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Fibrose cística

Por

Beryl J. Rosenstein

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Última modificação do conteúdo jan 2019
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A fibrose cística é uma doença hereditária das glândulas exócrinas que afeta, primariamente, os sistemas GI e respiratório. Ela leva a doença pulmonar crônica, insuficiência pancreática exócrina, doença hepatobiliar e eletrólitos anormalmente elevados no suor. O diagnóstico é confirmado com o teste de suor ou a identificação de 2 mutações da fibrose cística em pacientes ou um resultado positivo nos testes de triagem do recém-nascido ou nas características clínicas. O tratamento é de suporte por meio de atendimento multidisciplinar agressivo, além de corretores e potenciadores de pequenas moléculas voltados ao defeito da proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística.

A fibrose cística é a doença genética mais comum com ameaça à vida entre a população branca. Nos EUA, ela ocorre em cerca de 1/3.300 nascidos brancos, 1/15.300 nascidos negros e 1/32.000 asiáticos nascidos nos EUA. Como o tratamento e a expectativa de vida melhoraram, cerca de 54% dos pacientes nos EUA com fibrose cística são adultos.

Etiologia

A fibrose cística é transmitida de modo autossômico recessivo por aproximadamente 3% da população branca. O gene responsável está localizado no membro superior longo do cromossomo 7. Ele codifica uma proteína associada à membrana denominada regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (RTFC). O gene mutante mais comum, F508del, ocorre em cerca de 86% dos alelos da fibrose cística; já foram identificadas > 1.800 mutações do RTFC menos comuns.

RTFC é um canal de cloreto regulado pelo cAMP, que regula o transporte de cloreto e sódio através das membranas epiteliais. Várias ouras funções são consideradas prováveis. A doença se manifesta somente em homozigotos. Heterozigotos podem apresentar alterações sutis no transporte de eletrólitos epiteliais, mas clinicamente não são afetados.

As mutações no gene RTFC foram divididas em cinco classes com base na maneira como a mutação afeta a função ou o processamento da proteína RTFC. Considera-se que pacientes com mutações classe I, II ou III têm um genótipo mais grave que resulta em pouca ou nenhuma função na proteína RTFC, e considera-se que pacientes com 1 ou 2 mutações classe IV ou V têm um genótipo mais leve que resulta em função RTFC residual. Mas não há nenhuma relação fixa entre mutações específicas e manifestações da doença, de modo que testes clínicos (da função do órgão), em vez de genotipagem é uma guia melhor para o prognóstico.

Fisiopatologia

Quase todas as glândulas exócrinas são afetadas com distribuição variável em grau de gravidade. As glândulas podem

  • Ter o lúmen obstruído por material viscoso ou sólido eosinofílico (pâncreas, glândulas intestinais, ductos biliares intra-hepáticos, vesícula biliar e glândulas submaxilares)

  • Aparência histológica anormal e produção excessiva de secreções (traqueobrônquicas e glândulas de Brunner)

  • Aparência histológica normal, mas secreção excessiva de sódio e cloreto (glândulas sudoríparas, parótidas e pequenas glândulas salivares)

Respiratória

Ao nascimento, os pulmões geralmente apresentam histologia normal; a maioria dos pacientes desenvolve doença pulmonar, que se inicia no lactente ou precocemente na infância. Rolha de muco e infecção crônica bacteriana, acompanhada de resposta inflamatória pronunciada, danificam as vias respiratórias, levando finalmente a bronquiectasia e insuficiência respiratória. O processo é caracterizado por exacerbações episódicas com infecção e declínio progressivo da função pulmonar.

A lesão pulmonar começa provavelmente com obstruções difusas nas pequenas vias respiratórias, por secreções mucosas espessas. Secundariamente à obstrução e à infecção, ocorrem bronquiolites e rolhas purulentas nas vias respiratórias. Inflamação crônica secundária à liberação de proteases e citocinas pró-inflamatórias pelas células nas vias respiratórias também contribui para lesão pulmonar. As alterações nas vias respiratórias são mais comuns do que as do parênquima e o enfisema não é proeminente. Cerca de 50% dos pacientes têm hiperreatividade brônquica que responde a broncodilatadores.

Em pacientes com doença pulmonar avançada, a hipoxemia crônica leva à hipertrofia muscular das artérias pulmonares, hipertensão pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito.

Os pulmões da maioria dos pacientes são colonizados por bactérias patogênicas. No início do curso da doença, Staphylococcus aureus é o agente patógeno mais comum, mas, à medida que doença progride, Pseudomonas aeruginosa é mais frequentemente isolado. Uma variante mucoide da P. aeruginosa está exclusivamente associada à fibrose cística e resulta em prognóstico pior do que P. aeruginosa não mucoide.

A prevalência de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) nas vias respiratórias é agora cerca de 25%; pacientes cronicamente infectados por MRSA têm declínio mais rápido da função pulmonar e taxas mais baixas de sobrevida do que os não infectados.

A colonização por organismos do complexo Burkholderia cepacia ocorre em cerca de 2% dos pacientes e pode estar associada à deterioração pulmonar mais rápida.

As micobactérias não tuberculosas, incluindo o complexo Mycobacterium avium e M. abscessus, são potenciais agentes patogênicos respiratórios. A prevalência varia de acordo com a idade e localização geográfica e, provavelmente, é superior a 10%. Diferenciar infecção de colonização pode ser um desafio.

Outros patógenos respiratórios comuns são Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans e Aspergillus sp.

GI

O pâncreas, os intestinos e o sistema hepatobiliar são frequentemente afetados. A função do pâncreas exócrino fica comprometida em 85 a 95% dos pacientes. Uma exceção é um subconjunto de pacientes que apresentam mutações “leves” da fibrose cística, nos quais a função pancreática não é afetada. Pacientes com insuficiência pancreática têm má absorção de gorduras (e vitaminas lipossolúveis) e proteínas. O líquido duodenal é anormalmente viscoso, com diminuição ou ausência da atividade enzimática e diminuição da concentração de HCO3-, tripsina e quimotripsina fecais estão ausentes ou diminuídas. Disfunção pancreática endócrina é menos comum, mas a baixa tolerância à glicose ou diabetes mellitus está presente em cerca de 2% das crianças, 20% dos adolescentes e em até 40% dos adultos.

O envolvimento do ducto biliar com estase e tampão biliar leva a fibrose hepática assintomática em 30% dos pacientes. Cerca de 2 a 3% dos pacientes progridem para cirrose biliar multinodular irreversível com varizes e hipertensão portal, geralmente até os 12 anos de idade. A falência hepatocelular é um evento raro e tardio. Há aumento da incidência de colelitíase, geralmente assintomática.

Secreções intestinais anormalmente viscosas causam, com frequência, íleo meconial em neonatos e, às vezes, rolha meconial do cólon. Crianças mais velhas e adultos também podem ter constipação intermitente ou crônica e obstrução intestinal.

Outros problemas GI incluem intussuscepção, vólvulo, prolapso retal, abscesso periapendicular, pancreatite, maior risco de câncer do trato hepatobiliar e trato GI (incluindo o pâncreas), refluxo gastresofágico, esofagite e maior prevalência da doença de Crohn e doença célica.

Outros

A infertilidade ocorre em 98% dos homens adultos secundária a desenvolvimento anômalo de vas deferens ou outras formas de azoospermia obstrutiva. Nas mulheres, a fertilidade diminui um pouco secundária à viscosidade das secreções cervicais, embora muitas mulheres portadoras possam ter gestaçãoes a termo. O desfecho da gestação tanto para a mãe como para o recém-nascido está relacionado com a saúde materna.

Outras complicações incluem osteopenia/osteoporose, depressão, ansiedade, dor crônica, apneia obstrutiva do sono, cálculos renais, doença renal crônica dependente de diálise (possivelmente relacionada a tratamentos e fibrose cística), anemia ferropriva e artralgias/artrites episódicas.

Sinais e sintomas

Respiratória

Cinquenta por cento dos pacientes não diagnosticados nos testes de triagem neonatal apresentam manifestações pulmonares frequentemente iniciadas no lactente. Infecções recorrentes ou crônicas manifestam-se comumente com tosse, produção de escarro e respiração ruidosa. A tosse é a queixa mais desconfortável, frequentemente acompanhada de saliva, sufocação, vômito e distúrbios do sono. Com a evolução da doença, surgem retrações intercostais, respiração com músculos acessórios, deformidade em barril do tórax, dedos em baqueta, cianose e menor tolerância a exercícios. O envolvimento do trato respiratório superior inclui polipose nasal e sinusite crônica ou recorrente.

Complicações pulmonares incluem pneumotórax, infecção com micobactéria não tuberculosa, hemoptise, aspergilose broncopulmonar alérgica e insuficiência cardíaca direita decorrente de hipertensão pulmonar.

GI

Íleo meconial decorrente de obstrução do íleo por mecônio viscoso pode ser o primeiro sinal e está presente em 13 a 18% dos neonatos afetados por FC. Manifesta-se tipicamente com distensão abdominal, vômitos e dificuldade para eliminar o mecônio. Alguns lactentes têm perfuração intestinal com sinais de peritonite e choque. Lactentes com a síndrome da rolha de mecônio têm retardo na eliminação do mecônio. Eles podem apresentar sinais semelhantes a obstrução ou sintomas transitórios muito leves que passam despercebidos. Pacientes mais velhos podem ter episódios de constipação ou desenvolver episódios recorrentes e às vezes crônicos de obstrução parcial ou completa dos intestinos delgado e grosso (síndrome da obstrução intestinal distal). Os sintomas incluem dor abdominal tipo cólica, mudança no padrão das fezes, diminuição do apetite e, às vezes, vômitos.

Nos recém-nascidos que não apresentam íleo meconial, a doença pode ser precedida de atraso na recuperação do peso e ganho de peso inadequado nas 4 a 6 semanas de vida.

Ocasionalmente, lactentes desnutridos, alimentados especialmente com fórmulas hipoalergênicas ou soja, podem apresentar edema generalizado secundário a má absorção proteica.

A insuficiência pancreática aparece cedo e pode ser progressiva. As manifestações incluem eliminação de fezes volumosas, fétidas, espumosas e oleosas, abdome volumoso e padrão de crescimento deficiente, tecido subcutâneo e musculatura escassos, apesar do apetite normal ou voraz. Manifestações clínicas podem ocorrer secundariamente às deficiências de vitaminas lipossolúveis.

Cerca de 20% dos lactentes e criança pequenas não tratados apresentam prolapso retal. O refluxo gastresofágico é relativamente comum em crianças e adultos.

Outros

No verão, a sudorese excessiva e a febre podem provocar episódios de desidratação hiponatrêmica/hipoclorêmica e falência circulatória. Em climas áridos, os lactentes podem apresentar alcalose metabólica crônica. A formação de cristais de sais e a pele com sabor salgado são altamente sugestivas de fibrose cística. Os adolescentes têm crescimento e início puberal retardados.

Diagnóstico

  • Triagem para recém-nascidos

  • Também pode ser sugerido por resultado de triagem pré-natal positivo, história familiar ou apresentação sintomática

  • Confirmado por teste de suor que mostra cloreto elevado no suor em 2 ocasiões

  • A identificação de 2 mutações causadoras de fibrose cística (1 em cada cromossomo) é consistente com o diagnóstico

  • Raramente pode ser confirmado, em casos atípicos, pela demonstração de anormalidades no transporte de íons pelo epitélio nasal ou medições da corrente do intestino anormal

A maioria dos casos de fibrose cística é inicialmente identificada por triagem neonatal, mas até 10% só são diagnosticados na adolescência ou início da idade adulta. Apesar dos avanços nos exames genéticos, o teste de cloreto no suor continua sendo o padrão para confirmar o diagnóstico de fibrose cística na maioria dos casos por causa de sua sensibilidade e especificidade, simplicidade e disponibilidade.

Triagem para recém-nascidos

Triagem universal para recém-nascidos a procura de fibrose cística é agora padrão nos EUA. A triagem baseia-se na concentração sanguínea elevada do tripsinogênio imunorreativo (TIR). Existem dois métodos para acompanhamento de um nível elevado de TIR. Em um dos métodos, realiza-se um segundo TIR que, se estiver elevado, é seguido de um teste de suor. No outro método, mais comumente utilizado, o título elevado do TIR é seguido da pesquisa de mutações do RTFC; se 1 ou 2 mutações forem identificadas, faz-se o teste do suor. Para o diagnóstico, os dois métodos têm 90 a 95% de sensibilidade.

Teste do suor

Nesse teste, o suor localizado é estimulado com pilocarpina, e determina-se a quantidade de suor e a concentração de cloreto. Embora as concentrações de cloreto no suor aumentem gradativamente com a idade, o teste é válido para todas as idades:

  • Normal: 30 mEq/L ( 30 mmol/L) (FC é improvável.)

  • Intermediário: 30 a 59 mEq/L (30 a 59 mmol/L) (FC é possível.)

  • Anormal: 60 mEq/L ( 60 mmol/L) (esse resultado é consistente com FC)

Os resultados são válidos após 48 h de vida, mas amostra adequada de suor (> 75 mg em papel de filtro ou > 15 mcL em tubo Microbore) pode ser difícil de obter antes das 2 semanas de idade. Resultados falso-negativos são raros, mas podem ocorrer na presença de edema e hipoproteinemia ou com coletas de quantidades inadequadas de suor. Os resultados falso-positivos geralmente estão ligados a erros técnicos. A elevação transitória de cloreto no suor pode resultar de privação psicossocial (p. ex., crianças que sofrem abusos, negligenciadas) e pode ocorrer em pacientes com anorexia nervosa. O teste positivo do suor deve ser confirmado 2 vezes ou pela identificação de 2 mutações causadoras da fibrose cística.

Resultados intermediários de teste do suor

Um pequeno subgrupo de pacientes tem fenótipo leve ou parcial de fibrose cística e valores do cloreto no suor que estão persistentemente em uma faixa intermediária ou mesmo normal. Além disso, há pacientes com manifestações em um único órgão como pancreatite, bronquiectasia ou ausência congênita bilateral de vas deferens, junto com achados sugestivos de função RTFC anormal. Eles não atendem aos critérios para o diagnóstico de fibrose cística e são classificados como portadores de doença relacionada à RTFC. Em alguns desses pacientes, o diagnóstico de fibrose cística pode ser confirmado pela identificação de 2 mutações causadoras da fibrose cística, 1 em cada cromossomo. Se 2 mutações que causam CF não forem confirmadas, avaliações subsidiárias poderão ser úteis, como testes de função pancreática e imagem pancreática, TC do tórax de alta resolução, TC sinusal, testes de função pulmonar, avaliação urogenital nos homens e lavado broncoalveolar, incluindo avaliação da flora microbiana.

Testes diagnósticos adicionais potencialmente úteis incluem análise genética de RTFC e medição da diferença do potencial transepitelial nasal (com base em observações do aumento de reabsorção de sódio através do epitélio, que é relativamente impermeável ao cloreto nos pacientes com fibrose cística) e medição das correntes intestinais.

Síndrome metabólica relacionada à RTFC

Lactentes com resultado da triagem neonatal positivo e evidências de possível disfunção da RTFC, mas que não atendem os critérios de diagnóstico para FC são classificados como tendo síndrome metabólica relacionada à RTFC (SMRR). Diagnostica-se a SMRR em lactentes com triagem neonatal positiva, são assintomáticos e têm um dos seguintes:

  • Concentrações de cloreto no suor dentro do intervalo intermediário, e 0 ou 1 mutação conhecida que causa fibrose cística

  • Concentrações de cloreto no suor no intervalo normal e 2 mutações para RTFC, das quais pelo menos 1 tem consequências fenotípicas incertas

A maioria das crianças com SMRR permanece saudável, mas com o tempo até 10% desenvolverão sintomas e atenderão aos critérios para o diagnóstico de fibrose cística. Deve-se avaliar e monitorar regularmente os pacientes com SMRR em um centro de tratamento para fibrose cística.

Exames pancreáticos

Por ocasião do diagnóstico, a função pancreática pode ser realizada pela medida da concentração fecal da elastase pancreática humana. Essa última medida é válida mesmo na presença de enzimas pancreáticas exógenas. Lactentes que inicialmente são pancreáticos suficientes e que são portadores de 2 mutações “graves” devem fazer medidas seriadas para avaliar a progressão da insuficiência pancreática.

Avaliação respiratória

Realizam-se radiografias de tórax nos casos de deterioração ou exacerbações pulmonares e rotineiramente a cada 1 ou 2 anos. TC do tórax de alta resolução pode ser útil na definição mais precisa da extensão da lesão pulmonar e na verificação de anormalidades sutis das vias respiratórias. Radiografias e TC do tórax podem revelar hiperinsuflação e paredes espessadas dos brônquios como os achados mais precoces. As alterações subsequentes incluem áreas de infiltrado, atelectasias e adenopatia hilar. Com a evolução da doença, ocorrem atelectasia segmentar ou lobar, formação de cisto, bronquiectasia e hipertrofia da artéria pulmonar e do ventrículo direito. São características as opacificações ramificadas e digitiformes que representam substância mucoide concentrada de brônquios dilatados.

TC dos seios da face é indicada a pacientes com sintomas significativos ou pólipos nasais e àqueles em que a cirurgia endoscópica dos seios da face está sendo cogitada. Esses exames quase sempre revelam opacificação persistente dos seios paranasais.

Exames de imagem do tórax para fibrose cística

Os testes de função pulmonar são os melhores indicadores do estado clínico e devem ser realizados rotineiramente 4 vezes/ano e em ocasiões de piora do estado clínico. Os testes de função pulmonar podem ser avaliados em lactentes utilizando uma técnica rápida de compressão do volume toracoabdominal e em crianças com 3 a 5 anos de idade usando oscilometria por impulso ou o procedimento de eliminação respiratória múltipla (1). Testes de função pulmonar indicam

  • Redução da capacidade de força vital (CFV), volume expiratório forçado em um 1 segundo (FEV1), fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% de volume expirado (FEF25-75) e relação FEV1/CFV

  • Aumento no volume residual e a proporção entre o volume residual e a capacidade total do pulmão

Cinquenta por cento dos pacientes apresentam evidência de obstrução reversível de vias respiratórias, o que é demonstrado pela melhora na função pulmonar após administração de broncodilatador inalável.

Fazer a triagem de culturas de orofaringe ou escarro devem ser realizadas pelo menos 4 vezes/ano, especialmente em pacientes ainda não colonizados com P. aeruginosa. Broncoscopia e lavado broncoalveolar são indicados quando é importante definir precisamente a flora microbiana das vias respiratórias inferiores do paciente (p. ex., para escolher o antibiótico) ou para remover plugues de muco espessado.

Triagem do portador

A triagem do portador com fibrose cística está disponível nos EUA e é recomendada para casais que estão planejando uma gestação ou buscando cuidados pré-natais. Se o casal for portador de mutação do RTFC, o feto será submetido a triagem pré-natal mediante amostra do vilo coriônico ou amniocentese. Em tais casos, o aconselhamento pré-natal é complicado pela ampla variabilidade fenotípica da fibrose cística e pelas informações incompletas sobre as consequências clínicas de muitas das mutações do RTFC identificadas pela triagem.

Referência sobre diagnóstico

  • 1. Aurora P, Gustafsson P, Bush A, et al: Multiple breath inert gas washout as a measure of ventilation distribution in children with cystic fibrosis. Thorax 59:1068–1073, 2004. doi: 10.1136/thx.2004.022590.

Prognóstico

A evolução é muito dependente do comprometimento pulmonar. A deterioração é inevitável, levando a enfraquecimento e morte eventual, geralmente oriunda da combinação de falência respiratória e cor pulmonale.

O prognóstico vem melhorando nas últimas 5 décadas, principalmente por conta do tratamento agressivo realizado antes do acometimento das alterações pulmonares irreversíveis. A sobrevida média prevista nos EUA para crianças nascidas em 2017 é 46 anos de idade. A sobrevida a longo prazo é significantemente maior nos pacientes sem insuficiência pancreática. Os resultados também são afetados por perfil das mutações de RTFC, genes modificadores, microbiologia das vias respiratórias, sexo, temperatura ambiente, exposição aos poluentes do ar (incluindo fumaça do tabaco), adesão a tratamentos prescritos e situação socioeconômica. O VEF1 ajustado para idade e sexo é o melhor previsor da sobrevida.

Tratamento

  • Suporte multidisciplinar abrangente

  • Antibióticos, fármacos inaláveis para secreções finas das vias respiratórias e manobras físicas para clarificar as secreções das vias respiratórias

  • Inalação com broncodilatadores e, às vezes, corticoides para os responsivos

  • Em geral, suplementação com vitaminas e enzimas pancreáticas

  • Dieta com alto teor calórico (às vezes exigindo alimentação suplementar por sonda enteral)

  • Em pacientes com mutações específicas, um potenciador de RTFC ou a combinação de um corretor e potenciadores de RTFC

Uma terapia intensiva e abrangente deve ser orientada por um médico experiente que faz parte de uma equipe interdisciplinar, que inclui outros médicos, enfermeiros, nutricionistas, fisioterapeutas e terapeutas em respiração, consultores, farmacêuticos e assistentes sociais. Os objetivos da terapia são manutenção de estado nutricional adequado, prevenção ou tratamento agressivo pulmonar e outras complicações, estimulação de atividade física e provisão de suporte psicossocial adequado. Com suporte apropriado, a maioria dos pacientes pode ajustar-se aos ambientes doméstico e escolar, de acordo com a idade. Apesar dessa miríade de problemas, o sucesso no trabalho e no relacionamento familiar é impressionante.

Respiratória

O tratamento dos problemas pulmonares é centrado na prevenção da obstrução das vias respiratórias e na profilaxia para controle das infecções pulmonares. A profilaxia das infecções pulmonares inclui a manutenção da imunização antirrubéola, Haemophilus influenzae, varicela, Streptococcus pneumoniae, sarampo e vacinação anual da influenza. Em pacientes expostos à influenza, pode-se usar o inibidor da neuraminidase profilaticamente ou nos primeiros sinais da infecção. A administração do palivizumabe a lactentes com fibrose cística para prevenção da infecção por vírus respiratório sincicial tem-se mostrado segura, porém a eficácia não foi documentada.

Recomenda-se medidas de desobstrução das vias respiratórias consistindo em drenagem postural, percussão, vibração e tosse assistida (fisioterapia torácica) no momento do diagnóstico, devendo ser realizada com regularidade. Em pacientes mais velhos, medidas alternativas de desobstrução das vias respiratórias, como ciclo ativo de respiração, drenagem autogênica, aparelhos de pressão expiratória positiva e oscilação da parede torácica de alta frequência podem ser eficazes. Exercícios aeróbicos regulares são recomendados; eles também pode ajudar na desobstrução das vias respiratórias.

Para pacientes com obstrução reversível das vias respiratórias, podem ser administrados broncodilatadores inaláveis. Corticoides inaláveis geralmente não são eficazes. Indica-se terapia com oxigênio para pacientes com insuficiência pulmonar grave e hipoxemia.

A ventilação mecânica geralmente não é indicada para casos de insuficiência respiratória crônica. O uso deve ser restrito para os pacientes com bom estado geral, quando agudamente surgem complicações respiratórias reversíveis, em associação com cirurgia pulmonar, ou para pacientes que estão aguardando transplante de pulmão. A ventilação nasal com pressão positiva não invasiva ou por máscara facial também pode ser benéfica.

Os expectorantes orais são amplamente usados, porém poucos dados corroboram sua eficácia. Supressores da tosse devem ser desencorajados.

Administração de terapia inalável diária a longo prazo de alfadornase (desoxirribonuclease humana recombinante), assim como soro fisiológico hipertônica a 7% (em pacientes > 6 anos), demostra ser capaz de diminuir a frequência do declínio da função pulmonar e das exacerbações do trato respiratório.

O pneumotórax pode ser tratado com dreno através da toracotomia com dreno em tórax fechado. Toracotomia aberta ou toracoscopia com ressecção de bolhas pleurais e abrasão mecânica das superfícies pleurais são eficazes no tratamento de pneumotórax recorrente.

A hemoptise leve a moderada é tratada com antibióticos (oral/aerossol ou IV dependendo da gravidade da hemoptise e da gravidade da infecção) e desobstrução das vias respiratórias. Trata-se hemoptise maciça ou recorrente com embolização das artérias bronquiais ou, raramente, com ressecção pulmonar local.

Os corticoides orais são indicados a lactentes com bronquiolite prolongada e a pacientes com broncospasmo refratário, aspergilose broncopulmonar alérgica e complicações inflamatórias (p. ex., artrite, vasculite). A corticoterapia em dias alternados, a longo prazo, pode diminuir o declínio da função pulmonar; mas, por causa dos efeitos colaterais, não é indicada para uso rotineiro. Pacientes sob corticoterapia devem ser monitorados constantemente para evidências de diabetes e atraso de crescimento.

A aspergilose broncopulmonar alérgica também é tratada com corticoides e fármacos antifúngicos orais.

Ibuprofeno administrado durante vários anos, em dose suficiente para se alcançar concentração plasmática máxima entre 50 e 100 mcg/mL, diminui o ritmo de declínio da função pulmonar, especialmente em crianças entre 5 e 13 anos. A dose apropriada deve ser personalizada com base nos estudos farmacocinéticos.

Moduladores de RTFC

Ivacaftor é um fármaco de pequenas moléculas que potencializa os canais iônicos da RTFC em pacientes com mutações específicas na RTFC. Pode-se utilizar ivacaftor em pacientes ≥ 2 anos de idade portadores de 1 ou 2 cópias de uma mutação específica potencializada pelo ivacaftor. O fármaco é administrado por via oral 2 vezes ao dia e pode melhorar a função pulmonar, aumentar o peso, diminuir os sintomas da FC e as exacerbações pulmonares, e reduzir e, às vezes, normalizar as concentrações de cloreto no suor.

Lumacaftor e tezacaftor são fármacos de moléculas pequenas que corrigem parcialmente a RTFC defeituosa (alterando o enovelamento da proteína) em pacientes portadores da mutação F508del. Recomenda-se a combinação de lumacaftor/ ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor para pacientes com fibrose cística portadores de 2 cópias dessa mutação.

As indicações para ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor e tezacaftor/ivacaftor baseiam-se nas mutações da RTFC e na idade e estão mudando rapidamente.

Antibióticos

Para exacerbações pulmonares leves, um curso curto de antibióticos deve ser administrado com base na cultura e testes de sensibilidade. Os fármacos de escolha para estafilococo sensível a meticilina são penicilina penicilinase-resistente (p. ex., cloxacilina ou dicloxacilina), uma cefalosporina (p. ex., cefalexina) ou sulfametoxazol/trimetoprima. Eritromicina, amoxicilina/clavulanato, ampicilina, tetraciclina ou linezolida podem ser utilizados. Para pacientes infectados por P. aeruginosa, um curso curto de tobramicina ou aztreonam lisina inalável (p. ex., 4 semanas) e/ou uma fluoroquinolona oral (p. ex., 2 a 3 semanas) pode ser eficaz. Fluoroquinolonas foram usadas com segurança em crianças pequenas.

Para exacerbações pulmonares moderadas a graves, especialmente naqueles pacientes colonizados com P. aeruginosa, é recomendável antibioticoterapia IV. Os pacientes costumam exigir internação hospitalar, mas alguns cuidadosamente selecionados podem receber com segurança parte da terapia em casa. Administram-se combinações de um aminoglicosídio (p. ex., tobramicina, gentamicina) mais uma cefalosporina, penicilina ou monobactam com atividade antipseudomona por via intravenosa, geralmente por 2 a 3 semanas. A dose inicial de tobramicina ou gentamicina é de 2,5 a 3,5 mg/kg tid, porém podem ser necessárias doses maiores (3,5 a 4 mg/kg tid) para serem alcançadas concentrações séricas aceitáveis (nível máximo de 8 a 10 mcg/mL [11 a 17 mcmol/L], valor mínimo < 2 mcg/mL [< 4 mcmol/L]). A tobramicina pode ser usada alternadamente com segurança e eficácia em uma dose diária (10 a 12 mg/kg). Por causa do aumento da depuração renal, algumas penicilinas precisam ser administradas em dose maiores para que possam ser alcançados níveis séricos adequados. Para pacientes infectados por S. aureus resistente à meticilina, vancomicina ou linezolida pode ser acrescentada ao esquema IV.

Em pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa, administrar antibióticos por inalação melhora os parâmetros clínicos e, possivelmente, reduz a carga bacteriana nas vias respiratórias. O uso a longo prazo de terapia alternativa com tobramicina ou aztreonam lisina inalável juntamente com azitromicina oral contínua (todos os meses) administrada 3 vezes por semana pode ser eficaz para melhorar ou estabilizar a função pulmonar e diminuir a frequência das exacerbações pulmonares.

Erradicação de infecção crônica por Pseudomonas geralmente não é possível. No entanto, verificou-se que a antibioticoterapia precoce quase no mesmo momento em que as vias respiratórias são inicialmente infectadas por P. aeruginosa pode ser eficiente na erradicação do organismo por algum tempo. As estratégias terapêuticas variam, mas consistem, em geral, em inalação com tobramicina ou colistina, algumas vezes junto com fluoroquinolona oral. Pacientes com infecção clinicamente significativa por micobactérias não tuberculosa podem exigir terapia a longo prazo com uma combinação de antibióticos orais, inaláveis e IV.

Pacientes com aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) ou infecção das vias respiratórias inferiores por aspergillus podem exigir terapia oral ou IV prolongada com um azol antifúngico.

GI

A obstrução intestinal neonatal pode, às vezes, ser aliviada com enemas contendo contraste radiopaco hiper ou iso-osmolar; em algumas ocasiões, pode ser necessária a enterostomia cirúrgica para remover o mecônio viscoso do lúmen intestinal. Após o período neonatal, os episódios de obstrução intestinal parciais (síndrome do intestino distal obstruído) podem ser tratados com enemas contendo um contrate radiopaco hiper ou iso-osmolar ou acetilcisteína ou com administração oral de uma solução balanceada para lavagem intestinal. Substâncias capazes de provocar amolecimento fecal, como sulfossuccinato de dioctil sódico ou lactulose, podem ajudar na prevenção desses episódios. O ácido ursodesoxicólico, um ácido biliar hidrofílico, é usado com frequência em pacientes com hepatopatia causada pela fibrose cística, mas há pouca evidência quanto à sua eficiência em evitar a progressão da estase biliar para cirrose.

Reposição das enzimas pancreáticas deve ser feita em todas as refeições e lanches para pacientes com insuficiência pancreática. As preparações enzimáticas mais eficientes são as de pancrelipases contidas em microesferas ou microcomprimidos com revestimento sensível ao pH entérico. A dose inicial para os lactentes é geralmente de 2.000 a 4.000 UI de lipase por 120 mL de leite ou por sessão de mamadas no peito. Para recém-nascidos, as cápsulas são abertas e o conteúdo é misturado com alimentos ácidos. Após a lactância, a dose é baseada no peso, iniciando-se com 1.000 UI lipase/kg/refeição para crianças com < 4 anos e 500 UI de lipase/kg/refeição para as que têm > 4 anos. Nos horários de lanche, administra-se metade da dose-padrão. Devem-se evitar doses > 2.500 UI de lipase/kg/refeição ou > 10.000 UI de lipase/kg/dia, uma vez que doses elevadas dessas enzimas foram associadas a colonopatia fibrosante. Nos pacientes que necessitam de doses enzimáticas elevadas, a supressão ácida com o uso de bloqueador de H2 ou inibidor da bomba de prótons pode melhorar a eficiência enzimática.

A terapiadietética inclui calorias e proteínas suficientes para promover o crescimento normal, 30 a 50% a mais do que as ingestões normais recomendáveis podem ser necessárias ( Recomendações de referência para a ingestão alimentar diária* de alguns macronutrientes (Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies)). A terapia dietética também inclui ingestão normal a alta total de gordura para aumentar a densidade calórica da dieta, suplemento multivitamínico miscível em água no dobro da dose diária recomendada, suplementação com vitamina D3 (colecalciferol) em pacientes com deficiência ou insuficiência de vitamina D e suplementação de sal durante a infância e períodos de estresse térmico e sudorese aumentada. Lactentes que recebem antibióticos de amplo espectro e pacientes com hepatopatia e hemoptise devem receber suplementação adicional de vitamina K. Os lactentes portadores de má absorção grave devem receber mamadeiras contendo hidrolisados proteicos e triglicerídios de cadeia média em vez de leite integral modificado. Suplementos de polímeros da glicose e triglicerídios de cadeia média podem ser utilizados para aumentar a ingestão de calorias.

Para pacientes que não conseguem manter um estado nutricional adequado, a suplementação enteral por meio de gastrostomia ou jejunostomia pode melhorar o crescimento normal e estabilizar a função pulmonar ( Visão geral do suporte nutricional). Estimulantes de apetite podem ser úteis para melhorar o crescimento de algumas crianças.

Outros

Diabetes relacionado com fibrose cística (DRFC) é causado por insuficiência de insulina e compartilha as características dos diabetes tipos 1 e 2. Insulina é o único tratamento recomendado. O tratamento inclui regime de insulina, aconselhamento nutricional, programa de orientações de autocuidado do diabetes e monitoramento das complicações microvasculares. O plano deve ser colocado em prática em conjunto por um endocrinologista e um nutricionista experiente no tratamento tanto da FC como diabetes.

Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca direita devem ser tratados com diuréticos, restrição de sal e oxigênio.

Hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH) pode melhorar a função pulmonar, aumentar a altura, peso e teor mineral dos ossos, e reduzir a taxa de internação. Mas por causa do custo adicional e da inconveniência, o rhGH não é utilizado.

Cirurgia pode ser indicada para bronquiectasia ou atelectasia localizada que não respondem à terapia medicamentosa, pólipos nasais, sinusite crônica, sangramento de varizes esofágicas secundário a hipertensão portal, doenças da vesícula biliar e obstrução intestinal por vólvulo ou intussuscepção irremovíveis clinicamente.

O transplante de fígado pode ser bem-sucedido em pacientes com hepatopatia terminal.

O transplante lobar de pulmão de cadáver ou de doador vivo é bem-sucedido em pacientes portadores de doença pulmonar avançada, assim como o transplante combinado fígado-pulmão para pacientes em fase terminal das doenças hepática e pulmonar.

O transplante pulmonar bilateral para as doenças graves do pulmão está se tornando rotineiro e mais bem-sucedido com a experiência e a melhoria técnicas. Entre os adultos com FC, a sobrevida média pós-transplante é cerca de 9 anos.

Tratamento no final da vida

O paciente e a família merecem explicações cuidadosas a respeito do prognóstico, das limitações e das escolhas quanto aos cuidados durante o curso da doença, especialmente quando as reservas pulmonares do paciente se tornam limitadas de modo crescente. A maioria dos portadores de fibrose cística em fase terminal são adolescentes ou adultos jovens, sendo assim responsáveis pelas próprias escolhas. Portanto, eles precisam saber o que está acontecendo com eles e o que pode ser feito.

Um sinal de respeito para com quem está convivendo com a fibrose cística é o direito à informação e a oportunidade de escolher, inclusive influenciar na conduta de como e quando aceitar a fase final. Em geral, as discussões sobre os transplantes são necessárias. Com relação ao transplante, os pacientes precisam ponderar as vantagens de uma sobrevida mais longa com um transplante contra a incerteza de, uma vez feito o transplante, continuarem enfermos.

A eventualidade da morte precisa ser discutida com o paciente diante da deterioração do quadro. Os pacientes e seus familiares precisam saber que, na maioria dos casos, esse final não é acentuadamente sintomático. Medidas paliativas, inclusive sedação suficiente, devem ser oferecidas nessa fase final. Uma estratégia útil para o paciente considerar seria a opção por um tratamento completamente agressivo, quando necessário, mas concordar em ter parâmetros que indicariam quando parar (ver Do-Not-Resuscitate (DNR) Orders and Physician Orders for Life-Sustaining Treatment (POLST)).

Pontos-chave

  • A fibrose cística é causada por uma entre várias mutações no gene para uma proteína chamada regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (RTFC), que regula o transporte de cloreto e sódio pelas membranas epiteliais.

  • As principais complicações envolvem os pulmões, com danos nas vias respiratórias de pequeno e grosso calibre e infecções bacterianas crônicas e recorrentes, particularmente por Pseudomonas aeruginosa.

  • Outras consequências importantes incluem mau funcionamento do pâncreas, o que leva à má absorção de nutrientes e vitaminas com consequente prejuízo no crescimento e desenvolvimento e, em pacientes mais velhos, diabetes.

  • Medidas de desobstrução das vias respiratórias (p. ex., drenagem postural, percussão, vibração, tosse assistida) são iniciadas no momento do diagnóstico e instituídas regularmente; recomenda-se exercício aeróbico regular.

  • Antibióticos são administrados no início de qualquer exacerbação pulmonar; a escolha dos fármacos pode basear-se na cultura e em testes de sensibilidade.

  • A dieta deve ser suplementada com enzimas pancreáticas, vitaminas em altas doses e 30 a 50% mais calorias derivadas principalmente da gordura.

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