Миастения характеризуется эпизодами мышечной слабости и быстрой утомляемости, в основе чего лежит деструкция ацетилхолиновых рецепторов факторами гуморального и клеточного иммунитета. Она чаще встречается у молодых женщин и пожилых мужчин, хотя может развиться у лиц любого пола и возраста. Симптомы усугубляются при нагрузке на мышцы и уменьшаются в состоянии покоя. Диагностика основывается на измерении сывороточных уровней антител к ацетилхолиновому рецептору (АХР), электромиографии и прикроватным тестам (тест со льдом, тест покоя). Лечение включает в себя антихолинэстеразные препараты, иммунодепрессанты, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин и, в некоторых случаях, тимэктомию.
Миастения чаще всего развивается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет и у мужчин от 50 до 80, но может возникнуть в любом возрасте, включая детский (1).
Миастения развивается в результате аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы, вследствие чего нарушается нервно-мышечная передача. Причина образования аутоантител неизвестна, но заболевание связывают с патологией тимуса, аутоиммунным тиреоидитом и другими аутоиммунными нарушениями (например, с ревматоидным артритом (РА), системной красной волчанкой (СКВ), пернициозной анемией).
Роль тимуса при миастении неясна, но 65% пациентов имеют гиперплазию тимуса, а 10% имеют тимому (2). Около половины опухолей тимуса являются злокачественными.
Преципитирующие факторы для миастении гравис включают
Инфекцию
Хирургическое лечение
Некоторые лекарственные средства (например, аминогликозиды, хинин, сульфат магния, прокаинамид, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы иммунных контрольных точек)
Патологические антитела
У большинства пациентов с миастенией гравис вырабатываются антитела к рецепторам ацетилхолина (АхР); эти антитела связываются с АхР на постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе и нарушают нервно-мышечную передачу. Примерно у 85% пациентов с миастенией гравис выявляются антитела к рецепторам ацетилхолина (AChR) (3); у 30–60% пациентов, не имеющих антител к AChR (и у 5–8% всех больных миастенией), обнаруживаются антитела к рецепторной мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK) — поверхностному мембранному ферменту, способствующему агрегации молекул AChR в процессе формирования нервно-мышечного синапса (3).
У пациентов с антителами к специфической мышечной тирозинкиназе (анти-MuSK) ниже вероятность развития гиперплазии тимуса или тимомы, может отмечаться менее выраженный ответ на терапию антихолинэстеразными препаратами, а также может требоваться проведение более агрессивной ранней иммунотерапии по сравнению с пациентами с антителами к рецепторам ацетилхолина (АхР); кроме того, в клинической картине у данной группы лиц чаще преобладает бульбарная, а не глазная слабость
Редкие формы
Глазная миастения характеризуется поражением только наружных мышц глаза. Она встречается у 15% пациентов.
Врожденная миастения является редким аутосомно-рецессивным заболеванием с дебютом в детском возрасте. Это заболевание не является иммуноопосредованным и вызвано пресинаптическими или постсинаптическими нарушениями, которые включают следующие:
Снижение ресинтеза ацетилхолина в связи с недостаточностью ацетилхолинтрансферазы
Недостаточность ацетилхолинэстеразы концевой пластинки
Структурные аномалии постсинаптического рецептора
Офтальмоплегия часто встречается у пациентов с врожденной миастенией.
Неонатальная миастения встречается приблизительно у 10–15% младенцев, матери которых страдают миастенией (4). Это связано с иммуноглобулинами класса IgG, которые пассивно проникают через плаценту. Это приводит к развитию общей мышечной слабости, которая проходит через несколько дней или недель, по мере снижения титра антител. В соответствии с этим такие пациенты нуждаются в поддерживающей терапии.
Общие справочные материалы
1. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J. A systematic review of population based epidemiological studies in myasthenia gravis. BMC Neurol. 18:10:46, 2010. doi: 10.1186/1471-2377-10-46
2. Estévez DAG, Fernández JP. Myasthenia gravis. Update on diagnosis and therapy. Med Clin (Barc). 161 (3):119–127, 2023. doi: 10.1016/j.medcli.2023.04.006 .
3. Punga AR, Maddison P, Heckmann JM, Guptill JT, Evoli A. Epidemiology, diagnostics, and biomarkers of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol. 2022;21(2):176-188. doi:10.1016/S1474-4422(21)00297-0
4. Lindroos JLV, Bjørk MH, Gilhus NE. Transient Neonatal Myasthenia Gravis as a Common Complication of a Rare Disease: A Systematic Review. J Clin Med. 2024;13(4):1136. Published 2024 Feb 17. doi:10.3390/jcm13041136
Симптомы и признаки миастении гравис
Наиболее распространенными симптомами миастении являются:
Птоз
Диплопия
Мышечная слабость после мышечной нагрузки.
Слабость проходит после отдыха, но при повторной нагрузке рецидивирует. Мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры.
Пациенты часто предъявляют жалобы на глазные симптомы, которые в дальнейшем генерализуются; у 50% пациентов с глазной формой миастении впоследствии развивается слабость мышц конечностей или бульбарная симптоматика. В 40% случаев первоначально поражаются мышцы глаз, позже распространенность этого поражения достигает 85%, а в 15% случаев они являются единственными пораженными мышцами (1). В случаях, когда генерализованная миастения развивается после манифестации глазных симптомов, у примерно 80% пациентов это происходит в течение 1 года, а у примерно 90% пациентов в течение 3 лет.
Сила сжатия кисти в кулак может меняться от сниженной до нормальной. Может развиться слабость мышц шеи. Часто встречается слабость в проксимальных отделах конечностей. У некоторых пациентов развиваются бульбарные нарушения (например, изменения голоса, назальная регургитация, поперхивание, дисфагия). При этом чувствительность и сухожильные рефлексы не изменяются. Выраженность нарушений колеблется с периодом от нескольких минут до нескольких часов и дней.
Миастенический криз – это тяжелый генерализованный тетрапарез или угрожающая жизни слабость дыхательных мышц, которая хотя бы один раз развивается примерно у 15–20% пациентов (2). Он часто связан с инфекцией, активирующей иммунную систему. После появления начальных признаков нарушения дыхания тяжелая дыхательная недостаточность может наступить очень быстро.
Холинергический криз – это мышечная слабость, которая развивается вследствие передозировки антихолинэстеразных препаратов (например, неостигмина, пиридостигмина). Криз легкой степени сложно отличить от ухудшения течения миастении. Тяжелый холинергический криз обычно можно отличить от миастении гравис, поскольку он, в отличие от последней, сопровождается мышечными фасцикуляциями, усиленным слезо- и слюноотделением, тахикардией и диареей.
Справочные материалы по симптоматике
1. Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al. EFNS/ENS [European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society]. Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol. 21 (5):687–693, 2014. doi: 10.1111/ene.12359
2. Spillane J, Higham E, Kullmann DM. Myasthenia gravis. BMJ. 345:e8497, 2012. doi: 10.1136/bmj.e8497
Диагностика миастении гравис
Клиническая оценка
Прикроватные пробы (холодовой тест [со льдом], тест на покой)
Определение антител в сыворотке крови (антитела к АхР, антитела к MuSK, антитела к LRP4, метод клеточного анализа)
Проведение электромиографии или обоих обследований
Заподозрить диагноз миастения гравис позволяют симптомы и признаки заболевания, подтвержденные результатами анализов.
Прикроватное тестирование
Поскольку мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры, у пациентов с птозом можно провести тест со льдом. Для этого пакет со льдом прикладывают к закрытому глазу пациента на 2 минуты. Результат теста считается положительным, если птоз полностью или частично проходит. Чувствительность теста может составлять около 80% (1). Тест со льдом обычно не показателен при наличие у пациентов офтальмопареза.
Пациенты с офтальмологическими парезами могут быть обследованы с помощью тестов на расслабление. Для проведения этого теста пациентов просят спокойно лежать в темной комнате в течение 5 минут с закрытыми глазами. Результат пробы считается положительным, если после отдыха парез глазодвигательных мышц разрешается.
Проба с антихолинэстеразным препаратом короткого действия (эдрофониум) являлась традиционным методом диагностики, однако в настоящее время рутинно не проводится; эдрофониум больше не доступен в Соединенных Штатах.
Определение антител и электромиография
Даже если результат теста, проведенного у постели больного, однозначно положителен, для подтверждения диагноза необходимо проведение одного или обоих следующих обследований:
Определение уровня антител в сыворотке крови
Электромиография (ЭМГ)
Антитела к ацетилхолиновым рецепторам имеются у 80–90% пациентов с генерализованной и только у 50% пациентов с глазной формой заболевания. Уровень антител не коррелирует со степенью тяжести заболевания. У 30–60% пациентов, не имеющих антител к AChR, выявляются антитела к MuSK (1).
При ЭМГ с медленной ритмической стимуляцией (2–3 Гц) у 60% пациентов выявляется снижение амплитуды суммарного мышечного потенциала действия (СМПД) > 10%; диагностическая ценность исследования выше при исследовании клинически поражённых мышц (2). ЭМГ одиночного волокна позволяет выявить нарушение нервно-мышечной проводимости у более чем 95% пациентов (3). Данные изменения не являются специфичными для миастении, и могут также выявляться при других патологиях нервно-мышечного синапса, болезнях моторного нейрона, а также при поражении мышц вследствие нейрогенного процесса.
Дальнейшие исследования
После установления диагноза миастении необходимо выполнить КТ или МРТ органов грудной клетки на предмет поиска гиперплазии тимуса и тимомы.
Следует провести скрининговые тесты на выявление аутоиммунных заболеваний, часто сопровождающих миастению (например, пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка).
Пациентов с миастеническим кризом необходимо оценить на предмет наличия инфекционного триггера.
Оценка функции легких (например, форсированная жизненная емкость легких) помогает оценить угрозу развития дыхательной недостаточности.
Справочные материалы по диагностике
1. Golnik KC, Pena R, Lee AG, Eggenberger ER. An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Ophthalmology. 106 (7):1282–1286. doi: 10.1016/S0161-6420(99)00709-5
2. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, et al. Diagnostic sensitivity of the laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle Nerve. 15 (6):720–724, 1992. doi: 10.1002/mus.880150616
3. Padua L, Caliandro P, Di Iasi G, et al.Reliability of SFEMG [single-fibre electromyography] in the diagnosis of myasthenia gravis} in diagnosing myasthenia gravis: sensitivity and specificity calculated on 100 prospective cases. Clin Neurophysiol. 125 (6):1270–1273, 2014. doi: 10.1016/j.clinph.2013.11.005.
Лечение миастении гравис
Антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов
Иммунодепрессанты (например, глюкокортикоиды)
Внутривенное введение иммуноглобулина [ВВИГ] или плазмаферез при острых обострениях (включая миастенический криз)
Иногда тимэктомия
Поддерживающая терапия
У пациентов с врожденной миастенией антихолинэстеразные препараты и иммуномодулирующее лечение неэффективны и применять их не следует. Пациентов с дыхательной недостаточностью необходимо интубировать и переводить на искусственную вентиляцию легких.
Симптоматическое лечение
Антихолинэстеразные препараты составляют основу симптоматического лечения, однако они не влияют на патологический процесс. Более того, они редко устраняют все симптомы, и заболевание может стать рефрактерным к их применению.
Пиридостигмин назначается перорально с последующим титрованием дозировки в зависимости от выраженности симптомов. При необходимости парентерального введения (например, из-за дисфагии) можно применять неостигмин. Антихолинэстеразные средства могут стать причиной спазмов в животе и диареи. Для их лечения применяют атропин или пропантелин внутрь.
Пациенты, которые первоначально хорошо отвечали на лечение, а затем у них началось ухудшение, нуждаются в респираторной поддержке, поскольку у них может развиться холинергический криз; в таких случаях применение антихолинэстеразных препаратов следует прекратить на несколько дней.
Иммуномодулирующее лечение
Иммунодепрессанты (например, глюкокортикоиды, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус) подавляют аутоиммунную реакцию и замедляют течение заболевания, но не приводят к быстрому уменьшению выраженности симптомов. Таким образом, пациенты с миастеническим кризом нуждаются в лечении с помощью внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза. При введении внутривенных иммуноглобулинов в дозе 400 мг/кг 1 раз в день в течение 5 дней у 70% пациентов улучшение наступает через 1–2 недели (1). Эффект может длиться от 1 до 2 месяцев. Плазмаферез (проводимый в течение 7–14 дней) может оказывать сходное действие.
В поддерживающей терапии для многих пациентов необходимы глюкокортикоиды, но при миастеническом кризе они не оказывают немедленного действия. Более чем в половине случаев после начала лечения глюкокортикоидами в высокой дозе наступает резкое ухудшение. Лечение начинается с преднизолона в дозе 10 мг перорально 1 раз в день, каждую неделю доза увеличивается на 10 мг вплоть до 60 мг, и пациент принимает ее в течение приблизительно 2 месяцев с последующим меленным снижением. Улучшение наступает через несколько месяцев; затем дозу необходимо снизить до необходимого минимума, обеспечивающего контроль симптомов.
Азатиоприн по 2,5–3,5 мг/кг внутрь 1 раз в день может оказаться столь же эффективным, как и глюкокортикоиды, хотя улучшение может отсутствовать в течение многих месяцев. За счет приема циклоспорина 2,0–2,5 мг/кг перорально 2 раза в сутки можно уменьшить дозу преднизона. Эти препараты требуют особой осторожности.
В терапии миастении гравис отмечается стремительное расширение спектра применения методов, направленных на блокаду неонатального Fc-рецептора, а также компонентов системы комплемента. Для лечения генерализованной миастении одобрен ряд лекарственных препаратов, включая эфгартигимод (при наличии антител к АхР), розаноликсизумаб (при наличии антител к АхР или анти-MuSK), нипокалимаб (при наличии антител к АхР или анти-MuSK), экулизумаб (при наличии антител к АхР), равулизумаб (при наличии антител к АхР) и зилукоплан (при наличии антител к АхР). Применение ингибиторов комплемента требует проведения вакцинации против менингококковой инфекции до начала лечения либо назначения профилактического курса антибактериальной терапии в случае экстренного начала терапии. Ритуксимаб, представляющий собой моноклональное антитело к рецепторам CD20 на лимфоцитах, применяется вне зарегистрированных показаний (off-label) для лечения генерализованной миастении (2).
Тимэктомия может быть показана пациентам < 65 лет с генерализованной миастенией (3, 4) и должна проводиться всем пациентам с тимомой. После тимэктомии ремиссия или снижение необходимой поддерживающей дозы лекарственных препаратов отмечается у 80% пациентов.
Плазмаферез или ВВИГ (обычное лечение миастенического криза) также могут быть полезны, если пациенты не реагируют на препараты перед тимэктомией.
Справочные материалы по лечению
1. Barth D, Nouri MN, Ng E, et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology. 76 (23):2017–2023, 2011. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821e5505
2. Ndegwa S, Mierzwinski-Urban M. Emerging Drugs for Generalized Myasthenia Gravis: CADTH Horizon Scan [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2022 Feb.
3. Gronseth GS, Barohn R, Narayanaswami P. Practice advisory: Thymectomy for myasthenia gravis (practice parameter update): Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 94 (16):705–709, 2020. doi: 10.1212/WNL.0000000000009294
4. Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med. 375 (6):511–522, 2016.
Основные положения
Миастению следует заподозрить у пациентов с птозом, диплопией и мышечной слабостью после нагрузки на соответствующие мышцы.
Для подтверждения диагноза необходимо определить уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам (обычно они выявляются при миастении) и/или провести электромиографию (ЭМГ).
После подтверждения диагноза необходимо провести исследования на предмет гиперплазии тимуса, тимомы, гипертиреоидизма и аутоиммунных заболеваний, которые часто сочетаются с миастенией.
У пациентов с врожденной миастенией эти препараты не применяются. У большинства пациентов следует применять антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов и иммуномодулирующие препараты и методы лечения для замедления прогрессирования заболевания и уменьшения выраженности симптомов.
Пациентам с миастеническим кризом назначают ВВИГ или плазмаферез.
При внезапном ухудшении состояния пациента, который хорошо отвечал на лечение, необходимо обеспечить ему респираторную поддержку и отменить антихолинэстеразные препараты на несколько дней, так как они могли вызвать холинергический криз.
