Điều trị miễn dịch

Các kháng thể đơn dòng (mAb) được sản xuất in vitro để nhận ra những kháng nguyên đặc hiệu (Ag); chúng được sử dụng để điều trị khối u chắc và u hệ tạo máu, các rối loạn viêm và các bệnh nhiễm trùng. Hầu hết các mAb khi sử dụng trên lâm sàng nhắm mục tiêu vào một Ag duy nhất, nhưng một số ít được thiết kế để có tính đặc hiệu kép. Các kháng thể đơn dòng hiện đang được sử dụng trong lâm sàng bao gồm

• Murine

• Thể khảm

• Từ người

• Hoàn toàn ở con người

Kháng thể đơn dòng chuột được sản xuất bằng cách tiêm kháng nguyên vào một con chuột, thu lá lách của nó để có được các tế bào B sản xuất kháng thể đặc hiệu cho kháng nguyên, kết hợp những tế bào đó với các tế bào tủy chuột bất tử, phát triển các tế bào hybridoma (ví dụ, trong nuôi cấy tế bào) và thu kháng thể. Mặc dù các kháng thể chuột tương tự như các kháng thể của người, việc sử dụng lâm sàng các kháng thể đơn dòng chuột bị giới hạn bởi vì chúng tạo ra sản phẩm chống chuột ở người, có thể gây ra chứng bệnh huyết thanh phức hợp miễn dịch (phản ứng quá mẫn loại III) và được dọn dẹp nhanh chóng.

Để giảm thiểu các vấn đề do sử dụng kháng thể chuột thuần túy, các nhà nghiên cứu đã sử dụng các kỹ thuật tái tổ hợp ADN để tạo ra các kháng thể đơn dòng có một phần của con người và một phần chuột. Tùy thuộc vào tỷ lệ của phân tử kháng thể là con người, sản phẩm kết quả được gọi là một trong những danh pháp sau đây:

• Thể khảm

• Từ người

Trong cả hai trường hợp, quy trình thường bắt đầu như trên với việc sản xuất các tế bào hybridoma của chuột tạo ra kháng thể với kháng nguyên mong muốn. Sau đó, DNA của một số hoặc tất cả phần biến đổi của kháng thể chuột được hợp nhất với DNA cho immunoglobulin của người. DNA kết quả được đặt trong môi trường nuôi cấy tế bào động vật có vú, sau đó biểu hiện gen kết quả, tạo ra kháng thể mong muốn. Nếu gen chuột cho toàn bộ vùng biến được nối liền với vùng liên hằng định của con người, sản phẩm được gọi là "chimeric". Nếu chỉ sử dụng gen chuột cho vùng biến thể liên kết kháng nguyên của vùng biến đổi, sản phẩm được gọi là "humanized".

Các kháng thể đơn dòng Chimeric kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và các tế bào T hiệu quả hơn các mAbs chuột nhưng vẫn có thể tạo ra sản phẩm kháng chimeric kháng thể.

Kháng thể đơn dòng từ người chống lại các kháng nguyên khác nhau để điều trị ung thư đại trực tràng và ung thư vú, bệnh bạch cầu, dị ứng, bệnh tự miễn dịch, thải ghép tạng, và nhiễm trùng virus hợp bào hô hấp.

Kháng thể đơn dòng hoàn toàn của con người được sản xuất bằng cách sử dụng các con chuột chuyển gen có chứa gen globulin miễn dịch ở người hoặc sử dụng phương pháp nhân bản thể thực khuẩn(ví dụ một phương pháp nhân bản dựa trên dòng dựa trên thực khuẩn vi khuẩn) của các gen immunoglobulin được phân lập từ tế bào B người. Các kháng thể đơn dòng hoàn toàn của con người đã làm giảm tính miễn dịch và do đó có ít tác dụng phụ hơn ở bệnh nhân.

Các kháng thể đơn dòng nhắm vào các phân tử checkpoint trên các tế bào T hoặc các tế bào khối u (gọi là các chất ức chế checkpoint - xem bảng Một số tác nhân miễn dịch trong sử dụng lâm sàng) được sử dụng để ngăn chặn sự điều chỉnh giảm đáp ứng của khối u và điều trị hiệu quả một số bệnh ung thư kháng thuốc. Tuy nhiên, vì các phân tử checkpoint cũng có liên quan đến các phản ứng miễn dịch khác, các chất ức chế checkpoint có thể gây ra phản ứng viêm và tự miễn dịch nghiêm trọng (cả hệ thống và cơ quan).

Các protein lai được tạo ra bằng cách liên kết các trình tự gen mã hoá tất cả hoặc một phần của 2 loại protein khác nhau để tạo ra một polypeptide chimeric có chứa các thuộc tính mong muốn từ các phân tử mẹ (ví dụ, một thành phần nhắm vào tế bào kết hợp với một độc tố tế bào). Thời gian bán thải tuần hoàn của protein điều trị cũng thường được cải thiện bằng cách kết hợp chúng với một protein khác có thời gian bán hủy huyết thanh dài hơn (ví dụ vùng Fc của IgG).

Các dạng hòa tan của thụ thể cytokine được sử dụng làm thuốc thử trị liệu. Chúng có thể ngăn chặn các hoạt động của cytokine bằng cách gắn với chúng trước khi chúng gắn kết với thụ thể bề mặt tế bào bình thường của chúng.

Etanercept, một protein tổng hợp, bao gồm 2 chuỗi giống hệt nhau từ receptor CD120b cho yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha. Do đó, tác nhân này ngăn chặn TNF-alpha và được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm đa khớp viêm khớp thiếu niên vô cănviêm cột sống dính khớp, viêm khớp vẩy nến và bệnh vẩy nến mảng.

Các thụ thể interleukin (IL) hòa tan (ví dụ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 và IL-6) đang được phát triển để điều trị các chứng viêm và dị ứng và ung thư.

Các yếu tố kích thích tạo cụm (CSF), như erythropoietin, granulocyte CSF (G-CSF), và granulocyte-macrophage CSF (GM-CSF), được sử dụng ở những bệnh nhân trải qua hóa trị hoặc cấy ghép cho các rối loạn huyết học và ung thư và ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính nghiêm trọng (xem bảng Một số tác nhân miễn dịch trong sử dụng lâm sàng). Interferon-alpha (IFN-alpha) và IFN-gamma được sử dụng để điều trị ung thư, rối loạn miễn dịch và nhiễm trùng; IFN-beta được sử dụng để điều trị bệnh đa xơ cứng tái phát. Nhiều cytokine khác đang được nghiên cứu.

Anakinra, được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, là một dạng tái tổ hợp, dạng biến đổi nhẹ của thuốc đối kháng IL-1R xuất hiện tự nhiên; thuốc này gắn với thụ thể IL-1 và do đó ngăn sự liên kết của IL-1, nhưng khác với IL-1, nó không kích hoạt thụ thể.

Các tế bào thể hiện các thụ thể cytokine có thể được nhắm mục tiêu bằng các phiên bản sửa đổi của cytokine có liên quan (ví dụ, denileukin diftitox, là một protein tổng hợp có chứa trình tự từ IL-2 và độc tố bạch hầu). Denileukin được sử dụng trong u lympho tế bào T ở da để dẫn độc tố tới các tế bào thể hiện thành phần CD25 của thụ thể IL-2.

Các peptit mạch thẳng nhỏ, peptit mạch vòng và các phân tử hữu cơ nhỏ đang được phát triển như chất chủ vận hoặc chất đối kháng cho các ứng dụng khác nhau. Thư viện sàng lọc các peptit và các hợp chất hữu cơ có thể xác định các chất bắt chước tiềm năng (ví dụ: chất chủ vận đối với các thụ thể cho erythropoietin, thrombopoietin và G-CSF).

Các tế bào hệ miễn dịch được thu thập (ví dụ như bằng gạn tách bạch cầu) và kích hoạt trong ống nghiệm trước khi chúng được đưa trở lại bệnh nhân. Mục đích là để khuếch đại phản ứng miễn dịch tự nhiên không tương xứng bình thường đối với ung thư. Các phương pháp kích hoạt các tế bào miễn dịch bao gồm việc sử dụng các cytokine để kích thích và tăng số lượng các tế bào T gây độc tế bào chống ung thư và sử dụng phơi nhiễm liều cao cho tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào tua với các kháng nguyên khối u. Trước khi được trả lại cho bệnh nhân, các tế bào T có thể được biến đổi gen để biểu hiện các thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) hoặc các thụ thể tế bào T (TCR) có khả năng nhận ra các kháng nguyên của khối u bệnh bạch cầu và u lympho.