Der unzureichende Aufenthalt im Sonnenlicht prädisponiert einen Vitamin-D-Mangel. Damit wird die Knochenmineralisierung behindert, Kinder erkranken an Rachitis, Erwachsene an Osteomalazie und möglicherweise leichter an Osteoporose. Die Diagnose besteht in der Messung des Serums 25 (OH) D (D2 + D3). Zur Therapie werden Vitamin D, Kalzium und Phosphat oral gegeben. Häufig ist eine Prävention möglich. Selten führen erbliche Krankheiten zu einem gestörten Vitamin-D-Stoffwechsel (Abhängigkeit).
Vitamin D-Mangel ist weltweit verbreitet. Er ist eine häufige Ursache für Rachitis und Osteomalazie, doch diese Störungen können auch durch andere Krankheitsbilder entstehen, wie z. B. chronische Nierenerkrankungen, verschiedene Nierenohrerkrnakungen, familiäre hypophosphatämische (Vitamin-D-resistente) Rachitis, chronische metabolische Azidose, Hyperparathyreoidismus, Hypoparathyreoidismus, inadäquaten Kalziumkonsum und Krankheiten oder Arzneimittel, die die Mineralisierung der Substantia compacta verhindern.
Ein Vitamin-D-Mangel verursacht eine Hypokalzämie, die die Bildung von Parathormon stimuliert und zu einem Hyperparathyreoidismus führt. Dieser steigert die Kalziumresorption, die Mobilisierung von Kalzium aus dem Knochen und das Zurückhalten von Kalzium in den Nieren, erhöht jedoch die Phosphatausscheidung. Infolgedessen kann der Kalziumspiegel im Serum normal sein, aber wegen der Hypophosphatämie ist die Knochenmineralisierung beeinträchtigt.
Physiologie von Vitamin-D-Mangel und Abhängigkeit
Vitamin D hat zwei Hauptformen:
D2 (Ergocalciferol)
D3 (Cholecalciferol): Die natürlich vorkommende Form ist zugleich die Form, die für die niedrig-dosierte Nahrungsergänzung verwendet wird
Vitamin D3 wird in der Haut durch Sonnenlicht (UV-Strahlung) synthetisiert und kommt in der Nahrung v. a. in Lebertran und Salzwasserfisch vor (siehe Tabelle Quellen, Funktionen und Wirkungen von Vitaminen). In einigen Ländern werden Milch und andere Lebensmittel mit Vitamin D angereichert. Muttermilch enthält wenig Vitamin D, im Durchschnitt nur 10% der in angereicherter Kuhmilch vorhandenen Menge.
Der Vitamin-D-Spiegel kann mit zunehmendem Alter abnehmen, da die Synthese in der Haut sinkt. Dier Verwendung von Sonnenschutzmitteln und eine dunkle Pigmentierung der Haut verringern ebenfalls die Synthese von Vitamin D in der Haut.
Vitamin D ist ein Prohormon mit aktiven Metaboliten, die als Hormone agieren. Vitamin D wird in der Leber zu 25(OH)D (Calcifediol, Calcidiol, 25-Hydroxycholecalciferol oder 25-Hydroxyvitamin D) verstoffwechselt, das dann in den Nieren zu 1,25-Dihydroxyvitamin D (1,25-Dihydroxycholecalciferol, Calcitriol oder aktives Vitamin-D-Hormon) umgewandelt wird. 25(OH)D, die wichtigste Form im Blutkreislauf, hat Stoffwechselaktivität, doch ist 1,25-Dihydroxyvitamin-D im Stoffwechsel am aktivsten. Die Umwandlung von 25(OH)D zu 1,25-Dihydroxyvitamin-D wird durch die eigene Konzentration, das Parathormon und die Serumkonzentrationen von Kalzium und Phosphat reguliert.
Vitamin D wirkt in vielen Organsystemen (siehe Tabelle Wirkungen von Vitamin D und seinen Metaboliten), doch erhöht es vor allem die Kalzium- und Phosphorresorption aus dem Darm und fördert die Knochenbildung und -mineralisierung.
Vitamin D und verwandte Analoga können zur Behandlung von Psoriasis, Hypoparathyreoidismus und Nierenosteodystrophie verwendet werden. Der Nutzen von Vitamin D bei der Vorbeugung von Leukämie und Brust-, Prostata-, Dickdarm- oder anderen Krebsarten ist nicht nachgewiesen, ebenso wenig wie seine Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener anderer Erkrankungen des Bewegungsapparats bei Erwachsenen (1–3) Eine Vitamin-D-Supplementierung führt weder zu einer wirksamen Behandlung oder Vorbeugung von Depressionen oder kardiovaskulären Erkrankungen (4, 5). Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Einnahme der empfohlenen Tagesdosis von Vitamin D und Kalzium das Risiko von Frakturen (6, 7) und Stürzen (8) verringert, allerdings vor allem bei Patienten, die einen Vitamin-D-Mangel aufweisen. Da die Ursachen für Stürze multifaktoriell sind, haben andere Studien nicht ergeben, dass Vitamin-D-Präparate allein Stürze bei älteren Erwachsenen verringern (9).
(Siehe auch Überblick über Vitamine.)
Literatur zur Physiologie
1. Autier P, Mullie P, Macacu A, et al: Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: A systematic review of meta-analyses and randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (12):986–1004, 2017. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30357-1
2. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al: Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 380(1):33-44, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1809944
3. Cianferotti L, Bertoldo F, Bischoff-Ferrari HA, et al: Vitamin D supplementation in the prevention and management of major chronic diseases not related to mineral homeostasis in adults: research for evidence and a scientific statement from the European Society for Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Endocrine 56:245-261, 2017. doi:10.1007/s12020-017-1290-9
4. Okereke OI, Reynolds CF 3rd, Mischoulon D, et al: Effect of long-term vitamin D3 supplementation vs placebo on risk of depression or clinically relevant depressive symptoms and on change in mood scores: A randomized clinical trial. JAMA 324(5):471-480, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.10224
5. Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, et al: Vitamin D supplementation and cardiovascular disease risks in more than 83,000 individuals in 21 randomized clinical trials: A meta-analysis [published correction appears in JAMA Cardiol 2019 Nov 6]. JAMA Cardiol 4(8):765-776, 2019. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870
6. Yao P, Bennett D, Mafham M, et al: Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2(12):e1917789, 2019. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.17789
7. Kong SH, Jang HN, Kim JH, et al: Effect of vitamin D supplementation on risk of fractures and falls according to dosage and interval: a meta-analysis. Endocrinol Metab 37:344-358, 2022. doi:10.3803/EnM.2021.1374
8. Ling Y, Xu F, Xia X, et al: Vitamin D supplementation reduces the risk of fall in the vitamin D deficient elderly: an updated meta-analysis. Clin Nutr 40:5531-5537, 2021. doi:10.1016/j.clnu.2021.09.031
9. Appel LJ, Michos ED, Mitchell CM, et al: The effects of four doses of vitamin D supplements on falls in older adults: a response-adaptive, randomized clinical trial. Ann Intern Med 174:145-156, 2021. doi:10.7326/M20-3812
Ätiologie von Vitamin-D-Mangel und Abhängigkeit
Ein Vitamin-D-Mangel entsteht aus folgenden Gründen:
Unzureichender Aufenthalt im Sonnenlicht
eine inadäquate Zufuhr von Vitamin D.
Reduzierte Resorption von Vitamin D
Abnormaler Metabolismus von Vitamin D
Resistenz gegen die Wirkung von Vitamin D
Inadäquate Sonnenlichexposition oder Zufuhr
Unzureichender direkter Aufenthalt im Sonnenlicht oder die Verwendung von Sonnenschutzmitteln und inadäquate Zufuhr sind bei einem klinisch deutlichen Mangel in der Regel gleichzeitig gegeben. Zu den Risikopatienten zählen
ältere Menschen, die oft unterernährt sind und sich nicht ausreichend lange in der Sonne aufhalten,
Personengruppen wie Frauen und Kinder, die meist im Haus bleiben oder Kleidung tragen, die den gesamten Körper und das Gesicht bedeckt.
Die Vitamin-D-Depots älterer Menschen reichen oft nicht aus, wenn sie nicht mehr außer Haus gehen, in Einrichtungen leben, sich im Krankenhaus aufhalten oder sich eine Hüftfraktur zugezogen haben.
Die empfohlene direkte Sonnenlichtexposition liegt bei 5-15 Minuten (suberythemale Dosis) an den Armen und Beinen oder im Gesicht, an den Armen und Händen, mindestens 3-mal pro Woche. Allerdings raten viele Dermatologen von erhöhter Sonneneinstrahlung ab, weil das Risiko von Hautkrebs erhöht ist.
Reduzierte Resorption
Eine Malabsorption kann dem Körper Vitamin D entziehen, nur eine kleine Menge von 25(OH)D wird in den enterohepatischen Kreislauf zurückgeführt.
Stoffwechselanomalien
Ein Vitamin-D-Mangel kann durch die fehlerhafte Herstellung von 25(OH)D oder 1,25-Dihydroxyvitamin-D entstehen. Menschen mit chronischen Nierenkrankheiten können an Rachitis oder Osteomalazie erkranken, da die Nieren weniger 1,25-Dihydroxyvitamin-D produzieren und die Phosphatspiegel erhöht sind. Leberfunktionsstörungen können auch die Produktion von aktiven Vitamin-D-Metaboliten beeinträchtigen.
Bei autosomal-rezessiv vererbter Vitamin-D-abhängiger Rachitis (Typ I) läuft die Umwandlung von 25(OH)D zu 1,25-Dihydroxyvitamin-D in den Nieren nicht oder fehlerhaft ab. Bei der X-chromosomalen familiären Hypophosphatämie führt eine verminderte Rückresorption von Phosphat aus dem glomerulären Filtrat in der Niere bei niedrigen oder unangemessen normalen 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegeln zu Knochendeformationen.
Viele Antiepileptika und der Einsatz von Glukokortikoiden erhöhen den Bedarf an Vitamin-D-Supplementierung.
Resistenz gegen die Wirkung von Vitamin D
Von Typ II der erblichen Vitamin-D-abhängigen Rachitis existieren mehrere Formen, deren Ursache in Mutationen des 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Rezeptors liegt. Dieser Rezeptor beeinflusst den Metabolismus von 1,25-Dihydroxyvitamin D im Darm, in der Niere, in den Knochen und anderen Zellen. Bei dieser Störung ist 1,25-Dihydroxyvitamin-D reichlich vorhanden ist, doch es kann nicht wirken, da der Rezeptor nicht funktionsfähig ist.
Symptome und Anzeichen von Vitamin-D-Mangel und Abhängigkeit
Ein Vitamin-D-Mangel kann in jedem Alter Ursache von Muskelschmerzen, Muskelschwäche und Gliederschmerzen sein.
Leidet eine schwangere Frau unter Vitamin-D-Mangel, können beim Fetus Fehlbildungen entstehen. In seltenen Fällen führt ein schwerer Mangel der Mutter, durch den sich eine Osteomalazie entwickelt, beim Neugeborenen zu Rachitis mit Läsionen der Metaphysen.
Rachitis verursacht bei Säuglingen eine Erweichung des gesamten Schädels (Craniotabes). Bei der Palpation können Okziput und posteriore Parietalknochen leicht eingedrückt werden.
Ältere Babys, die an Rachitis erkrankt sind, beginnen erst später, zu sitzen und zu krabbeln, auch die Fontanelle schließt sich später; der Schädel wird breiter und flacher, die Rippenknorpel verdicken sich. Diese Vorwölbungen der Rippenknorpel entlang des lateralen Brustkorbs können kugelförmig aussehen (rachitischer Rosenkranz).
Bei Kindern im Alter zwischen ein und vier Jahren vergrößern sich die Epiphysenknorpel an den unteren Enden von Radius, Ulna, Tibia und Fibula; eine Kyphoskoliose entwickelt sich, das Kind beginnt mit Verzögerung, zu laufen.
Ältere Kinder und Jugendliche geben Schmerzen beim Laufen an; im Extremfall entstehen Deformierungen wie O- und X-Beine. Die Beckenknochen können abflachen, was zu einer Verengung des Geburtskanals bei heranwachsenden Mädchen führt.
Eine Tetanie ist die Folge einer Hypokalzämie und kann bei Vitamin-D-Mangel im Kindes- oder Erwachsenenalter auftreten. Die Tetanie verursacht Parästhesien der Lippen, der Zunge und der Finger, Karpopedal- und faziale Spasmen sowie in schweren Fällen Anfälle. Ein Mangel der Mutter kann beim Neugeborenen eine Tetanie auslösen.
Eine Osteomalazie prädisponiert den Betroffenen für Frakturen. Bei älteren Menschen kann schon ein geringfügiges Trauma zu einer Hüftfraktur führen.
Diagnose von Vitamin-D-Mangel und Abhängigkeit
25(OH)D (D2 + D3)-Spiegel
Folgende Kriterien stützen die Vermutung eines Vitamin-D-Mangels:
Inadäquate Sonnenlichtexposition oder ernährungsbedingte Zufuhr in der Vorgeschichte
Symptome und Anzeichen von Rachitis, Osteomalazie oder Neugeborenentetanie
Charakteristische Knochenveränderungen im Röntgenbild
Röntgenaufnahmen des Radius und der Ulna sowie die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat, alkalischer Phosphatase, Parathormon (PTH) und 25(OH)D sind erforderlich, um einen Vitamin-D-Mangel von anderen Ursachen der Knochendemineralisierung zu differenzieren.
Die Bestimmung des Vitamin-D-Status und serologische Tests auf Syphilis sind bei Säuglingen mit Schädelerweichung (Craniotabes) zu erwägen auf der Grundlage von Anamnese und körperlicher Untersuchung, doch die meisten Fälle von Schädelerweichung heilen spontan. Rachitis lässt sich von Chondrodystrophie unterscheiden, da letztere durch einen großen Kopf, kurze Extremitäten, dicke Knochen und normale Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und alkalischer Phosphatase gekennzeichnet ist.
Eine durch infantile Rachitis verursachte Tetanie lässt sich klinisch nicht von Anfällen mit anderer Ursache unterscheiden. Bluttests und klinische Untersuchungen bieten Unterstützung bei der Differenzierung.
Röntgenaufnahmen
Knochenveränderungen, die auf Röntgen-Bildern erkennbar sind, gehen den klinischen Auffälligkeiten voraus. Bei Rachitis zeigen sich die Veränderungen am deutlichsten an den unteren Enden des Radius und der Ulna. Die Enden der Diaphysen verlieren ihre scharfe, klare Abgrenzung, sie werden tassenförmig und dünnen fleckförmig oder fransig aus. Später scheint die Distanz zwischen den Diaphysen und den Mittelhandknochen vergrößert, da die Enden von Radius und Ulna dekalzifiziert und strahlendurchlässig wurden. Die Kortikalis anderer Knochen wird ebenfalls strahlendurchlässiger. Charakteristische Deformitäten entstehen, da sich die Knochen an der Knorpel-Schaft-Verbindung biegen, da der Schaft aufgeweicht ist. Mit Beginn der Heilung zeigt sich an der Epiphyse eine dünne, weiße Kalzifikationslinie, die mit fortschreitender Kalzifizierung dichter und dicker wird. Später erfolgt eine Kalzifizierung der Kortikalis, die im subperiostalen Bereich strahlenundurchlässig wird.
Bei Erwachsenen lässt sich die Knochendemineralisierung der Wirbelsäule, des Beckens und der unteren Extremitäten auf dem Röntgenbild erkennen; die fibrösen Lamellen sind ebenfalls sichtbar und in der Knochenrinde erscheinen unvollständige, bandförmig demineralisierte Bereiche (Pseudofrakturen, Looser-Umbauzonen, Milkman-Syndrom).
Labortests
Da die 25(OH)D-Werte die Körperdepots von Vitamin D widerspiegeln und besser als Symptome eines Vitamin-D-Mangels bezeichnet werden können als andere Vitamin-D-Metaboliten, gilt als bester Weg einen Vitamin-D-Mangel zu bestimmen im Allgemeinen
25 (OH) D (D2 + D3) Ebenen
Für maximale Knochengesundheit sollten die 25(OH)D-Zielwerte > 20–24 ng/ml (ca. 50–60 nmol/l) betragen; ob höhere Spiegel weitere Vorteile haben, ist unklar, zudem steigert eine höhere Kalziumresorption das Risiko für koronare Herzkrankheit.
Lässt sich die Diagnose nicht eindeutig stellen, können die Serumspiegel von 1,25-Dihydroxyvitamin-D und die Kalziumkonzentration des Urins bestimmt werden. Bei schwerem Mangel liegt der Serum-1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel weit unterhalb des Normwerts, er ist meist nicht mehr messbar. Der Urin enthält in jeder Ausprägung des Mangels wenig Kalzium, eine Ausnahme bilden Mangelzustände, die mit einer Azidose verbunden sind.
Bei Vitamin-D-Mangel sind die Serumkalziumwerte niedrig oder aufgrund eines sekundären Hyperparathyreoidismus normal. Der Serumphosphatgehalt sinkt, die Serumwerte für alkalische Phosphatase steigen. Der Serumparathormonspiegel kann normal oder erhöht sein.
Typ I der erblichen, Vitamin-D-abhängigen Rachitis führt zu normalen Serum-25(OH)D-Werten, einem niedrigen Serum-1,25-Dihydroxyvitamin-D- und Kalziumspiegel und normalem oder erniedrigtem Serum-Phosphat.
Behandlung von Vitamin-D-Mangel und Abhängigkeit
Korrektur von Kalzium- und Phosphatmangel
Ergänzung mit Vitamin D
Kalziumangel (häufig) und Phosphatmangel sollten korrigiert werden.
Solange die Kalzium- und Phosphatzufuhr adäquat sind, können Erwachsene mit Osteomalazie und Kinder mit komplikationsloser Rachitis mit der täglichen Einnahme von 40 mcg (1600 Einheiten) Vitamin D3 therapiert werden. Die Serum-25(OH)D- und -1,25-Dihydroxyvitamin-D-Werte erhöhen sich innerhalb von 1–2 Tagen. Die Serumkalzium- und -phosphatspiegel steigen, die Werte für alkalische Phosphatase sinken in 10 Tagen. Bis zur 3. Behandlungswoche wird ausreichend Kalzium und Phosphat in die Knochen eingebaut, was im Röntgenbild erkennbar ist. Nach etwa einem Monat wird in der Regel die tägliche Dosis schrittweise auf die normale Höhe von 15 mcg (600 Einheiten) zum Erhalt eines konstanten Spiegels reduziert.
Tritt eine Tetanie auf, sollte Vitamin D bis zu einer Woche mit Kalziumsalz IV ergänzt werden (siehe Hypokalzämie).
Einige ältere Patienten benötigen 25 bis > 50 mcg (1000 bis ≥ 2000 Einheiten) Vitamin D3 täglich, um den 25(OH)D-Spiegel bei > 20 ng/ml (> 50 nmol/l) zu halten; diese Dosis liegt über der empfohlenen Tagesdosis für Menschen < 70 Jahre (600 Einheiten) oder > 70 Jahre (800 Einheiten). Die obere Aufnahmegrenze für Vitamin D liegt bei 4000 Einheiten/Tag. Manchmal werden höhere Dosen von Vitamin D2 (z. B. 25.000-50.000 Einheiten jede Woche oder jeden Monat) verschrieben; weil Vitamin D3 potenter ist als Vitamin D2, wird dieses heute bevorzugt.
Da Rachitis und Osteomalazie, die durch die fehlerhafte Produktion von Vitamin-D-Metaboliten entstehen, Vitamin-D-resistent sind, bessern sie sich nicht, wenn die gewöhnlich wirksame Dosis gegen eine durch inadäquate Zufuhr entstandene Rachitis verabreicht wird. Hier ist eine endokrinologische Untersuchung erforderlich, da die Behandlung von einem spezifischen Defekt abhängt. Läuft die 25(OH)D-Synthese fehlerhaft ab, erhöht die Gabe von 50 mcg am Tag (2000 Einheiten) an Vitamin D3 den Serumspiegel und führt zu einer klinischen Besserung des Zustands. Patienten mit Nierenkrankheiten benötigen häufig eine 1,25-Dihydroxyvitamin-D (Calcitriol)-Ergänzung.
Die erbliche Vitamin-D-abhängige Rachitis vom Typ I spricht auf 1,25-Dihydroxyvitamin D 1–2 mcg oral einmal täglich an. Bei manchen Patienten mit Typ II der erblichen Vitamin-D-abhängigen Rachitis schlägt die Behandlung mit einer sehr hohen Dosis von z. B. 10–24 mcg/Tag 1,25-Dihydroxyvitamin-D an; andere benötigen über einen längeren Zeitraum Kalziuminfusionen.
Prävention von Vitamin-D-Mangel und Abhängigkeit
Eine Ernährungsberatung ist für Personengruppen von Bedeutung, für die das Risiko eines Vitamin-D-Mangels besteht. Die Anreicherung des Mehls für ungesäuertes Fladenbrot (Chapati) mit Vitamin D (125 mcg/kg) wurde für indische Einwanderer in Großbritannien erfolgreich durchgeführt. Die Vorteile einer Sonnenlichtexposition für den Vitamin-D-Status müssen gegen die erhöhten Risiken für Hautschäden und Hautkrebs abgewogen werden.
Alle Stillkinder sollten von der Geburt bis zum 6. Lebensmonat einmal täglich eine ergänzende Vitamin-D-Dosis von 10 mcg (400 Einheiten) erhalten; ab dem 6. Monat erhalten sie eine vielseitigere Kost. Vorteile einer höheren Dosierung, als nach den empfohlenen Tagesdosis-Vorgaben vorgesehen, sind nicht nachgewiesen.
Wichtige Punkte
Ein Vitamin D-Mangel ist weit verbreitet und resultiert aus unzureichender Sonneneinstrahlung und inadäquater Zufuhr (in der Regel zusammen auftretend) und/oder aus chronischen Nierenerkrankungen.
Ein Mangel kann in jedem Alter Ursache von Muskelschmerzen und -schwäche, Gliederschmerzen und Osteomalazie sein.
Patienten mit Verdacht auf einen Vitamin D-Mangel, die wenig Sonneneinstrahlung und eine geringe ernährungsbedingte Zufuhr aufweisen, zeigen typische Symptome und Beschwerden (z. B. Rachitis, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen) oder eine Knochendemineralisation im Röntgenbild.
Um die Diagnose zu bestätigen, wird der Wert der 25(OH)D(D2+D3) bestimmt.
Zur Behandlung des Vitamin-D-Mangels werden bestehende Mängel bei Kalzium und Phosphat ausgeglichen, und es wird zusätzliches Vitamin D gegeben.