Наследственные криопирин-ассоциированные периодические синдромы представляют собой группу аутосомно-доминантных аутовоспалительных состояний, характеризующихся рецидивирующими эпизодами лихорадки и воспалительных симптомов; они включают семейный холодовый аутовоспалительный синдром, синдром Макла-Уэллса и неонатальное мультисистемное аутовоспалительное заболевание. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение - ингибиторы интерлейкина-1.
Наследственные криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) представляют собой спектр клинически перекрывающихся аутовоспалительных заболеваний.
Их вызывают:
Мутации в гене NLRP3, кодирующем белок криопирин, который опосредует воспаление и процессинг интерлейкина-1 бета (ИЛ-1 бета)
Мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу и, как правило, являются мутациями с усилением функции, что приводит к повышению активности криопирина и, как следствие, к усиленному высвобождению IL-1 бета из инфламмасомы NLRP3; это вызывает воспаление и лихорадку.
Семейный холодовый аутовоспалительный синдром (FCAS) обычно вызывает холодовую уртикарную сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, конъюнктивитом и иногда артралгиями. Болезнь часто появляется в первый год жизни. Семейная холодовая крапивница (FCAS) является наиболее лёгкой формой криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS).
Синдром Макла–Уэллса (СМУ) дебютирует в раннем возрасте и характеризуется периодическими эпизодами лихорадки, уртикарной сыпью, артралгиями и прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью. Со временем может развиться вторичный амилоидоз (АА-амилоидоз), приводящий к почечной дисфункции (например, протеинурии, почечной недостаточности) у 25% пациентов (1).
Мультисистемное аутовоспалительное заболевание с началом в неонатальном периоде (NOMID) помимо лихорадки и мигрирующей уртикарной сыпи может вызывать деформации суставов и конечностей, лицевые деформации, хронический асептический менингит, атрофию головного мозга, увеит, отек диска зрительного нерва, задержку развития и амилоидоз. NOMID является наиболее тяжелой формой CAPS. При отсутствии терапии ингибиторами ИЛ-1 до 20% пациентов умирают к 20-летнему возрасту (2).
Аутовоспалительные периодические лихорадки
CAPS = криопирин-ассоциированные периодические синдромы; ССЛ = семейная средиземноморская лихорадка; NOMID = мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом; PFAPA = периодические лихорадки с афтозным стоматитом, фарингитом и шейным аденитом; TRAPS = периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Общие справочные материалы
1. Scarpioni R, Rigante D, Cantarini L, et al. Renal involvement in secondary amyloidosis of Muckle-Wells syndrome: marked improvement of renal function and reduction of proteinuria after therapy with human anti-interleukin-1β monoclonal antibody canakinumab. Clin Rheumatol. 2015;34(7):1311-1316. doi:10.1007/s10067-013-2481-2
2. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355(6):581-592. doi:10.1056/NEJMoa055137
Диагностика наследственных CAPS
Клинические критерие
Предложенные диагностические критерии для CAPS включают повышенные маркеры воспаления и по крайней мере два из следующих признаков (1):
Уртикарноподобная сыпь
Эпизоды, вызванные простудой и/или стрессом
нейросенсорную тугоухость
Симптомы со стороны костно-мышечной системы, включая артралгии, артриты и миалгии.
Хронический асептический менингит
Скелетные аномалии, включая избыточный рост в зоне эпифиза и выступающие лобные бугры
Данные критерии имеют чувствительность 81% и специфичность 94% (1). Европейский альянс ассоциаций ревматологов (EULAR)/Американская коллегия ревматологов (The American College of Rheumatology, ACR) также определили диагностические аспекты для CAPS (2).
Хотя ранний возраст начала заболевания делает диагноз CAPS более вероятным, CAPS также следует рассматривать у людей с поздним возрастом начала из-за редкости заболевания (так, что это часто не рассматривается), умеренных фенотипов (которые могут избежать распознавания на ранних стадиях) жизни и соматических мутаций (без семейного анамнеза) (3).
Справочные материалы по диагностике
1. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942-947. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209686
2. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
3. Putnam CD, Broderick L, Hoffman HM. The discovery of NLRP3 and its function in cryopyrin-associated periodic syndromes and innate immunity. Immunol Rev. 2024;322(1):259-282. doi:10.1111/imr.13292
Лечение наследственных CAPS
ИЛ-1 ингибиторы
CAPS лечат ингибитором ИЛ-1 (1). Раннее начало терапии, направленной на ИЛ-1, имеет решающее значение для предотвращения необратимого повреждения органов и улучшения прогноза.
Варианты терапии включают анакинру один раз в сутки, рилонацепт один раз в неделю или канакинумаб каждые 8 недель либо каждые 4 недели при рефрактерных случаях (2–4). Коррекция дозы может потребоваться пациентам с NOMID из-за тяжести заболевания, а также пациентам с неполным терапевтическим ответом.
Справочные материалы по лечению
1. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
2. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al: Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 360(23):2416–2425, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810787
3. Sibley CH, Plass N, Snow J, et al: Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: A cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 64(7):2375–2386, 2012. doi: 10.1002/art.34409
4. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al: Long-term efficacy and safety profile of rilonacept in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes: Results of a 72-week open-label extension study. Clin Ther 34(10):2091–2103, 2012. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.09.009
