Подагра

Справочные материалы по патофизиологии

1. 1. Choi HK, Mount DB, Reginato AM; American College of Physicians; American Physiological Society. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med. 2005;143(7):499-516. doi:10.7326/0003-4819-143-7-200510040-00009

2. 2. Perez-Ruiz F, Calabozo M, Erauskin GG, Ruibal A, Herrero-Beites AM. Renal underexcretion of uric acid is present in patients with apparent high urinary uric acid output. Arthritis Rheum. 2002;47(6):610-613. doi:10.1002/art.10792

3. 3. Yamamoto T, Moriwaki Y, Takahashi S. Effect of ethanol on metabolism of purine bases (hypoxanthine, xanthine, and uric acid). Clin Chim Acta. 2005;356(1-2):35-57. doi:10.1016/j.cccn.2005.01.024

4. 4. Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1094.]. N Engl J Med. 2011;364(19):1844-1854. doi:10.1056/NEJMra0904569

5. 5. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med. 2007;120(5):442-447. doi:10.1016/j.amjmed.2006.06.040

6. 6. Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:48. Published 2007 Dec 8. doi:10.1186/1750-1172-2-48

7. 7. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med. 2004;350(11):1093-1103. doi:10.1056/NEJMoa035700

8. 8. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet. 2004;363(9417):1277-1281. doi:10.1016/S0140-6736(04)16000-5

9. 9. Helget LN, Mikuls TR. Environmental Triggers of Hyperuricemia and Gout. Rheum Dis Clin North Am. 2022;48(4):891-906. doi:10.1016/j.rdc.2022.06.009

10. 10. Urano W, Yamanaka H, Tsutani H, et al. The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis. J Rheumatol. 2002;29(9):1950-1953.

11. 11. Yokose C, Chen M, Berhanu A, Pillinger MH, Krasnokutsky S. Gout and Osteoarthritis: Associations, Pathophysiology, and Therapeutic Implications. Curr Rheumatol Rep. 2016;18(10):65. doi:10.1007/s11926-016-0613-9

Течение

Первые несколько вспышек, как правило, затрагивают только один сустав и, как правило, спонтанно разрешаются в течение 7–10 дней (1). Позднее приступы могут одновременно или последовательно затрагивать некоторые суставы и затягиваться до 3 недель, при отсутствии лечения. Последующие приступы развиваются после все более коротких бессимптомных интервалов. В итоге каждый год могут возникать множественные приступы. Если не начата непрерывная уратснижающая терапия, у пациентов от тофусной подагры вследствие продолжающегося отложения уратов может развиться хронический деформирующий артрит.

Тофусы

Узелковая подагра пальцев

Изображение

© Springer Science+Business Media

Тофусы

Изображение

© Springer Science+Business Media

Пальпируемые тофусы развиваются при подагре, но в редких случаях они могут обнаруживаться и у лиц, никогда не имевших острого подагрического артрита. Они представляют собой папулы или узелки белого или желтого цвета, единичные или множественные. Локализация может быть самой различной, но чаще на пальцах, кистях, стопах, вокруг локтевого отростка локтевой кости или ахиллова сухожилия. Тофусы также могут развиться в почках или других органах и под кожей на ушах. У пациентов, имеющих узелки Гебердена, часто развиваются тофусы внутри них, что нередко отмечается у пожилых женщин, принимающих диуретики. Эти образования чаще всего встречаются у пожилых женщин, принимающих диуретики; они могут резко воспалиться и быть ошибочно диагностированными, как воспалительный остеоартрит. Безболезненные обычно тофусы могут воспаляться и причинять боль, особенно в синовиальной сумке локтевого отростка локтевой кости, зачастую это происходит после небольшой или даже незаметной травмы. Тофусы могут самопроизвольно вскрываться с высвобождением меловидных кристаллических масс уратов. Может произойти инфицирование таких свищевых ходов. Со временем тофусы в суставах и вокруг них могут привести к деформации и вторичному остеоартриту.

Осложнения подагры

Подагрический артрит может вызывать боль, деформацию и ограничение подвижности сустава. Воспаление может быть активным в одних суставах и одновременно стихающим в других. У больных подагрой может развиться уролитиаз с образованием уратных или кальций-оксалатных конкрементов.

Осложнениями подагры могут быть обструкция мочевыводящих путей и инфекции с развитием вторичной тубулоинтерстициальной недостаточности. При отсутствии лечения нарушение функции почек часто приводит к развитию гипертензии или, реже, другим видам нефропатий, уменьшающим выведение уратов, что усиливает отложение уратов в тканях.

После острых приступов наблюдается повышенная частота инфаркта миокарда (2). Сердечно-сосудистые заболевания, обструктивное апноэ сна, метаболическая дисфункция-ассоциированная болезнь печени (МАСБП) и компоненты метаболического синдрома часто встречаются у пациентов с подагрой.

Справочные материалы по симптоматике

1. 1. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med. 2011;364(5):443-452. doi:10.1056/NEJMcp1001124

2. 2. Cipolletta E, Tata LJ, Nakafero G, Avery AJ, Mamas MA, Abhishek A. Association Between Gout Flare and Subsequent Cardiovascular Events Among Patients With Gout. JAMA. 2022;328(5):440-450. doi:10.1001/jama.2022.11390

Исследование синовиальной жидкости

При подозрении на подагру следует выполнить артроцентез и анализ синовиальной жидкости (2). Типичный рецидив у пациента с ранее подтвержденной подагрой не является обязательным условием для проведения артроцентеза, но его следует провести, если есть сомнения в диагнозе или если имеются факторы риска для пациента или какие-либо клинические характеристики, указывающие на инфекционную природу артрита (3, 4). В некоторых случаях, когда суставная жидкость не может быть получена, диагноз подагры можно обоснованно предположить на основании анамнеза и клинических признаков либо же результатов визуализации; однако необходимо сделать все возможное, чтобы подтвердить наличие кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости из пораженного сустава.

Соли в моче при подагре

Изображение

By permission of the publisher. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Патогномонично для подагры присутствие в синовиальной жидкости игольчатых кристаллов уратов, находящихся в свободном состоянии или фагоцитированных. Синовиальная жидкость во время приступов имеет признаки воспаления (смотрите таблицу Микроскопическое исследование кристаллов в суставах) обычно 2000–100 000 лейкоцитов/мкл и > 80% полиморфноядерных лейкоцитов (5). Эти результаты в значительной степени сходны с изменениями при инфекционном артрите, который следует исключить с помощью окрашивания по Граму (которое малочувствительно) и посева на флору (4).

Уровень уратов в сыворотке

Повышенный уровень уратов в сыворотке крови подтверждает диагноз подагры, но не является ни специфичным, ни чувствительным; по крайней мере у 30% пациентов уровень уратов в сыворотке крови во время острой атаки остается нормальным, что частично объясняется урикозурическими свойствами провоспалительного цитокина, интерлейкина-6 (IL-6) или тем, что внезапное снижение уровня уратов в сыворотке крови спровоцировало обострение (6). Тем не менее, исходный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови между обострениями болезни отражает общий пул уратов во внеклеточной жидкости. Чтобы определить исходный уровень уратов у пациентов с нововыявленной подагрой, необходимо выполнить измерение 2–3 раза. Сразу после начала терапии уровень сывороточных уратов может быть низким, но обострения могут продолжаться до тех пор, пока в ткани остаются отложения. Растворение отложений уратов может занять много месяцев после начала терапии.

Диагностика хронического подагрического артрита

Результаты исследований синовиальной жидкости при имеющихся хронических выпотах пораженных суставов обычно являются диагностическими. Рентгенография пораженного сустава не требуется, если диагноз острой подагры установлен по результатам анализа синовиальной жидкости, и редко выявляет эрозии во время первых приступов.

Хронический подагрический артрит следует заподозрить у пациентов, имеющих персистирующее заболевание суставов неизвестной этиологии или подкожные или костные тофусы. Рентгенологическое исследование I плюснефалангового сустава или других пораженных суставов может быть полезным. На таких рентгенограммах могут быть видны «штампованные» поражения субхондрального участка кости с нависающими костными краями, они наиболее часто встречаются в 1-м плюснефаланговом суставе; поражения должны быть диаметром ≥ 5 мм, чтобы быть видимыми на рентгенограммах. Суставная щель обычно не претерпевает изменений до самого позднего периода заболевания.

Диагностическое УЗИ все чаще используется для обнаружения типичного для кристаллов уратов двойного контура, однако чувствительность метода зависит от УЗИ-специалиста, и окончательная дифференциация с кристаллами пирофосфата кальция может быть более затруднительной. Характерными изменениями являются отложение уратов над суставным хрящом (симптом двойного контура) и бессимптомные тофусы. Эти отклонения могут быть очевидны еще до первой атаки подагры. С помощью двухэнергетической компьютерной томографии (ДЭКТ) также можно выявлять отложения мочевой кислоты, также она может успешно применяться, если диагноз остается неясным на основании данных стандартных клинических исследований и анализов (7), особенно если не удается выполнить аспирацию и анализ синовиальной жидкости. Ни один метод визуализации не является полностью точным, особенно при оценке первого приступа.

Справочные материалы по диагностике

1. 1. Salvador G, Gomez A, Vinas O, et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis?. Rheumatology (Oxford). 2003;42(8):972-975. doi:10.1093/rheumatology/keg268

2. 2. Qaseem A, McLean RM, Starkey M, et al. Diagnosis of Acute Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017;166(1):52-57. doi:10.7326/M16-0569

3. 3. Horowitz DL, Katzap E, Horowitz S, Barilla-LaBarca ML. Approach to septic arthritis. Am Fam Physician. 2011;84(6):653-660.

4. 4. Becker JA, Daily JP, Pohlgeers KM. Acute Monoarthritis: Diagnosis in Adults. Am Fam Physician. 2016;94(10):810-816.

5. 5. Dore RK. The gout diagnosis. Cleve Clin J Med. 2008;75 Suppl 5:S17-S21. doi:10.3949/ccjm.75.suppl_5.s17

6. 6. Zhang J, Sun W, Gao F, et al. Changes of serum uric acid level during acute gout flare and related factors.Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1077059. Published 2023 Feb 21. doi:10.3389/fendo.2023.1077059

7. 7. Singh JA, Budzik JF, Becce F, Pascart T. Dual-energy computed tomography vs ultrasound, alone or combined, for the diagnosis of gout: a prospective study of accuracy. Rheumatology (Oxford). 2021;60(10):4861-4867. doi:10.1093/rheumatology/keaa923

Лечение острых приступов

Подход к лечению острого приступа подагры заключается в быстром начале противовоспалительной терапии для купирования боли и восстановления функции, с препаратами первой линии, включающими колхицин, НПВП и глюкокортикоиды (1, 2). Выбор этих препаратов индивидуален и в основном основывается на сопутствующих заболеваниях и противопоказаниях. У пациентов, которые не переносят или имеют противопоказания к терапии первой линии, или если терапия первой линии неэффективна, могут использоваться ингибиторы интерлейкина-1 (ИЛ-1) (например, анакинра).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) эффективны при острых вспышках и обычно хорошо переносятся. Тем не менее, они могут вызывать такие нежелательные явления, как расстройства и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и задержка жидкости. У пожилых и дегидратированных пациентов повышен риск развития побочных эффектов, особенно, если в анамнезе имеются заболевания почек. Практически любой НПВП, применяемый в противовоспалительных (высоких) дозах, эффективен и, скорее всего, окажет обезболивающее действие в течение нескольких часов. Чтобы предотвратить рецидив, лечение следует продолжать в течение нескольких дней после исчезновения признаков воспаления.

Колхицин перорально – традиционная терапия, которая вызывает значительное улучшение у некоторых пациентов, если назначается сразу после появления первых симптомов; наиболее эффективным является назначение препарата в течение первых 12-24 часов от начала острого приступа. Через 1 час после приема дозы 1,2 мг можно назначить еще 0,6 мг; боли в суставах обычно уменьшаются через 12–24 ч и иногда полностью исчезают в течение 3–7 дней, но для полного купирования приступа обычно требуется продолжить прием препарата, что может занять некоторое время. Если колхицин переносится хорошо, его прием в дозе от 0,6 до 1,2 мг 1 раз/день может быть продолжен до купирования приступа. Почечная недостаточность и лекарственные взаимодействия, особенно с ингибиторами CYP3A4 (такими как кларитромицин, противогрибковые препараты и грейпфрутовый сок) и некоторыми статинами, могут потребовать снижения дозировки или применения других методов лечения. Расстройство желудка и диарея являются частыми нежелательными эффектами.

Для купирования острых приступов используются глюкокортикоиды. Аспирация пораженных суставов с последующим внутрисуставным введением глюкокортикоидов (у пациентов без подозрения на септический артрит) весьма эффективна, особенно при моноартикулярных симптомах; можно использовать триамцинолон ацетонид или метилпреднизолон ацетат, при этом доза зависит от размера пораженных суставов. Пероральный преднизолон (около 0,5 мг/кг один раз в день с постепенным снижением дозы) или метилпреднизолон, внутримышечные или внутривенные глюкокортикоиды могут быть эффективными, особенно при поражении множественных суставов. Как и при терапии НПВП, глюкокортикоиды следует продолжать принимать в течение нескольких дней после полного разрешения обострения для предотвращения рецидива.

Если монотерапия неэффективна или дозы (например, НПВП) ограничены в связи с токсичностью, то колхицин можно комбинировать с НПВП или глюкокортикоидами.

В дополнение к НПВС или глюкокортикоидам могут быть полезны дополнительные анальгетики, покой, применение льда и шинирование воспаленного сустава. Если при возникновении острой вспышки пациенты уже принимают препараты, снижающие уровень уратов, то их прием следует продолжить в той же дозировке; коррекция дозы откладывается до момента полного купирования вспышки. Нет противопоказаний для начала урато-понижающей терапии во время острого приступа, если проводится соответствующая противовоспалительная терапия.

Если глюкокортикоиды, колхицин и НПВС противопоказаны или неэффективны, можно использовать ингибитор ИЛ-1, такой как анакинра (3). Анакинра может значительно ускорить разрешение приступа и сократить время пребывания в больнице для пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, ограничивающими использование других лекарственных средств. Анакинру обычно вводят по 100 мг один раз в день подкожно до тех пор, пока симптомы не разрешатся. Анакинра имеет преимущество в том, что не влияет на уровень глюкозы или функцию почек, не вызывает задержку жидкости и может быть использована у пациента с активной инфекцией, который получает соответствующее лечение. Из-за соображений стоимости анакинра обычно не используется для лечения острых приступов подагры в амбулаторных условиях.

Профилактика рекуррентных обострений

Частота острых приступов снижается при приеме 0,6 мг колхицина один или два раза в день (максимум 1,2 мг в день в зависимости от переносимости пациентом и функции почек). При первых намёках на обострение две дополнительно принятые таблетки колхицина в дозе 0,6 мг каждая могут остановить его. Если пациент принимает профилактические дозы колхицина и принимал более высокие дозы колхицина для лечения острого приступа в течение последних 2 недель, вместо этого следует использовать НПВС или глюкокортикоид для попытки купирования приступа.

При длительном приеме колхицина может развиться обратимая нейропатия и/или миопатия. Данное состояние чаще развивается у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, также получающих определенные статины или макролиды, но редко возникает у пациентов без каких-либо из этих факторов риска. Колхицин следует применять в сниженной дозе или избегать его назначения у пациентов с почечной недостаточностью или у тех, кто принимает ингибиторы CYP3A4.

Частота обострений также может быть снижена при ежедневном приеме низких доз НПВП, если это позволяет почечная функция. Из-за потенциального побочного действия хроническое применение глюкокортикоидов не является идеальной профилактической терапией.

Снижение уровня уратов в сыворотке

Колхицин, НПВС и глюкокортикоиды не замедляют прогрессирующее повреждение суставов, вызванное тофусами, поскольку они не снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и не растворяют отложения моноурата натрия. Повреждение суставов можно предотвратить, а если оно уже есть, то его можно обратить вспять с помощью препаратов, снижающих уровень уратов в сыворотке крови. Тофусные отложения рассасываются при снижении уровня сывороточных уратов или растворяются при заместительной терапии уриказой. Поддержание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови ниже точки насыщения (целевой уровень обычно составляет < 6 мг/дл [< 0,35 ммоль/л] в конечном счете уменьшит частоту обострений острого артрита по мере растворения отложений. Такое снижение обеспечивается:

• Блокированием продукции уратов с помощью ингибиторов ксантиноксидазы (ИКО) (аллопуринола или фебуксостата).

• Повышением экскреции уратов с помощью урикозурического препарата (пробенецид или лозартан).

• Использование комбинации этих препаратов при тяжелой подагре с тофусами у пациентов с непереносимостью более высоких доз ингибиторов ксантиноксидазы (XOI)

• Повышение экскреции уратов путем преобразования уратов в аллантоин, который является более растворимым и легко экскретируемым, с заместительной терапией уриказой у таких пациентов, как имеющих тяжелую форму тофусной подагры или не отвечающих на другую уратснижающую терапию

Гипоурикемическая терапия показана пациентам, если у них:

• тофусы;

• Признаки поражения суставов подагрой при визуализирующих исследованиях

• Частые или приводящие к инвалидности обострения подагрического артрита (например, ≥ 2 вспышек/год)

• Уролитиаз

• Пациенты с редкими приступами, но у которых уровень мочевой кислоты в сыворотке крови > 9 мг/дл (> 0,5 ммоль/л) или для которых любые приступы заболевания доставляют определенные трудности

• Множественные коморбидные заболевания (например, пептическая язва, хроническая болезнь почек), которые являются относительными противопоказаниями к назначению препаратов, используемых при рецидивирующих острых приступах (НПВП или глюкокортикоиды)

Гиперурикемию обычно не лечат при отсутствии вспышек подагры или уратного нефролитиаза.

Цель урато-понижающей терапии – снижение уровня уратов в сыворотке. Если тофусы отсутствуют, целесообразным является достижения уровня < 6 мг/дл (0,35 ммоль/л), что ниже уровня насыщения (> 6,8 мг/дл [0,4 ммоль/л] при нормальных показателях температуры тела и рН). С такой стратегией лечения до достижения цели имеются убедительные данные, свидетельствующие о снижении частоты обострений, если уровень уратов в сыворотке крови снижается до < 6 мг/дл. Два рандомизированных исследования установили, что значительно меньшее количество пациентов с уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови < 6 мг/дл испытывали приступы подагры по сравнению с теми, у кого уровень мочевой кислоты в сыворотке был выше. У пациентов с целевым уровнем уратов в сыворотке крови (< 6 мг/дл), у которых возникали обострения, наблюдалось меньше обострений подагры, чем у пациентов, у которых уровень уратов находился выше этого порогового значения (4).

При наличии пальпируемых тофусов или при наличии выраженной инвалидности из-за образования тофусных отложений целью является более быстрое их растворение, что требует более низкого целевого уровня. Чем ниже уровень уратов в сыворотке, тем быстрее редуцируются тофусы. После предполагаемого полного растворения отложений уровень сывороточных уратов может быть повышен до показателя < 6 мг/дл.

Препараты эффективно снижают уровень уратов в сыворотке крови. Диета с ограничением количества пуринов менее эффективна, однако следует избегать употребления пищи, богатой пуринами, алкоголя (особенно пива) и безалкогольного пива. Ограничение углеводов (особенно избегание кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы) и снижение веса могут понизить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с инсулинорезистентностью, поскольку высокие уровни инсулина подавляют экскрецию уратов. Рекоммендуется потребление молочных продуктов с низким содержанием жира. Поскольку острые приступы обычно развиваются в течение первых месяцев терапии, снижающей уровень уратов, такую терапию следует начинать в сочетании с колхицином или НПВП, принимаемыми один или два раза в день.

Для резорбции тофусов могут потребоваться многие месяцы даже при поддержании низкой концентрации уратов в сыворотке крови. Необходимо периодически измерять уровень уратов в сыворотке крови, обычно ежемесячно для определения необходимой дозы препарата, а затем не реже одного раза в год для подтверждения эффективности терапии или чаще при замене препарата или увеличении веса. Во время обострения у пациента лечение, направленное на снижение уровня уратов, продолжают.

Аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы синтеза уратов, является наиболее часто назначаемой и предпочтительной начальной терапией, снижающей уровень уратов. Мочекислые камни и песок могут растворяться на фоне лечения аллопуринолом. Лечение обычно начинают со 50-100 мг перорально раз в день, дозу можно медленно доводить до 800 мг перорально раз в день. Если однократная суточная доза вызывает желудочно-кишечное расстройство, то ее можно разделить на несколько приемов. Некоторые клиницисты рекомендуют снижать начальную дозу у пациентов с почечной недостаточностью (например, 50 мг перорально один раз в день при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1,73 м²) для потенциального снижения частоты редких, но тяжелых системных реакций гиперчувствительности; однако данные, подтверждающие эффективность такого подхода, ограничены. Точная доза аллопуринола определяется целевым уровнем уратов в сыворотке крови. Чаще всего суточная доза составляет 300 мг, но эта доза является достаточной для снижения уровня мочевой кислоты в крови до < 6 мг/дл (< 0,35 ммоль/л) менее чем у 40% пациентов с подагрой. Абсорбция аллопуринола может снижаться при дозах выше 300 мг, поэтому следует решить вопрос его дробного дозирования (например, разделить на два приема в день).

Побочные эффекты аллопуринола включают умеренные расстройства желудочно-кишечного тракта и сыпь, что может быть предвестником синдрома Стивенса–Джонсона, угрожающего жизни гепатита, васкулита или лейкопении. Нежелательные явления чаще встречаются у больных с нарушением функции почек. Носители HLA-B*5801 имеют повышенный риск развития синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу (который включает тяжелые кожные нежелательные реакции), при этом распространенность HLA-B*5801 варьирует в зависимости от расы (5). Поэтому экспертное руководство рекомендует проводить тестирование на аллель HLA B*5801 перед началом лечения у пациентов из Юго-Восточной Азии (например, китайцы хань, корейцы, тайцы) и афроамериканских пациентов, а при наличии данного генетического маркера использовать альтернативный препарат (6). Аллопуринол противопоказан пациентам, принимающим азатиоприн или меркаптопурин, так как это может снизить метаболизм этих препаратов и таким образом усилить их иммуноподавляющий и цитолитический эффекты. Уровень трансаминаз может повышаться, поэтому его следует периодически измерять.

Фебуксостат является более дорогостоящим (в Соединенных Штатах), но более мощным ингибитором ксантиноксидазы синтеза уратов. Препарат в особенности показан пациентам, которые не переносят аллопуринол, имеют противопоказания к аллопуринолу или у них аллопуринол недостаточно эффективен. Фебуксостат, по-видимому, предотвращает острые вспышки так же эффективно, как аллопуринол (7). Фебуксостат начинают принимать с 20–40 мг перорально 1 раз в день и повышают до 80-120 мг перорально 1 раз в день, если уровень уратов не снижается до < 6 мг/дл (< 0,35 ммоль/л). Фебуксостат (как и аллопуринол) противопоказан пациентам, принимающим азатиоприн или меркаптопурин, так как может ухудшить метаболизм этих препаратов. По сравнению с аллопуринолом, фебуксостат увеличивал риск смертности в одном исследовании пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (8), но несколько дополнительных исследований не подтвердили это наблюдение (9). Уровень трансаминаз может повыситься, поэтому его следует периодически измерять.

Пеглотиказа представляет собой пегилированную форму рекомбинантной уриказы. Уриказа - это фермент, отсутствующий у человека, который превращает ураты в аллантоин, который является более растворимым. Пеглотиказа – это дорогое лекарственное средство и используется, в основном, у пациентов с подагрой, у которых другие методы лечения с целью снижения уровня уратов в сыворотке крови оказались неэффективными. Пеглотиказа может также использоваться у пациентов, имеющих большое количество тофусов, которые вряд ли будут растворены в течение приемлемого периода времени с помощью других препаратов, снижающих уровень уратов. Он вводится внутривенно каждые 2 недели в течение многих месяцев (обычно не менее 6-9 месяцев) до полного истощения избыточных уратных отложений; часто он снижает уровень уратов в сыворотке крови до < 1 мг/дл (< 0,1 ммоль/л). Пеглотиказа противопоказана пациентам с дефицитом G6PD (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), поскольку это может вызвать гемолиз и метгемоглобинемию. Инфузия пеглотиказы в редких случаях может сопровождаться симптомами, соответствующими анафилаксии. Эффективность доступного в настоящее время препарата ограничена высокой скоростью выработки антител, нейтрализующих лекарственные средства. Отсутствие снижения уровня уратов до < 6 мг/дл (< 0,35 ммоль/л) после инфузии пеглотиказы указывает на вероятное присутствие антител к полиэтиленгликолю (анти-ПЭГ) и повышенный риск будущих аллергических реакций; затем регулярные инфузии прекращают. Чтобы другие препараты, снижающие уровень уратов, не маскировали неэффективность пеглотиказы, другие препараты, снижающие уровень уратов, не следует назначать вместе с пеглотиказой. Совместное введение иммунодепрессантов (например, метотрексата) с пеглотиказой может предотвратить развитие нейтрализующих антител.

Урикозурическая терапия может быть полезна у пациентов с недостаточной экскрецией мочевой кислоты (большинство пациентов с гиперурикемией), нормальной функцией почек и отсутствием камней в почках в анамнезе. Пробенецид - единственный урикозурический препарат, доступный в США. Пробенецид можно использовать в качестве монотерапии, если как аллопуринол так и фебуксостат, противопоказаны либо пациент их не переносит. Пробенецид теряет эффективность при снижении функции почек и обычно его применение нецелесообразно при скорости гломерулярной фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м². Эффективен при добавлении к ингибитору ксантиноксидазы, но требуется редко. Бензбромарон — более мощный урикозурический препарат, доступный за пределами Соединенных Штатов.

Антигипертензивный препарат лозартан и фенофибрат, препарат, понижающий уровень триглицеридов, обладают урикозурическим эффектом и их можно использовать для снижения уровня мочевой кислоты у пациентов, у которых есть другие причины для приема этих препаратов. Низкие дозы салицилатов могут уменьшить выведение мочевой кислоты из организма и усугубить гиперурикемию, но лишь незначительно, и их не следует избегать, если иное не показано, как, например, при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Другие варианты лечения

Прием жидкости ≥ 3 л/сут желателен для всех больных, особенно для тех, у кого имеется уратный песок или камни.

Ощелачивание мочи с помощью приема калия цитрата (20–40 мЭкв 2 раза в день перорально) или ацетазоламида (500 мг на ночь перорально) также иногда эффективно у пациентов с уролитиазом на фоне стойкого повышения уровня мочевой кислоты, сохраняющимся несмотря на гипоурикемическую терапию и адекватную гидратацию. Однако избыточное ощелачивание мочи может приводить к отложению фосфата кальция и кристаллов оксалата. Экстракорпоральная ультразвуковая литотрипсия может использоваться для разрушения камней в почках. Экстракорпоральная ультразвуковая литотрипсия может использоваться для разрушения камней в почках.

Крупные тофусы в областях со здоровой кожей могут быть удалены хирургически; все остальные должны медленно рассасываться при агрессивной гипоурикемической терапии.

Справочные материалы по лечению

1. 1. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout [published correction appears in Arthritis Rheumatol. 2021 Mar;73(3):413. doi: 10.1002/art.41688.]. Arthritis Rheumatol. 2020;72(6):879-895. doi:10.1002/art.41247

2. 2. Qaseem A, Harris RP, Forciea MA, et al. Management of Acute and Recurrent Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017;166(1):58-68. doi:10.7326/M16-0570

3. 3. Schlesinger N, Pillinger MH, Simon LS, Lipsky PE. Interleukin-1β inhibitors for the management of acute gout flares: a systematic literature review. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):128. Published 2023 Jul 25. doi:10.1186/s13075-023-03098-4

4. 4. Stamp LK, Frampton C, Morillon MB, et al. Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol 4: e53-e60, 2022. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00319-2

5. 5. Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al:.The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arth Rheum 46:594-600, 2017. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.009

6. 6. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout [published correction appears in Arthritis Care Res (Hoboken). 2020 Aug;72(8):1187. doi: 10.1002/acr.24401.] [published correction appears in Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Mar;73(3):458. doi: 10.1002/acr.24566.]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(6):744-760. doi:10.1002/acr.24180. Erratum. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(3):458. doi:10.1002/acr.24566

7. 7. O'Dell JR, Brophy MT, Pillinger MH, et al. Comparative effectiveness of allopurinol and febuxostat in gout management. NEJM Evid 1(3):10.1056/evidoa2100028, 2022. doi: 10.1056/evidoa2100028.

8. 8. White WR, Saag KG, Becker MA, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 378:1200-1210, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1710895

9. 9. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 396(10264):1745-1757, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0

Справочные материалы по прогнозу

1. 1. Schlesinger N, Elsaid MI, Rustgi VK. The relationship between metabolic syndrome severity and the risk of mortality in gout patients: a population-based study. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(3):631-633. doi:10.55563/clinexprheumatol/2rn9fv