Sepsis bei Neugeborenen

Eine früh einsetzende neonatale Sepsis wird in der Regel durch intrapartal erworbene Organismen verursacht. Die meisten Kinder haben Symptome innerhalb von 6 h nach der Geburt.

Die meisten Fälle werden durch Streptokokken der Gruppe B (GBS) und gramnegative enterische Erreger (hauptsächlich Escherichia coli) verursacht. Bei bis zu 35% der Frauen zeigen vaginale und rektale Abstriche zum Geburtstermin eine Besiedelung mit GBS. Mindestens 35% der Neugeborenen werden ebenfalls kolonisiert. Ein entscheidender Faktor für die früh einsetzende invasive Krankheit ist die Kolonisationsdichte (bei hoher Dichte ist das Risiko um das 40-Fache erhöht). Bei einem von 100 Neugeborenen, bei denen sich GBS nachweisen lassen, kommt es zu einer Streptokokken-bedingten invasiven Krankheit aufgrund von GBS; > 50% davon manifestieren sich innerhalb der ersten 6 Lebensstunden. In zunehmendem Maß kann bei Frühgeborenen als Sepsisursache ein nicht typifizierbarer Haemophilus influenzae identifiziert werden.

Die anderen Fälle werden meistens durch andere gramnegative enterische Erreger (z. B. Klebsiella Spezies) und grampositive Erreger – Listeria monocytogenes, Enterokokken (z. B. Enterococcus faecalis, E. faecium), Streptokokken der Gruppe D (z. B. Streptococcus bovis), Alpha-hämolytische Streptokokken und Staphylokokken – verursacht. Auch S. pneumoniae, H. influenzae Typ B und, seltener, Neisseria meningitidis wurden isoliert. Eine asymptomatische Gonorrhö tritt gelegentlich in der Schwangerschaft auf, weshalb N. gonorrhoeae nur selten ein Erreger sein kann.

Eine spät einsetzende neonatale Sepsis wird in der Regel durch die Umwelt verursacht ( see page Im Krankenhaus erworbene Infektionen bei Neugeborenen). Staphylokokken sind für 30–60% der Spätsepsen verantwortlich und kommen besonders im Zusammenhang mit intravaskulären Kunststoffkathetern vor (besonders Arterienkatheter). E. coli wird auch zunehmend als wesentliche Ursache für Spätsepsis erkannt, vor allem bei Säuglingen mit sehr geringem Geburtsgewicht (LBW). Die Isolierung von Enterobacter cloacae oder Cronobacter sakazakii (früher Enterobacter sakazakii) (früher Enterobacter) sakazakii (vormals Enterobacter) sakazakii aus Blut oder Liquor kann auf kontaminierte Nahrung hindeuten. Kontamination des Beatmungszubehörs muss bei einer nosokomialen Infektion mit Pseudomonas aeruginosa, der eine Pneumonie oder Sepsis verursachen kann, vermutet werden.

Obwohl ein generalisiertes Screening und intrapartum Antibiotikaprophylase für die Gruppe B Streptokokken die Anzahl der früh einsetzenden Krankheit aufgrund dieses Erregers deutlich reduziert hat, ist die Anzahl der spät einsetzenden GBS-Sepsis gleich geblieben. Dies ist in Einklang mit der Hypothese zu sehen, dass die Ursache für die spät einsetzende Krankheit in aller Regel in der Umgebung zu suchen ist.

Die Rolle von Anaerobier (vor allem Bacteroides fragilis) bei Spätsepsis ist unklar, wenngleich neonatale Todesfälle mit einer Bacteroides-Bakteriämie in Verbindung gebracht wurden.

Candida Spezies ist immer häufiger Ursache für die Spätsepsis. Sie kommt bei 12–18% der Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht vor.

Einige virale Infektionen (z. B. disseminierter Herpes simplex, Enteroviren, Adenoviren, RSV) können sich als Frühsepsis oder Spätsepsis manifestieren.

Bestimmte mütterliche perinatale und geburtshilfliche Faktoren erhöhen das Risiko, insbesondere der neonatalen Frühsepsis. Dazu gehören:

• Vorzeitiger Blasensprung (PROM), der zeitlich ≥ 18 h vor der Geburt auftritt

• Mütterliche Chorioamnionitis (am häufigsten manifestiert als mütterliches Fieber kurz vor oder während der Geburt mit mütterlicher Leukozytose, Tachykardie, Gebärmutternachgiebigkeit und/oder übelriechendem Fruchtwasser)

• Kolonisierung mit GBS

• Frühgeburt

Die hämatogene und transplazentare Dissemination einer mütterlichen Infektion kommt bei der Transmission einiger Viren (z. B. Röteln, Zytomegalievirus), Protozoen (z. B. Toxoplasma gondii) und Treponemen (z. B. Treponema pallidum) vor. Einige wenige bakterielle Erreger (z. B. L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) erreichen den Fetus transplazentar. Die meisten Erreger erreichen den Fetus aber aufsteigend in utero oder während der Fetus den Geburtskanal passiert.

Die Dichte der mütterlichen Kolonisation korreliert direkt mit dem Erkrankungsrisiko des Fetus. Allerdings lässt sich bei vielen Kindern von nur gering kolonisierten Müttern ebenfalls eine große Keimdichte nachweisen. Fruchtwasser, das mit Mekonium oder Käseschmiere kontaminiert ist, fördert das Wachstum von Streptokokken der Gruppe B und E. coli. Daher sind die wenigen Erreger im Scheidengewölbe in der Lage, sich nach dem vorzeitigen Blasensprung schnell zu vermehren, was möglicherweise zu diesem Paradox beiträgt. Sie erreichen normalerweise die Blutbahn durch Aspiration oder Verschlucken der Amnionflüssigkeit und verursachen so eine Bakteriämie.

Verschiedene Phänomene sprechen für einen aufsteigenden Infektionsweg, so etwa die große Häufigkeit neonataler Infektionen bei einem vorzeitigen Blasensprung, die Bedeutung der Adnexitis (eine Amnionitis ist eher mit einer neonatalen Sepsis assoziiert als die zentrale Plazentainfektion), das erhöhte Infektionsrisiko für den dem Geburtskanal näher gelegenen Zwilling und die mikrobiologischen Befunde bei frühem Ausbruch einer neonatalen Sepsis, die die mütterliche Vaginalflora widerspiegelt.

Der wichtigste Risikofaktor für eine spät einsetzende Sepsis ist

• Frühgeburt

Zu weiteren Risikofaktoren gehören

• Längere Anwendung von intravaskulären Kathetern

• Folgeerkrankungen (die jedoch nur ein Hinweis für die Anwendung von invasiven Eingriffen sein kann)

• Die Exposition gegenüber Antibiotika (die auf bestimmte resistente Bakterienstämme zielt)

• Längerer Krankenhausaufenthalt

• Kontaminierte Geräte oder intravenöse oder enterale Lösungen

Grampositive Keime (z. B. Koagulase-negative Staphylokokken und Staphylococcus aureus) werden aus der Umgebung oder die Haut des Patienten eingeschleppt. Gramnegative enterische Keime stammen fast immer von der individuellen endogenen Bakterienflora, die sich entweder durch vorangegangene antibiotische Behandlungen verändert hat oder mit resistenten Keimen durch die Hände des Pflegepersonals (häufigste Verbreitung) besiedelt oder durch kontaminierte Geräte übertragen wurde. Folglich kommt es in Situationen, die eine Exposition des Säuglings gegenüber diesen Keimen fördern (z. B. Überbelegung, unzureichender Pflegeschlüssel, inkonsequentes Waschen der Hände), zu einer erhöhten Inzidenz nosokomialer Infektionen.

Zu den Risikofaktoren einer Sepsis mit Candida zählen lang liegende (> 10 Tage) zentralvenöse Katheter, Hyperalimentation, der Gebrauch von Antibiotika (vor allem Cephalosporine der 3. Generation) und eine Pathologie des Abdomen.

Als primärer Infektionsfokus gelten die Harnwege, die paranasalen Sinus, das Mittelohr, die Lungen und der Gastrointestinaltrakt; von hier kommt es dann zur einer Ausbreitung in die Meningen, die Nieren, die Knochen, die Gelenke, das Peritoneum und die Haut.

Die gesamte Leukozytenzahl eignet sich bei Neugeborenen nicht für einen Nachweis der Frühsepsis. Jedoch ist ein erhöhtes Verhältnis von unreifen zu reifen polymorphkernige Leukozyten > 0,16 empfindlich, und Werte unterhalb dieser Grenze sprechen für eine Ausschlussdiagnose. Allerdings ist die Spezifität gering; bis zu 50% der Neugeborenen haben ein erhöhtes Verhältnis. Werte, die nach Ablauf der ersten 6 Lebensstunden entstanden sind, sind mit einer höheren Wahrscheinlichkeit abnormal und klinisch ergiebig als Werte, die direkt nach der Geburt erhoben wurden.

Die Thrombozytenzahl kann Stunden bis Tage vor dem Ausbruch der klinischen Sepsis abfallen, bleibt aber meist bis etwa einen Tag nach der Erkrankung des Neugeborenen erhöht. Der Abfall der Thrombozyten geht manchmal mit anderen Zeichen einer disseminierten Gerinnung einher (z. B. erhöhte Fibrinspaltprodukte, verringertes Fibrinogen oder verlängerte INR [International normalized ratio]). Da der Zeitpunkt dieser Änderungen, die Thrombozytenzahl in der Regel nicht hilfreich bei der Beurteilung eines Neugeborenen für Sepsis.

Wegen der hohen Anzahl der zirkulierenden Bakterien können Erreger durch entsprechende Gram-, Methylenblau- oder Acridin-Färbung häufig in oder an den polymorphkernigen Leukozyten gesehen werden.

Unabhängig von den Ergebnissen der Liquoruntersuchung oder der LP sollte bei allen Neugeborenen mit Verdacht auf eine Sepsis, vor allem jedoch bei solchen, die krank oder febril oder hypothermisch sind, sofort eine Antibiotikabehandlung eingeleitet werden, nachdem Kulturen (z. B. Blut und Liquor) angelegt wurden.

Bei einem bereits hypoxischen Neugeborenen besteht ein erhöhtes Risiko für eine weitere Verschlechterung während der Lumbalpunktion. Besteht allerdings ein hochgradiger Verdacht, sollte der Liquor gewonnen werden, sobald sich der Zustand des Kindes stabilisiert (neonatale bakterielle Meningitis, siehe auch Diagnose). Eine zusätzliche O2-Gabe vor und nach der LP kann eine Hypoxie verhindern. Da eine GBS-Infektion in den ersten Lebenstagen oft sehr ähnlich wie das Atemnotsyndrom verläuft, wird bei diesen Kindern eine LP oft routinemäßig durchgeführt.

Die Nabelgefäße sind über dem Nabelstumpf, insbesondere nach einigen Stunden, häufig mit Keimen kontaminiert, sodass die Blutentnahme aus diesen venösen Gefäßen oft keine zuverlässigen Ergebnisse liefert. Daher sollte Blut für die Kultur durch Venenpunktion gewonnen werden, vorzugsweise an zwei peripheren Standorten. Obwohl es für die optimale Vorbereitung der Haut vor der Blutabnahme bei Neugeborenen keine festen Vorschriften gibt, können Ärzte eine jodhaltige Flüssigkeit verwenden, um die Haut zu säubern. Anschließend sollte die Stelle trocknen. Alternativ kann Blut bald nach der Platzierung eines arteriellen Nabelschnurkatheters abgenommen und bei Bedarf für die Kultur verwendet werden.

Es sollte jeweils eine aerobe und anaerobe Blutkultur angelegt werden Allerdings liegt die minimale Menge an Blut pro Blutkulturflasche bei 1,0 ml; wenn < 2 ml erhalten wird, sollte alles in einer einzigen aeroben Blutkulturflasche platziert werden. Bei Verdacht auf eine katheterassoziierte Infektion muss neben der peripheren Blutabnahme auch eine Blutentnahme über den Katheter erfolgen. Bei > 90% der positiven bakteriellen Blutkulturen tritt Wachstum innerhalb von 48 h nach Inkubation auf. Daten über Kapillarblut-Kulturen sind zu wenig aussagekräftig, um sie zu empfehlen.

Zwar wachsen Candida Spezies auch in Blutkulturen und Blutagarplatten, bei Verdacht auf eine andere Pilzinfektion sind jedoch spezielle Kulturmedien erforderlich. Andere Pilzkulturen als Candida, müssen eventuell 4–5 Tage inkubiert werden, bevor ein Befund erhoben werden kann und können trotz disseminierten Befalls negativ bleiben. Es ist sinnvoll, frühzeitig Kolonisationen im Mund, Stuhl oder auf der Haut nachzuweisen, bevor die Kulturergebnisse vorliegen. Neugeborene mit Candidämie sollten einer LP unterzogen werden, um eine Candida-Meningitis zu identifizieren. Eine indirekte Ophthalmoskopie bei weitgetropfter Pupille wird durchgeführt, um retinale Läsionen zu erkennen. Renale Myzetome können sonographisch erkannt werden.

Urin-Tests werden nur für die Auswertung von Spätsepsis benötigt. Urinproben sollten durch Katheterisierung oder durch eine suprapubische Punktion und nicht aus Urinbeuteln gewonnen werden. Bei Nachweis von ≥ 5 Leukozyten bei starker Vergrößerung im zentrifugierten Urin oder irgendeines Keimes in frischem, nicht zentrifugiertem Urin muss eine Harnwegsinfektion angenommen werden. Eine fehlende Pyurie schließt Harnwegsinfektion nicht aus.

Zahlreiche Untersuchungen sind bei einer Sepsis pathologisch und als mögliche Frühmarker evaluiert worden. Im Allgemeinen ist aber die Sensitivität bis zu einem späteren Krankheitspunkt niedrig und die Spezifität suboptimal. Biomarker gelten aufgrund ihres geringen positiven Vorhersagewerts nicht als nützlich für die Bestimmung des Zeitpunkts, zu dem Antibiotika bei Neugeborenensepsis verabreicht werden sollten. Sie können jedoch eine ergänzende Rolle bei der Bestimmung des Zeitpunkts spielen, zu dem Antibiotika abgesetzt werden können, wenn die Kulturen bei Verdacht auf früh einsetzende Sepsis negativ bleiben.

Akute-Phase-Proteine werden unter dem Einfluss von Interleukin-1 und der Leber gebildet, wenn eine Entzündung vorhanden ist. Das am besten untersuchte ist das quantitative C-reaktive Protein (CRP). Eine Konzentration von ≥ 1 mg/dl (9,52 nmol/l) (gemessen durch Nephelometrie) gilt im Allgemeinen als abnormal. Erhöhte Werte treten innerhalb von 6–8 h nach dem Beginn der Sepsis auf. Der höchste Wert wird nach einem Tag gemessen. Die Empfindlichkeit des C-reaktives Proteins ist höher, wenn die Messungen nach 6–8 Lebensstunden durchgeführt werden. Zwei normale Werte zwischen 8 und 24 h nach der Geburt und dann 24 h später erreicht einen negativen prädiktiven Wert von 99,7%.

Procalcitonin wird als akute-Phase-Protein Marker für Sepsis bei Neugeborenen untersucht. Obwohl Procalcitonin erscheint empfindlicher als C-reaktives Protein, es ist weniger spezifisch (1). Eine Kombination von Biomarkern, die Procalcitonin und C-reaktives Protein umfasst, könnte sich bei der Bestimmung der Antibiotikadauer als nützlicher erweisen (2).

1. 1. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al: Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis 17(1):302, 2017. doi: 10.1186/s12879-017-2396-7

2. 2. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al: C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis 73(2):e383–e390, 2021. doi: 10.1093/cid/ciaa876

See table Empfohlene Dosierungen ausgewählter pareneraler Antibiotika für Neugeborene.

Bei der Frühsepsis sollte eine Therapie mit Ampicillin plus Aminoglykosid begonnen werden (siehe Tabelle Empfohlene Dosierung ausgewählter oraler Antibiotika für Neugeborene). Cefotaxim kann die Behandlung ergänzen oder das Aminoglykosid ersetzen, wenn vermutet wird, dass die Meningitis durch einen gramnegativen Erreger verursacht wird. Die Antibiotika können, sobald der Erreger identifiziert ist, angepasst werden.

Bei spät einsetzender Sepsis sollten auch zuvor gesunde Säuglinge, die aus einer Umgebung mit vermuteter Spätsepsis aufgenommen wurden, sollten eine Therapie mit Ampicillin plus Gentamycin oder Ampicillin plus Cefotaxim erhalten. Wenn gramnegative Meningitis vermutet wird, kann Ampicillin, Cefotaxim und ein Aminoglykosid zum Einsatz kommen. Bei der nosokomialen Spätsepsis sollte die Initialtherapie mit Vancomycin (gegen methicillin-resistente S. aureus; siehe Tabelle Vancomycin-Dosierung für Neugeborene) sowie einem Aminoglykosid eingeleitet werden. Wenn P. aeruginosa sich in der Kinderstation ausgebreitet hat, können Ceftazidim, Cefepim oder Piperacillin/Tazobactam zusätzlich zu oder anstelle von einem Aminoglykosid je nach örtlichen Empfindlichkeiten verwendet werden.

Neugeborene, die schon 7–14 Tage mit einem Aminoglykosid behandelt wurden, sollten bei einer erneuten Behandlung ein anderes Aminoglykosid oder ein Cephalosporin der 3. Generation erhalten.

Falls Koagulase-negative Staphylokokken vermutet werden (z. B. bei einem seit mehr als 72 Stunden liegenden Dauerkatheter) oder der Keim in einer Blutkultur oder anderen ansonsten sterilen Körperflüssigkeiten nachgewiesen und als pathogen eingeordnet worden ist, sollte bereits initial mit Vancomycin behandelt werden. Ist der Erreger jedoch sensitiv auf Nafcillin, sollte Cefazolin oder Nafcillin das Vancomycin ersetzen. Eine Beseitigung der mutmaßlichen Infektionsquelle (normalerweise Gefäßkatheter) kann notwendig sein, um die Infektion auszuheilen, da Koagulase-negative Staphylokokken durch einen Biofilm (Überzug, der ein Anheften der Keime am Katheter fördert) geschützt sein können.

Da Candida-Kulturen 2–3 Tage zum Wachstum in einer Blutkultur benötigen, kann eine empirische Einleitung einer Amphotericin-B-Behandlung und die Entfernung des infizierten Katheters bevor die Kulturen eine Pilzinfektion bestätigen, lebensrettend sein.

Austauschtransfusionen werden bei schwerkranken (insbesondere hypotonen und metabolisch azidotischen) Neugeborenen mit dem Ziel durchgeführt, die Spiegel der zirkulierenden Immunglobuline zu erhöhen, die Konzentration zirkulierender Endotoxine zu vermindern, den Hämoglobin-Wert zu steigern (mit höheren 2,3-Diphosphoglycerat-Spiegeln) und die Perfusion zu verbessern. Prospektive Studien zu diesem Thema gibt es bisher jedoch nicht.

Frischplasma (Fresh Frozen Plasma) soll den Mangel an hitzestabilen und hitzelabilen Opsoninen, der für untergewichtige Neugeborene typisch ist, mindern. Auch hierzu gibt es keine kontrollierten Studien, und die möglichen Vorteile müssen gegen die Transfusionsrisiken abgewogen werden.

Granulozytentransfusionen ( see page Weiße Blutkörperchen (Leukozyten)) wurden bei septischen und granulozytopenischen Neugeborenen durchgeführt, konnten den Krankheitsausgang aber nicht überzeugend verbessern.

Rekombinante G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren) und GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren) vermehren die Neutrophilen und verbessern ihre Funktion bei Neugeborenen mit einer vermuteten Sepsis. Neugeborene mit einer schweren Neutropenie scheinen nicht von einem Routineeinsatz zu profitieren. Dazu bedarf es weiterer Studien.

Alle schwangeren Frauen sollten in der späten Schwangerschaft auf eine GBS-Kolonisierung untersucht werden, wobei sowohl vaginale als auch rektale Kulturen angelegt werden sollten.

Frauen mit einem positiven GBS-Screening sollten eine intrapartum Antibiotikaprophylaxe erhalten, es sei denn, sie erhalten eine Sectio bevor die Wehen einsetzen und bevor die Fruchtblase platzt.

Frauen mit einem negativen GBS-Screening sollten intrapartale Antibiotika erhalten, wenn sie zuvor ein Kind mit GBS-Krankheit entbunden haben.

Frauen, deren GBS-Status unbekannt ist (z. B. weil sie nicht getestet wurden oder weil die Ergebnisse nicht verfügbar sind) sollten intrapartum ein Antibiotika erhalten, wenn ≥ 1 der folgenden Faktoren vorhanden sind:

• < 37 Schwangerschaftswoche

• Blasensprung bei ≥ 18 h

• Körpertemperatur ≥ 38° C

• Möglicherweise, wenn während einer früheren Schwangerschaft ein positiver GBS-Test durchgeführt wurde

Bei Frauen, die in einer Schwangerschaft ein positives GBS-Screening hatten, liegt die Wahrscheinlichkeit einer GBS-Kolonisierung in einer nachfolgenden Schwangerschaft bei 50% (4).

Zu den Antibiotika, die üblicherweise verwendet werden, gehören Penicillin, Ampicillin, oder Cefazolin und sie sollten ≥ 4 Stunden vor der Entbindung IV gegeben werden. Die Auswahl sollte antimikrobielle Resistenzmuster der lokalen GBS berücksichtigen.

1. 1. Brady MT, Polin RA: Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics 132:166-8, 2013. doi: 10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn: Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 129:1006-1015, 2012. doi: 10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al: Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Pediatrics 133(1):30–36, 2014. doi: 10.1542/peds.2013-1689. Clarification and additional information. Pediatrics 134(1):193, 2014.

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al: Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics 144(2):e20191881, 2019. doi: 10.1542/peds.2019-1881