Bakterienkonzentrationen im Darm in Verbindung mit einer verstärkten Hydrolyse von konjugiertem Bilirubin erhöhen den enterohepatischen Kreislauf. Die Bilirubinwerte steigen typischerweise in den ersten 3 bis 4 Lebenstagen an (7 Tage bei ostasiatischen Säuglingen, die bei der Geburt höhere Bilirubinwerte haben) und fallen danach wieder ab (1).

Stillikterus (Brusternährungsikterus) entwickelt sich bei einem Sechstel der gestillten Säuglinge in der ersten Lebenswoche. Stillen erhöht die enterohepatische Zirkulation von Bilirubin bei einigen Säuglingen, die eine verminderte Milchaufnahme haben und außerdem dehydriert sind oder wenig Kalorien zu sich nehmen. Der erhöhte enterohepatische Kreislauf kann auch auf eine Verringerung der Darmbakterien zurückzuführen sein, die Bilirubin in nicht resorbierte Metaboliten umwandeln.

Der Muttermilchikterus unterscheidet sich vom Stillikterus. Er entwickelt sich nach den ersten 5 bis 7 Lebenstagen und erreicht seinen Höhepunkt mit etwa 2 Wochen. Es wird vermutet, dass er durch eine erhöhte Konzentration von Beta-Glucuronidase in der Muttermilch verursacht wird, die zu einer verstärkten Dekonjugation und Resorption von Bilirubin führt.

Eine pathologische Hyperbilirubinämie bei reifen Neugeborenen wird diagnostiziert, wenn

• eine Gelbsucht in den ersten 24 Stunden oder nach der ersten Lebenswoche auftritt oder > 2 Wochen anhält;

• das Gesamtbilirubin im Serum um > 5 mg/dl/Tag (> 86 Mikromol/l/Tag) ansteigt;

• der Säugling Symptome oder Anzeichen einer schweren Krankheit zeigt.

Einige der häufigsten pathologischen Ursachen sind:

• Immune und nichtimmune hämolytische Anämie

• Hämatom-Resorption

• Sepsis

• Hypothyreose

1. 1. Bentz MG, Carmona N, Bhagwat MM, et al. Beyond "Asian": Specific East and Southeast Asian Races or Ethnicities Associated With Jaundice Readmission. Hosp Pediatr. 2018;8(5):269-273. doi:10.1542/hpeds.2017-0234

Die Anamnese der aktuellen Erkrankung sollte das Alter bei Beginn (in Stunden) und die Dauer des Ikterus vermerken. Wichtige Begleitsymptome sind Lethargie und schlechte Nahrungsaufnahme (was auf eine mögliche CBE hinweist), die sich zu Stupor, Hypotonie oder Krampfanfällen und schließlich zu Hypertonie entwickeln können. Fütterungsmuster können auf einen möglichen Stillikterus oder eine Unterernährung hinweisen. Daher sollte die Anamnese beinhalten, was das Neugeborene gefüttert bekommt, wie viel und wie häufig, Urin- und Stuhlproduktion (möglicher Stillikterus oder Unterernährung), wie gut das Neugeborene an der Brust oder Brustwarze saugt oder die Flaschensauger annimmt, ob die Eltern das Gefühl haben, dass ihre Milch eingeschossen ist, und ob das Neugeborene während des Fütterns schluckt und nach dem Füttern satt zu sein scheint.

Ber der Untersuchung der Körpersysteme sollte nach Symptomen gesucht werden, die auf Ursachen wie Atemnot, Fieber, Reizbarkeit oder Lethargie (Sepsis), Hypotonie und schlechte Nahrungsaufnahme (Hypothyreose, Stoffwechselstörung) und wiederholtes Erbrechen (Darmverschluss) hinweisen.

Die Anamnese sollte sich auf mütterliche Infektionen (Toxoplasmose, andere Krankheitserreger, Röteln, Zytomegalievirus und Herpes simplex [TORCH]), Erkrankungen, die eine frühe Hyperbilirubinämie verursachen können (mütterlicher Diabetes), mütterlichen Rh-Faktor und Blutgruppe (maternofetale Blutgruppeninkompatibilität) und eine Vorgeschichte mit einer verlängerten oder schwierigen Geburt (Hämatom oder Zangentrauma) konzentrieren.

In der Familienanamnese sollten bekannte Erbkrankheiten angegeben werden, die Gelbsucht verursachen können, einschließlich Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel oder andere Erythrozyten-Enzymmängel, Thalassämien und Sphärozytose sowie Geschwister mit Gelbsucht in der Vergangenheit.

Die Medikamentenanamnese sollte insbesondere Medikamente vermerken, die Ikterus fördern können (z. B. Ceftriaxon, Antimalariamittel, Sulfonamide [Sulfonamide fördern keinen Ikterus; sie führen stattdessen zu potenziell mehr Schaden bei niedrigeren gemessenen Bilirubinspiegeln, da sie Bilirubin von Albumin verdrängen, und die freie Bilirubinfraktion erhöhen]).

Das allgemeine klinische Erscheinungsbild und die Vitalparameter werden überprüft.

Die Haut wird auf das Ausmaß der Gelbsucht untersucht. Sanfter Druck auf die Haut kann helfen, das Vorhandensein von Gelbsucht zu erkennen.

Die körperliche Untersuchung sollte sich auf Anzeichen für ursächliche Erkrankungen konzentrieren.

Das allgemeine Erscheinungsbild wird auf Plethora (aufgrund einer maternofetalen Transfusion), Makrosomie (aufgrund von mütterlichem Diabetes) und Lethargie oder extreme Reizbarkeit (aufgrund von Sepsis oder Infektion) sowie auf dysmorphe Merkmale wie Makroglossie (bei Hypothyreose) und flachen Nasenrücken oder bilaterale Epikanthusfalten (bei Down-Syndrom) untersucht.

Bei der Untersuchung von Kopf und Hals werden Blutergüsse und Schwellungen der Kopfhaut festgestellt, die auf ein Kephalhämatom hindeuten.

Die Lunge wird auf Knistern (Rasselgeräusche), Rasselgeräusche und verminderte Atemgeräusche (Pneumonie) untersucht.

Das Abdomen wird auf Auftreibung, Raumforderung (Hepatosplenomegalie) oder wahrgenommenen Schmerz (Darmverschluss) untersucht.

Die neurologische Untersuchung sollte auf Anzeichen einer Hypotonie oder Schwäche (Stoffwechselstörung, Hypothyreose, Sepsis) achten.

Die folgenden Befunde sind von besonderer Bedeutung:

• Gelbsucht am ersten Tag des Lebens

• Gesamtserumbilirubin im Bereich der stundenbezogenen Austauschtransfusionswerte

• Anstiegsrate des Gesamtbilirubins im Serum > 0,2 mg/dl/h (> 3,4 Mikromol/l/h) und > 5 mg/dl/Tag (> 86 Mikromol/l/Tag)

• Konzentration von konjugiertem Bilirubin > 1 mg/dl (> 17 Mikromol/l), wenn das Gesamtbilirubin im Serum < 5 mg/dl (< 86 Mikromol/l) oder > 20% des gesamten Bilirubins im Serum beträgt (deutet auf neonatale Cholestase hin)

• Gelbsucht, die nach den ersten 2 Lebenswochen auftritt

• Lethargie, Reizbarkeit, Atemnot

Die Untersuchung sollte sich auf die Unterscheidung zwischen physiologischer und pathologischer Gelbsucht konzentrieren. Anamnese, körperliche Untersuchung und Zeitpunkt (siehe Tabelle Körperliche Befunde bei neonatalem Ikterus) können helfen, aber in der Regel werden die Gesamtbilirubin- und konjugierten Bilirubinspiegel im Serum gemessen.

Eine Gelbsucht, die in den ersten 24–48 Stunden auftritt oder die > 2 Wochen andauert, ist höchstwahrscheinlich pathologisch. Gelbsucht, die erst nach 2–3 Tagen auftritt, entspricht eher einer physiologischen Gelbsucht, einer Gelbsucht beim Stillen oder einer Muttermilch-Gelbsucht. Eine Ausnahme ist die Untersekretion von Bilirubin aufgrund von Stoffwechselfaktoren (z. B. Crigler-Najjar-Syndrom, Hypothyreose, und Medikamente), die erst nach 2–3 Tagen auftreten kann. In solchen Fällen erreicht das Bilirubin in der Regel in der ersten Woche seinen Höchststand, akkumuliert mit einer Rate von < 5 mg/dl/Tag (< 86 Mikromol/l) und kann über einen längeren Zeitraum nachweisbar bleiben. Da die meisten Neugeborenen heute innerhalb von 48 Stunden aus dem Krankenhaus oder der Säuglingsstation entlassen werden, werden viele Fälle von Hyperbilirubinämie erst nach der Entlassung entdeckt.

Die Verdachtsdiagnose Hyperbilirubinämie ergibt sich aus der Hautfarbe des Kindes und wird durch die Messung des Serumbilirubinspiegels bestätigt. Nichtinvasive Verfahren zur Messung von Bilirubin bei Säuglingen, einschließlich transkutaner und auf digitaler Fotografie basierender Verfahren, werden zunehmend eingesetzt und korrelieren gut mit Serumbilirubinmessungen. Das Risiko einer Hyperbilirubinämie basiert auf altersspezifischen (in Stunden) Gesamtbilirubinspiegeln im Serum.

Eine Bilirubinkonzentration von > 10 mg/dl (> 171 Mikromol/l) bei Frühgeborenen und > 18 mg/dl (> 308 Mikromol/l) bei reifen Neugeborenen rechtfertigt zusätzliche Untersuchungen, einschließlich Hämatokrit, Blutausstrich, Retikulozytenzahl, direktem Coombs-Test, Gesamtserumbilirubin- und direkter Serumbilirubinkonzentration sowie Blutgruppe und Rhesusgruppe des Säuglings und der Mutter.

Andere Untersuchungen, wie Blut-, Urin- und Liquorkulturen zur Erkennung von Sepsis und anderen schweren Infektionen sowie die Messung der Erythrozyten-Enzymspiegel zur Erkennung ungewöhnlicher Ursachen der Hämolyse, können durch die Anamnese und die körperliche Untersuchung indiziert sein. Solche Untersuchungen sind auch für alle Neugeborenen mit einem anfänglichen Bilirubinspiegel von > 25 mg/dl (> 428 Mikromol/l) indiziert.

Unter Phototherapie versteht man den Einsatz von Licht zur Photoisomerisierung von unkonjugiertem Bilirubin in Formen, die besser wasserlöslich sind und von der Leber und den Nieren ohne Glucuronidierung schnell ausgeschieden werden können. Es bietet eine definitive Behandlung der neonatalen Hyperbilirubinämie und die Prävention der chronischen Bilirubin-Enzephalopathie (1). Die Phototherapie bleibt der Standard in der Behandlung, wobei am häufigsten fluoreszierendes weißes Licht verwendet wird. (Blaues Licht mit einer Wellenlänge von 425 bis 475 nm ist für eine intensive Phototherapie am wirksamsten).

Für Neugeborene, die ≥ 35 Schwangerschaftswochen geboren wurden, gibt es Leitlinien zur Phototherapie, die auf das Gestationsalter abgestimmt sind. (Siehe auch Abbildung Phototherapie-Schwellenwerte für Säuglinge ohne Risikofaktoren für Hyperbilirubinämie-Neurotoxizität.) Für Säuglinge mit zusätzlichen Risikofaktoren für Neurotoxizität gelten andere Leitlinien. Zu den Risikofaktoren für Hyperbilirubinämie-Neurotoxizität gehören ein Gestationsalter < 38 Wochen, Albumin < 3,0 g/dl, isoimmune hämolytische Erkrankung, G6PD-Mangel oder andere hämolytische Zustände, Sepsis oder eine signifikante klinische Instabilität in den letzten 24 Stunden. Eine Phototherapie ist bei konjugierter Hyperbilirubinämie nicht indiziert.

Phototherapie-Schwellenwerte für Säuglinge ohne Risikofaktoren für Hyperbilirubinämie-Neurotoxizität

Daten aus Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859. (Für weitere Einzelheiten siehe Literatur.)

Für Neugeborene, die nach < 35 Schwangerschaftswochen geboren wurden, sind die Bilirubin-Grenzwerte für eine Behandlung niedriger, da bei Frühgeborenen ein höheres Risiko für Neurotoxizität besteht. Je frühgeborener der Säugling, desto niedriger die Schwelle (siehe Tabelle Vorgeschlagene Schwellenwerte für den Beginn der Phototherapie oder Austauschtransfusion bei Säuglingen <35 Schwangerschaftswochen).

Da die sichtbare Gelbsucht während der Phototherapie verschwinden kann, obwohl das Bilirubin im Serum erhöht bleibt, kann die Hautfarbe nicht zur Beurteilung des Schweregrads der Gelbsucht herangezogen werden. Das für die Bilirubinbestimmung entnommene Blut sollte vor grellem Licht geschützt werden, da Bilirubin in den Entnahmeröhrchen schnell photooxidieren kann.

Diese Behandlung kann Bilirubin schnell aus dem Kreislauf entfernen und ist bei schwerer Hyperbilirubinämie indiziert, die am häufigsten bei immunvermittelter Hämolyse auftritt. Über einen Nabelvenenkatheter oder einen anderen Zugang werden kleine Mengen Blut entnommen und wieder zugeführt, um teilweise hämolysierte und mit Antikörpern beschichtete Erythrozyten sowie zirkulierende Immunglobuline zu entfernen. Das Blut wird durch unbeschichtete Erythrozyten eines Spenders ersetzt, die nicht das Antigen der Erythrozytenmembran aufweisen, das die zirkulierenden Antikörper bindet. Das heißt, Blut der Blutgruppe O wird verwendet, wenn das Neugeborene gegen AB-Antigene sensibilisiert ist, und Rh-negatives Blut wird verwendet, wenn das Neugeborene gegen Rh-Antigene sensibilisiert ist. Da die Erythrozyten eines erwachsenen Spenders mehr ABO-Antigenstellen aufweisen als die fetalen Zellen, wird die typspezifische Transfusion die Hämolyse verstärken. Nur unkonjugierte Hyperbilirubinämie kann CBE verursachen. Daher wird bei erhöhtem konjugiertem Bilirubin der Spiegel des unkonjugierten und nicht des Gesamtbilirubins verwendet, um den Bedarf an einem Austauschtransfusion zu bestimmen.

Für Säuglinge mit einem Gestationsalter ≥ 35 Wochen gibt es Leitlinien mit wochenspezifischen Werten für jede Lebensstunde für Säuglinge mit und ohne Risikofaktoren für Neurotoxizität (2). Wenn der Bilirubinwert bei der Erstuntersuchung des Neugeborenen > 25 mg/dl (≥ 428 Mikromol/l) beträgt, sollten Vorbereitungen für eine Austauschtransfusion getroffen werden, falls eine intensive Phototherapie den Bilirubinspiegel nicht senken kann.

Es wurden Schwellenwerte für Neugeborene vorgeschlagen, die nach < 35 Schwangerschaftswochen geboren wurden (siehe Tabelle Empfohlene Schwellenwerte für den Beginn einer Phototherapie oder Austauschtransfusion bei Neugeborenen mit 35 Schwangerschaftswochen). Früher verwendeten einige Ärzte Kriterien, die ausschließlich auf dem Gewicht des Patienten beruhten, doch diese Kriterien wurden durch die oben beschriebenen spezifischeren Leitlinien ersetzt.

Bei reifen Neugeborenen werden meist 160 ml/kg (das Doppelte des gesamten Blutvolumens des Säuglings) an gepackten Erythrozyten über 2 bis 4 Stunden ausgetauscht; eine Alternative ist, 2 aufeinanderfolgende Austausche von jeweils 80 ml/kg über 1 bis 2 Stunden durchzuführen (3). Bei einem Blutaustausch wird eine bestimmte Menge Blut entnommen und sofort durch transfundiertes Blut ersetzt. Das Volumen kann je nach Größe des Säuglings variieren, liegt aber in der Regel bei etwa 20 ml für einen durchschnittlichen Säugling. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis das gewünschte Gesamtvolumen ausgetauscht ist. Bei schwerkranken oder frühgeborenen Säuglingen werden Portionen von 5–10 ml verwendet, um plötzliche große Veränderungen des Blutvolumens zu vermeiden. Ziel ist es, das Bilirubin um fast 50% zu senken, wobei bekannt ist, dass die Hyperbilirubinämie innerhalb von 1–2 Stunden wieder auf etwa 60% des Wertes vor der Transfusion ansteigen kann. Es ist auch üblich, den Zielwert um 1 bis 2 mg / dl (17 bis 34 Mikromol / l) zu senken bei Säuglingen, die an Bedingungen leiden, die das Risiko für CBE erhöhen (z.B. Sepsis, Azidose). Bei anhaltend hohen Bilirubinwerten müssen eventuell Austauschtransfusionen wiederholt werden.

Es gibt Risiken und Komplikationen, die mit Austauschtransfusionen verbunden sind, und der Erfolg der Phototherapie hat die Häufigkeit dieses Verfahrens reduziert.

1. 1. Bhutani VK; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics. Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2011;128(4):e1046-e1052. doi:10.1542/peds.2011-1494

2. 2. Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859

3. 3. Falciglia HS, Greenwood C. Double Volume Exchange Transfusion: A Review of the “Ins and Outs”. Neoreviews 2013; 14 (10): e513–e520. https://doi.org/10.1542/neo.14-10-e513