Иммунотерапевтические препараты используются для модификации иммунных механизмов. Использование этих агентов быстро развивается; продолжают разрабатываться новые классы, новые агенты и новые способы использования существующих агентов. Разработан ряд иммунотерапевтических препаратов различных классов (см. также таблицу ):
Моноклональные антитела
Фузионные белки
Растворимые цитокиновые рецепторы
Рекомбинантные цитокины
Низкомолекулярные миметики
Клеточные виды терапии
Некоторые иммунотерапевтические препараты для клинического применения
Возбудитель | Эффекты | Некоторые показания* |
|---|---|---|
Моноклональные антитела† | ||
Абциксимаб | Антитромбоцитарный рецептор гликопротеина IIb/IIIa | Пациенты, проходящие чрескожное коронарное вмешательство |
Адалимумаб | Анти-ФНО-альфа | Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Неинфекционный увеит Хронический бляшечный псориаз |
Алемтузумаб | Анти-CD52 на B- и T-клетках | В-клеточный ХЛЛ Рецидивирующий рассеянный склероз |
Алирокумаб | Антитела к пропротеиновой конвертазе субтилизин-кексинового типа 9 (анти-PCSK-9) | Первичная гиперлипидемия (включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) |
Amivantamab | Биспецифические антитела к EGFR и MET | НМРЛ с мутациями в экзонах 19, 20 или 21 гена EGFR |
Анифролумаб | Анти-IFNAR1 (антитела к субъединице 1 рецептора интерферона I типа) | |
Ansuvimab | Анти-EBOV GP1 (антитела к гликопротеину 1 вируса Эбола) | |
Атезолизумаб | Анти-PD-L1 | Переходно-клеточная (уротелиальная) карцинома Трижды негативный рак молочной железы Меланома с мутацией BRAF V600 Альвеолярная саркома мягких тканей |
Атолтивимаб/одесивимаб/мафтивимаб | Антитела к вирусу Эбола | |
Авелумаб | Анти-PD-L1 | |
Аксатилимаб | Анти-CSF-1R (антитела к рецептору колониестимулирующего фактора 1) | |
Базиликсимаб | Антитела к рецептору ИЛ-2 | Профилактика острого отторжения трансплантата при трансплантации почки |
Belantamab mafodotin | Анти-BCMA (антитела к антигену созревания B-клеток), конъюгированные с цитотоксическим агентом | |
Белимумаб | Антитела к стимулирующему белку В-лимфоцитов (анти-BLyS) | |
Бенрализумаб | Антитела к рецептору альфа ИЛ-5 | Тяжелая эозинофильная астма |
Бевацизумаб | Анти-VEGF-A (антитела к фактору роста эндотелия сосудов) | Эпителиальный рак яичников Первичный рак брюшины Рак молочной железы (HER2-негативный) Неплоскоклеточный НМРЛ Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна |
Бимекизумаб | Анти-IL-17A и/или анти-IL-17F | Нерадиографический аксиальный спондилоартрит |
Блинатумомаб | Биспецифические анти-CD19 и анти-CD3 | Предшественник В-клеточного ОЛЛ |
Брентуксимаб ведотин | Анти-CD30 (конъюгированные с антимитотическим препаратом монометиловым ауристатином E) | АККЛ или другие CD30-экспрессирующие Т-клеточные лимфомы (например, кожная Т-клеточная лимфома) |
Бродалумаб | Антитела к рецептору А ИЛ-17 | |
Brolucizumab | Анти-VEGF-A (антитела к фактору роста эндотелия сосудов) | Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна |
Буросумаб | Анти-фактор роста фибробластов 23 | Х-сцепленная гипофосфатемия Опухоль-индуцированная остеомаляция |
Камрелизумаб | Анти-PD-1 | Плоскоклеточный рак пищевода |
Канакинумаб | Анти-ИЛ-1 бета | Болезнь Стилла:
Синдромы перемежающихся лихорадок: |
Caplacizumab | Антитела против фактора фон Виллебранда | Приобретенная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура |
Катумаксомаб | Биспецифические антитела к EpCAM и CD3 | Злокачественный асцит |
Cemiplimab | Анти-PD-1 | |
Цертолизумаб пэгол (пегилированный Fab'-фрагмент) | Анти-ФНО-альфа | Рентген-негативный осевой спондилоартрит Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит |
Цетуксимаб | Анти-EGFR | |
Клесровимаб | Анти-РСВ | |
Концизумаб | Антитела к ингибитору пути тканевого фактора | |
Косибелимаб | Анти-PD-L1 | |
Crizanlizumab | Анти-P-селектин | |
Кровалимаб | Антитела к С5 компоненту комплемента | |
Датопотамаб дерукстекан | Анти-TROP-2, конъюгированные с цитотоксическим препаратом | Рак молочной железы (HR+, HER2-) НМРЛ с мутацией EGFR |
Даратумумаб | Анти-CD38 | Амилоидоз легких цепей |
Деносумаб | Анти-RANKL | Гигантоклеточная опухоль кости Гиперкальциемия при злокачественных процессах метастазы в кости при солидных опухолях Для увеличения костной массы при раке предстательной железы и раке молочной железы |
Динутуксимаб | Анти-гликолипид GD2 | Детская нейробластома |
Dostarlimab | Анти-PD-1 | Рецидивирующие или распространенные солидные опухоли с дефицитом системы репарации неспаренных оснований |
Донанемаб | Антитела к бета-амилоиду | |
Дупилумаб | Антитела к альфа-субъединице рецептора IL-4 (общему компоненту рецепторных комплексов для IL-4 и IL-13) | Аллергическая астма Хронический риносинусит с назальным полипозом Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) Хроническая спонтанная крапивница |
Дурвалумаб | Анти-PD-L1 | |
Экулизумаб | Антитела к С5 компоненту комплемента | Атипичный гемолитико уремический синдром |
Элотузумаб | Анти-SLAMF7 | |
Элранатамаб | Биспецифические антитела к BCMA и CD3 | |
Emapalumab | Анти-ИФН-гамма | Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Синдром активации макрофагов при болезни Стилла |
Эмицизумаб | Биспецифические: анти-фактор IXa и анти-фактор X. | |
Enfortumab vedotin | Антитела к нектину-4, конъюгированные с антимитотическим препаратом монометилауристатином Е | Уротелиальный рак |
Эпкоритамаб | Биспецифические анти-CD20 и анти-CD3 | Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Фолликулярная лимфома |
Эренумаб | Антагонист рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида | Профилактика мигрени |
Evinacumab | Антитела к ангиопоэтиноподобному белку 3 (анти-ANGPTL3) | |
Эволокумаб | Антитела к пропротеиновой конвертазе субтилизин-кексинового типа 9 (анти-PCSK9) | Семейная гиперхолестеринемия или атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания |
Фарицимаб | Биспецифические антитела к VEGF-A и ангиопоэтину 2 | Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна Макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки |
Fremanezumab | Антитела к рецептору пептида, связанного с геном кальцитонина (анти-CGRP-рецептор) | Профилактика мигрени |
Galcanezumab | Антитела к рецептору пептида, связанного с геном кальцитонина (анти-CGRP-рецептор) | Профилактика мигрени |
Гарадацимаб | Антитела к фактору XIIa | |
Гемтузумаб озогамицин | Конъюгат озогамицина с анти-CD33 антителом | CD33 + острый миелоидный лейкоз |
Глофитамаб | Биспецифические анти-CD20 и анти-CD3 | Крупноклеточная и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома |
Голимумаб | Анти-ФНО-альфа | Нерадиографический аксиальный спондилоартрит Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит |
Гуселькумаб | Анти-ИЛ-23 | |
Ибализумаб | Анти-CD4 | |
Ибритумомаб тиуксетан | Антитела к CD20, конъюгированные с радиоактивным препаратом иттрия 90 | Фолликулярная и В-клеточная неходжкинская лимфома |
Идурацизумаб | Анти-дабигатран | Купирование антикоагулянтного эффекта дабигатрана при необходимости экстренного хирургического вмешательства/неотложных процедур или при угрожающем жизни или неконтролируемом кровотечении. |
Inebilizumab | Анти-CD19 | Нейромиелит - расстройство зрительного спектра Болезнь, связанная с иммуноглобулином класса G Генерализованная миастения |
Инфликсимаб | Анти-ФНО-альфа | |
Инотузумаб озогамицин | Конъюгат озогамицина с анти-CD22 антителом | Предшественник В-клеточного ОЛЛ |
Ипилимумаб | Анти-CTLA-4 | Злокачественная мезотелиома плевры |
Isatuximab | Анти-CD38 | |
Иксекизумаб | Анти-ИЛ-17A | Нерадиографический аксиальный спондилоартрит |
Lanadelumab | Ингибитор плазматического калликреина | |
Лебрикизумаб | Анти-ИЛ-13 | |
Леканемаб | Антитела к протофибриллам бета-амилоида | |
Линвоселтамаб | Биспецифические антитела к BCMA и CD3 | |
Loncastuximab tesirine | Анти-CD19, конъюгированные с цитотоксическим агентом | Крупноклеточная и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома |
Маргетуксимаб | Анти-HER2 | |
Марстацимаб | Антитела к ингибитору пути тканевого фактора (анти-TFPI) | |
Меполизумаб | Анти-ИЛ-5 | Эозинофильная астма Хронический риносинусит с назальным полипозом Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) Эозинофильная хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) |
Мирикизумаб | Анти-ИЛ-23 | |
Мирветуксимаб соравтанзин | Антитела к альфа-рецептору фолата, конъюгированные с цитотоксическим агентом | |
Mogamulizumab | антитела к CCR4 | |
Мосунетузумаб | Биспецифические анти-CD20 и анти-CD3 | Фолликулярная лимфома |
Нарсоплимаб | Анти-MASP-2 | Тромботические микроангиопатии, ассоциированные с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток |
Натализумаб | Антитела к альфа-4-интегрину | |
Накситамаб | Анти-GD2 | Нейробластома высокого риска с рефрактерным остеомедуллярным поражением |
Нецитумумаб | Анти-EGFR1 | Плоскоклеточный НМРЛ |
Немолизумаб | Анти-IL-31R | |
Нирсевимаб | Анти-РСВ | |
Ниволумаб | Анти-PD-1 | Злокачественная мезотелиома плевры Рак пищевода и рак гастроэзофагеального перехода |
Обилтоксаксимаб | Антитело к протективному антигену Bacillus anthracis | Ингаляционная сибирская язва |
Обинутузумаб | Анти-CD20 | Фолликулярная лимфома Люпус нефрит |
Окрелизумаб | Анти-CD20 | |
Одронекстамаб | Биспецифические анти-CD20 и анти-CD3 | Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Фолликулярная лимфома |
Офатумумаб | Анти‒CD20 | |
Омализумаб | Анти-IgE | Хроническая спонтанная крапивница Хронический риносинусит с назальными полипами IgE-опосредованная пищевая аллергия |
Панитумумаб | Анти-EGFR | |
Пембролизумаб | Анти-PD-1 | В-клеточная лимфома Трижды негативный рак молочной железы Рак желчевыводящих путей Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода Плоскоклеточный рак пищевода |
Пертузумаб | Анти-HER2 | |
Polatuzumab vedotin | Анти-CD79b | В-клеточная лимфома |
Позелимаб | Антитела к С5 компоненту комплемента | Болезнь CHAPLE (энтеропатия с потерей белка и дефицитом CD55) |
Рамуцирумаб | Анти-VEGFR-2 | Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода |
Ранибизумаб | Анти-ФРЭС | Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна Макулярный отек в результате окклюзии центральной вены сетчатки Миопическая хориоидальная неоваскуляризация |
Ravulizumab | Антитела к компоненту комплемента 5 (C5) | Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Атипичный гемолитико уремический синдром |
Раксибакумаб | Антитело к протективному антигену Bacillus anthracis | Ингаляционная сибирская язва |
Релатлимаб | Анти-LAG-3 | |
Реслизумаб | Анти-ИЛ-5 | Эозинофильная астма |
Ретифанлимаб | Анти-PD-1 | Плоскоклеточный рак анального канала |
Risankizumab | Анти-ИЛ-23 | |
Ритуксимаб | Anti–CD20 | CD20 положительные В-клеточные лимфомы CD20+ В-клеточные лейкозы |
Romosozumab | Анти-склеростин | |
Розаноликсизумаб | Анти-FcRn (антитела к неонатальному Fc-рецептору) | Генерализованная миастения |
Sacituzumab govitecan | Антитела к TROP-2, конъюгированные с цитотоксическим агентом | Трижды негативный рак молочной железы Рак молочной железы (HR+, HER2) |
Satralizumab | Анти-ИЛ-6R | |
Сарилумаб | Антитела к рецептору ИЛ-6 | Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит |
Секукинумаб | Анти-ИЛ-17A | Нерадиографический аксиальный спондилоартрит |
Серплулимаб | Анти-PD-1 | |
Силтуксимаб | Анти-ИЛ-6 | Мультицентрическая болезнь Кастлемана |
Спесолимаб | Антитела к рецептору ИЛ-36 | Генерализованный пустулезный псориаз |
Сугемалимаб | Анти-PD-L1 | |
Сутимлимаб | Антитела к C1s компоненту комплемента | |
Tafasitamab | Анти-CD19 | Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Фолликулярная лимфома |
Талкетамаб | Биспецифическое антитело против сопряженного с G-белком рецептора 5D и против CD3 | |
Тарлатамаб | Биспецифические антитела к DLL и CD3 | |
Теклистамаб | Биспецифические антитела к BCMA и CD3 | |
Теплизумаб | Анти-CD3 | Отсрочка манифестации сахарного диабета 1 типа |
Teprotumumab | Антитела к рецептору ИПФР-1 | |
Тезепелумаб | Антитела к тимусному стромальному лимфопоэтину (анти-TSLP) | Бронхиальная астма в тяжелой форме |
Тилдракизумаб | Анти-ИЛ-23 | |
Тислелизумаб | Анти-PD-1 | Плоскоклеточный рак пищевода Рак желудка |
Тисотумаб ведотин | Антитела к тканевому фактору, конъюгированные с цитотоксическим агентом | |
Тоцилизумаб | Антитела к рецептору ИЛ-6 | Системный склероз с ранней интерстициальной болезнью легких Ювенильный идиопатический артрит Синдром высвобождения цитокинов после лечения CAR Т-клетками COVID-19 с гипоксией и системным воспалением |
Торипалимаб | Анти-PD-1 | |
Тралокинумаб | Анти-ИЛ-13 | |
Трастузумаб | Анти-HER2 | HER2-позитивный рак молочной железы HER2+ рак желудка или желудочно-пищеводного перехода |
Tremelimumab | Анти-CTLA-4 | |
Ублитуксимаб | Анти-CD20 | |
Устекинумаб | Антитела к общей субъединице p40 IL-12 и IL-23 | |
Ведолизумаб | Анти-интегрин-альфа-4-бета-7 | |
Занидатамаб | Анти-HER2 | Рак желчевыводящих путей |
Зенокутузумаб | Биспецифические антитела к HER2 и HER3 | NRG1+ НМРЛ Рак поджелудочной железы |
Золбетуксимаб | Антитела к клаудину 18.2 | Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода |
Фузионные белки | ||
Абатацепт (внеклеточный домен CTLA-4, слитый с Fc-областью IgG1) | Ингибирование активации Т-лимфоцитов | Ювенильный идиопатический артрит Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток |
Афлиберцепт (части внеклеточных доменов VEGF, слитые с Fc-областью IgG1) | Ингибирование неоваскуляризации и сосудистой проницаемости | Неоваскулярная (влажная) возрастная дегенерация желтого пятна Макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки Диабетический макулярный отек диабетическая ретинопатия Ретинопатия недоношенных |
Белатацепт (внеклеточный домен CTLA-4, слитый с Fc-областью IgG1) | Ингибирование активации Т-лимфоцитов | Профилактика отторжения органа у реципиентов почечного трансплантата |
Денилейкин дифтитокс (ИЛ-2, слитый с дифтерийным токсином) | Доставка токсина к CD25-компоненту рецептора ИЛ-2 | CD25+ кожная Т-клеточная лимфома |
Этанерцепт (2 рецептора CD120b к ФНО-альфа, слитые с Fc-фрагментом IgG1) | Снижение уровня ФНО | |
Ногапендекин альфа инбакицепт (вариант IL-15, связанный с димерным доменом IL-15R, слитым с Fc-участком IgG1) | Стимулирует рецептор IL-15 | |
Рилонацепт (компонент рецептора ИЛ-1 и вспомогательный белок рецептора ИЛ-1, слитые с Fc-фрагментом IgG1) | Предотвращает связывание IL-1 с рецепторами IL-1 на поверхности клеток | Криопин-ассоциированные периодические синдромы Дефицит антагониста рецепторов ИЛ-1 (DIRA) Рецидивирующий перикардит |
Ромиплостим (два домена рецептора тромбопоэтина, слитые с Fc-фрагментом IgG1) | Увеличивает выработку тромбоцитов путем стимуляции рецептора тромбопоэтина | |
Тебентафусп (слитый белок из растворимой версии TCR против gp100 и scFv-фрагмента моноклонального антитела против CD3) | Направляет цитотоксические Т-клетки на уничтожение gp100-положительных клеток меланомы | Метастатическая увеальная меланома |
Растворимый рецептор цитокинов | ||
Анакинра (в РФ не зарегисрирован) (антагонист рецептора ИЛ-1, иногда пегилированный для достижения более длительного периода полувыведения) | Конкурентное ингибирование ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета | Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID) Дефицит антагониста рецепторов ИЛ-1 (DIRA) Пирофосфатная артропатия (псевдоподагра) |
Цитокины | ||
Эритропоэтин | Стимулирует эритропоэз | |
ИФН-альфа (например, пегинтерферон альфа-2a, пегинтерферон альфа-2b, ропегинтерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n3, человеческий лейкоцитарный интерферон-альфа) | Антипролиферативное и противовирусное действие | Распространенная ВИЧ-ассоциированная саркома Капоши Хроническая миелоидная лейкемия Волосатоклеточный лейкоз |
ИФН-бета (например, интерферон бета-1a, интерферон бета-1b) | Антипролиферативное и противовирусное действие | |
ИФН-гамма | Иммуностимулирующее и противовирусное действие | Инфекционный контроль при хроническом гранулематозном заболевании Злокачественный остеопетроз |
ИЛ-2 (алдеслейкин) | Иммуностимулирующее действие | |
ИЛ-11 (опрельвекин) | Тромбопоэтический фактор роста | |
Г-КСФ (филграстим) | Стимуляция выработки гранулоцитов | Нейтропения |
ГМ-КСФ (сарграмостим) | Стимуляция выработки гранулоцитов и макрофагов/моноцитов | Нейтропения |
Тромбоцитарный фактор роста (бекаплермин) | Стимуляция заживления ран | Диабетические нейропатические язвы нижних конечностей |
Клеточная терапия | ||
Афамитресген аутолейцел (Т-клетки с повышенной аффинностью рецепторов) | Аутологичные Т-клетки, направленные против MAGE-A4 | Синовиальная саркома |
Axicabtagene ciloleucel (CAR-T-препарат) | CD19-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | В-клеточная лимфома |
Брексукабтаген аутолейцел (CAR-T) | CD19-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | Лимфома из клеток мантийной зоны |
Цилтакабтаген аутолейцел (CAR T) | BCMA-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | |
Эксагамглоген аутотемцел (генно-отредактированные гемопоэтические стволовые клетки) | Аутологичные CD34-положительные гемопоэтические стволовые клетки, генно-отредактированные для снижения экспрессии BCL11A, что приводит к увеличению выработки фетального гемоглобина | |
Идекабтаген виклейцел (CAR-T) | BCMA-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | |
Лифилейцел (TIL) | Аутологичные опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL), размноженные с использованием ИЛ-2. | |
Лизокабтаген маралейцел (CAR-T) | CD19-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | Крупноклеточная В-клеточная лимфома Лимфома из малых лимфоцитов Фолликулярная лимфома Мантийно-клеточная лимфома |
Обекабтаген аутолейцел (CAR-T) | CD19-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | Предшественник В-клеточного ОЛЛ |
Сипулейцел-Т (антигенпрезентирующие клетки) | Аутологичные циркулирующие ICAM-1+ мононуклеаров периферической крови, активированных фосфатазой предстательной железы кислоты и ГМ-КСФ | |
Tisagenlecleucel (препарат генной терапии CAR-T) | CD19-направленные генетически модифицированные аутологичные Т-клетки | Предшественник В-клеточного ОЛЛ В-клеточная лимфома Фолликулярная лимфома |
* Многие иммунотерапевтические препараты одобрены для использования только в определенных подгруппах пациентов (например, в зависимости от возраста, подтипа и стадии заболевания, предыдущего лечения и т. д.). Они часто используются в сочетании с другими препаратами. Более подробную информацию можно найти в инструкции по назначению препарата. | ||
† Моноклональные антитела, используемые для диагностического тестирования и радиологической визуализации, не включены. Antibody Society ведет полный список терапевтических средств на основе антител, одобренных, а также тех, которые находятся на рассмотрении в регуляторных органах Соединенных Штатов и Европейского союза. | ||
АККЛ = анапластическая крупноклеточная лимфома; ОЛЛ = острый лимфобластный лейкоз; АНЦА = антинейтрофильные цитоплазматические антитела; anti-BCMA = антитело к антигену созревания B-клеток; БЦЖ = бацилла Кальметта — Герена; CAR = химерный антигенный рецептор; CD = кластер дифференцировки; CHAPLE = дефицит CD55 с гиперактивацией комплемента, ангиопатическим тромбозом и тяжелой энтеропатией с потерей белка; ХЛЛ = хронический лимфолейкоз; CTLA = антиген цитотоксических Т-лимфоцитов; DLL = дельта-подобный лиганд; EGFR = рецептор эпидермального фактора роста; Fc = кристаллизующийся фрагмент; G-CSF = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; GM-CSF = гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; HER2 = рецептор эпидермального фактора роста человека 2; ПКРГШ = плоскоклеточный рак головы и шеи; ICAM = молекула межклеточной адгезии; IFN = интерферон; IL = интерлейкин; ЛПНП = липопротеины низкой плотности; mAb = моноклональное антитело; MRD = минимальная остаточная болезнь; НМРЛ = немелкоклеточный рак легкого; PDGFRα = рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа; PD-L1 = лиганд 1 программируемой клеточной гибели; RANKL = лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-бета; РСВ = респираторно-синцитиальный вирус; SARS-CoV-2 = коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2; МРЛ = мелкоклеточный рак легкого; SLAMF7 = член 7 семейства сигнальных молекул активации лимфоцитов; TIL = опухоль-инфильтрирующие лимфоциты; ФНО = фактор некроза опухоли; VEGF-A = фактор роста эндотелия сосудов A; VEGFR = рецептор VEGF. | ||
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела производятся in vitro для распознавания специфических антигенов (АГ)-мишеней; они используются для лечения солидных и гемопоэтических опухолей, воспалительных процессов и инфекций (1). Большинство моноклональных антител, применяемых в клинической практике, нацелены на один антиген, однако некоторые из них сконструированы как биспецифические, то есть распознают два антигенных эпитопа. Вариабельный (Fab) фрагмент моноклональных антител может быть модифицирован для изменения их аффинности к антигену, а Fc-фрагмент — для усиления антителозависимой клеточной цитотоксичности или комплементзависимой цитотоксичности, а также для продления периода полувыведения. Типы моноклональных антител, клинически применяемые в настоящее время, включают:
Мышиные
Химерные
Гуманизированные
Полностью человеческий
Мышиные моноклональные антитела получают путем введения мышам заданного АГ, после чего из их селезенки берутся В-клетки, способные вырабатывать АТ, специфичные к этому заданному АГ, объединяют эти клетки с бессмертными клетками миеломы мышей; получив таким образом гибридные клетки, их культивируют и получают продуцируемые ими АТ. Клиническое применение мышиных АТ ограничено, поскольку они индуцируют выработку антимышиных АТ, что может привести к болезни иммунных комплексов (реакция гиперчувствительности III типа), слабо активируют АПК и Т-лимфоциты и быстро выводятся.
Чтобы свести к минимуму потенциальные осложнения при использовании чистых мышиных антител, исследователи использовали методы рекомбинантной ДНК для создания моноклональных антител, которые являются частично человеческими и частично мышиными. В зависимости от того, какую часть в составе АТ составляют человеческие молекулы, конечный продукт называют:
Химерным
Гуманизированным
Как в химерных, так и в гуманизированных моноклональных антителах процесс обычно начинается, как описано выше, с продуцирования клеток гибридом мышей, которые вырабатывают антитела к желаемому антигену. Затем ДНК нескольких или всех вариабильных участков мышиного АТ сшивается с ДНК человеческого иммуноглобулина. Полученную ДНК помещают в клеточную культуру млекопитающих, которая затем экспрессирует конечный ген, продуцирующий желаемое АТ. Если часть мышиного гена по всему вариабельному участку сшита с частью гена человеческого константного региона, то антитела, вырабатываемые в результате активности такого гена, называются «химерными». Если мышиный ген используют только для АГ-связывающего участка гипервариабельного региона в составе вариабельного региона, антитела называются «гуманизированными».
Химерные моноклональные антитела активируют антиген-презентирующие клетки (АПК) и Т-клетки более эффективно по сравнению с мышиными моноклональными антителами, но способны индуцировать продукцию человеческих антихимерных антител.
Гуманизированные моноклональные антитела против различных антигенов (АГ) доступны к применению в лечении колоректального рака, рака груди, лейкоза, аллергий, аутоиммунных патологий, отторжения трансплантатов и респираторной-вирусной синцитиальной инфекции.
Полностью человеческие моноклональные антитела получают с использованием трансгенных мышей, которые содержат гены человеческого иммуноглобулина или с использованием метода фагового дисплея (т.е., клонирования белков с помощью бактериофага) по отношению к генам иммуноглобулинов, выделенных из В-клеток человека. Полностью человеческие моноклональные антитела обладают пониженной иммуногенностью и, следовательно, могут иметь меньше побочных эффектов.
Моноклональные антитела, которые нацелены на молекулы контрольных точек как Т-клеток, так и опухолевых клеток (так называемые ингибиторы контрольных точек – см. таблицу используются для предотвращения подавления противоопухолевых реакций и эффективного лечения некоторых резистентных до настоящего времени типов раковых заболеваний. Однако поскольку молекулы контрольных точек также принимают участие в иных типах иммунного ответа, ингибиторы контрольных точек могут вызывать тяжелые формы иммуноопосредованного воспалительного процесса и аутоиммунные ответы (как системные, так и специфические).
Фузионные белки
Слитые белки — это гибридные белки, которые создаются путем соединения генетических последовательностей, кодирующих целиком или частично 2 различных белка, для получения химерного полипептида, который включает желаемые свойства исходных молекул (например, специфический компонент, нацеленный на клетки, в сочетании с клеточным токсином). Фармакокинетические свойства терапевтических белков могут быть улучшены сшивкой с другими полипептидами с более длительным периодом полувыведения (например, Fc область IgG).
Растворимые цитокиновые рецепторы
Растворимые варианты рецепторов цитокинов могут блокировать действие цитокинов, связываясь с ними, прежде чем они присоединятся к нормальному рецептору клеточной поверхности.
На этой иллюстрации показано добавление химерного антигенного рецептора (CAR) (в центре) к Т-клетке (слева), что обеспечивает формирование CAR-T-клетки (справа), используемой для лечения различных злокачественных новообразований (в частности, B-клеточных опухолей).
Kooto/stock.adobe.com
Примером растворимого рецептора цитокинов является этанерцепт — гибридный белок, состоящий из двух идентичных цепей рецептора CD120b к фактору некроза опухоли (ФНО) альфа. Этанерцепт блокирует ФНО-альфа и применяется для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и бляшечного псориаза.
Рекомбинантные цитокины
Колониестимулирующие факторы (КСФ), такие, как эритропоэтин, гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) и КСФ гранулоцитов-макрофагов (ГМ-КСФ) применяют для лечения пациентов, получающих химиотерапию, или после трансплантаций при заболеваниях крови или онкопатологиях и пациентов, имеющих хроническую нейтропению тяжелой степени (см. таблицу ).
Интерферон альфа (ИФН-альфа) и ИФН-гамма применяются для лечения рака, иммунодефицитных состояний и вирусных инфекций (особенно вирусных гепатитов). ИФН-бета используется для лечения рецидивирующего рассеянного склероза.
Примером рекомбинантного цитокина является анакинра — биологический препарат, применяемый для лечения аутовоспалительных заболеваний, представляющий собой рекомбинантную, слегка модифицированную форму природного антагониста рецептора ИЛ-1 (IL-1Ra). Анакинра прикрепляется к рецептору IL-1 и тем самым предотвращает связывание IL-1, но, в отличие от IL-1, не активирует рецептор.
Клетки, экспрессирующие рецепторы цитокинов, также могут быть мишенями для модифицированных вариантов соответствующего цитокина (например, денилейкина дифтитокса, который представляет собой гибридный белок, содержащий последовательности IL-2 и дифтерийного токсина). Денилейкин используется при кожной Т-клеточной лимфоме, нацеливая токсин на клетки, экспрессирующие компонент CD25 рецептора ИЛ-2.
Низкомолекулярные миметики
Малые линейные пептиды, циклические пептиды и малые органические молекулы могут функционировать как агонисты или антагонисты для различных применений (2). Скрининг библиотек пептидов и органических соединений позволяет выявлять потенциальные миметики (например, агонисты и антагонисты рецепторов и сигнальных молекул).
Примерами являются деукравацитиниб, ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2), применяемый для лечения бляшечного псориаза; тапинароф, модулятор арилуглеводородных рецепторов, используемый для лечения атопического дерматита и псориаза; и белумосудил, ингибитор Rho-киназы типа 1/2 (ROCK1/2), применяемый для лечения хронической болезни «трансплантат против хозяина».
Клеточные виды терапии
При проведении клеточной терапии клетки иммунной системы извлекают (например, с помощью лейкафереза) и активируют in vitro, после чего возвращают в организм пациента. Цель подобной терапии заключается в усилении естественного иммунного ответа на опухоль, который в обычных условиях является недостаточным. Методы активации иммунных клеток включают использование цитокинов для стимуляции и увеличения числа противоопухолевых цитотоксических Т-клеток, а также импульсное воздействие опухолевыми антигенами на антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки. Перед возвращением пациенту Т-клетки могут быть генетически модифицированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR) или Т-клеточных рецепторов (TCR), способных распознавать опухолевые антигены (например, CD19 при В-клеточных лимфомах); этот подход показал эффективность у пациентов с лейкозом и лимфомой.
References
1. Chan AC, Martyn GD, Carter PJ. Fifty years of monoclonals: the past, present and future of antibody therapeutics. Nat Rev Immunol. 2025;25(10):745-765. doi:10.1038/s41577-025-01207-9
2. Raavi, Koehler AN, Vegas AJ. At The Interface: Small-Molecule Inhibitors of Soluble Cytokines. Chem Rev. 2025;125(9):4528-4568. doi:10.1021/acs.chemrev.4c00469
