Todo ser humano pode ser portador de aproximadamente 400 genes anormais (1). As doenças genéticas determinadas por um único gene (doenças mendelianas) são as de análise mais fácil e as mais completamente compreendidas. Se a expressão de um traço requer apenas uma cópia do gene (um alelo), este traço é considerado dominante. Se a expressão de um traço requer 2 cópias de um gene (2 alelos), este traço é considerado recessivo. Uma exceção são as doenças ligadas ao X. Como os homens geralmente não têm alelos pareados para contrabalançar a maioria dos alelos no cromossomo X, o alelo do cromossomo X se expressa em homens mesmo se o traço for recessivo. Também existem outras exceções, como as doenças mitocondriais. Os genes mitocondriais tipicamente só são herdados do óvulo materno. Entretanto, as proteínas responsáveis pela estrutura e função mitocondriais se originam tanto de genes mitocondriais como de genes nucleares. (Ver também Visão geral da genética.)
Muitas doenças específicas de gene único foram descritas.
Exemplos de doenças monogênicas (mendelianas)
Gene | Dominante | Recessiva |
|---|---|---|
Não ligada ao X | ||
Ligada ao X | Daltonismo vermelho-verde |
Referência
1. Xue Y, Chen Y, Ayub Q, et al. Deleterious- and disease-allele prevalence in healthy individuals: insights from current predictions, mutation databases, and population-scale resequencing. Am J Hum Genet. 2012;91(6):1022-1032. doi:10.1016/j.ajhg.2012.10.015
Autossômico dominante
Apenas 1 alelo anormal de um gene é necessário para expressar um traço autossômico dominante; isto é, tanto heterozigotos quanto homozigotos portadores do gene anormal são afetados (isto é, eles exibem o traço). Um heredograma típico de um traço autossômico dominante é mostrado na figura Herança autossômica dominante.
Em geral, aplicam-se as seguintes regras:
Um indivíduo afetado tem um dos pais afetado.
Um pai heterozigoto afetado e um pai não afetado têm, em média, um número igual de filhos afetados e não afetados; isto é, o risco de ocorrência para cada filho de um indivíduo afetado é de 50%.
Filhos não afetados de um dos pais afetados não têm o gene anormal e, portanto, não transmitem o traço aos seus descendentes.
Homens e mulheres são igualmente afetados.
Herança autossômica dominante
Autossômico recessivo
Duas cópias de um alelo anormal são necessárias para expressar um traço autossômico recessivo. Um heredograma típico é apresentado na figura Herança autossômica recessiva.
Em geral, aplicam-se as seguintes regras de herança:
Os heterozigotos não são afetados (i.e., o genótipo é anormal, mas o fenótipo é normal). Os heterozigotos são chamados portadores do gene anormal.
Se os pais não afetados (fenotipicamente normais) têm um filho afetado, isso revela que ambos os pais são heterozigotos. Em média, um quarto de seus filhos será afetado, metade é heterozigota, e um quarto não é afetado nem portador (genotipicamente normais). Portanto, entre as crianças, a chance de não ser afetado (ou seja, ser portador ou ser genotipicamente normal) é de três quartos, e entre as crianças não afetadas, a chance de ser portador é de dois terços.
Todos os filhos de um dos pais afetados e de um pai que não é portador são heterozigotos não afetados.
Na média, metade dos filhos de um indivíduo afetado e de um heterozigoto é afetada e a outra metade é heterozigota.
Todos os filhos de 2 indivíduos afetados são afetados.
Uma pessoa não afetada (fenotipicamente normal) com pais não afetados, mas irmãos afetados tem 66% de chance de ser portadora do gene anormal.
Homens e mulheres são igualmente afetados.
Herança autossômica recessiva
Parentes têm maior probabilidade de carregar o mesmo alelo mutante. A procriação entre parentes consanguíneos aumenta a probabilidade de gerar filhos afetados, devido à maior chance de ambos os pais serem portadores das mesmas mutações genéticas recessivas. Isso ocorre porque indivíduos aparentados compartilham uma proporção significativa de seu material genético, o que aumenta a probabilidade de ambos os pais transmitirem alelos deletérios idênticos aos seus descendentes.
Em certas populações, a porcentagem de heterozigotos (portadores) é elevada em razão de um efeito fundador (isto é, um grupo iniciado com poucos membros, sendo um deles um portador), ou em virtude de os portadores apre- sentarem alguma vantagem seletiva (p. ex., os heterozigotos para traço falciforme são protegidos contra malária).
Se o traço for causado por um defeito de uma proteína específica (p. ex., uma enzima), os heterozigotos geralmente apresentam quantidades reduzidas dessa proteína. Esse fenômeno ocorre devido à presença de 1 alelo normal, que geralmente sintetiza proteína funcional em quantidade suficiente para manter a função fisiológica adequada.
Se a mutação for conhecida, as técnicas de genética molecular podem identificar indivíduos heterozigotos fenotipicamente normais (p. ex., na maioria das vezes, indivíduos com fibrose cística).
Dominante ligado ao X
Características dominantes ligadas ao X são determinadas por genes localizados no cromossomo X; um indivíduo que possua apenas 1 cópia do gene mutado em 1 de seus cromossomos X manifestará a característica ou doença. A maioria dessas condições é rara, pois tendem a ser graves ou letais, e o indivíduo afetado frequentemente não sobrevive até a idade reprodutiva. Geralmente, os homens são mais gravemente afetados porque o alelo anormal no cromossomo X não tem um alelo correspondente no cromossomo Y (porque a maioria dos genes no cromossomo X não possui um alelo pareado em homens, ou seja, os cromossomos X e Y são heterólogos). Mulheres com 1 alelo anormal e 1 alelo normal são afetadas, mas com menos gravidade. Um heredograma típico é mostrado na figura Herança dominante ligada ao X.
Em geral, aplicam-se as seguintes regras de herança:
Homens afetados transmitem o traço a todas as suas filhas, mas não a seus filhos.
As mulheres heterozigotas transmitem o traço à metade de seus filhos, independente do sexo.
Mulheres homozigotas transmitem o traço a todos os seus filhos.
Mulheres heterozigotas também são afetadas, embora de forma menos grave.
Por conta das mulheres serem possivelmente heterozigotas ou homozigotas, mais mulheres apresentam traços do que os homens. A diferença entre os sexos é ainda maior se a doença for letal para homens.
Herança dominante ligada ao X
A herança ligada ao X dominante pode ser de difícil diferenciação da herança autossômica dominante, quando se estuda apenas os padrões de herança. São necessários grandes heredogramas, com atenção particular aos filhos dos homens afetados, pois a transmissão homem-a-homem exclui a ligação ao X (homens transmitem apenas o cromossomo Y aos seus filhos).
Recessivo ligado ao X
Os traços recessivos ligados ao X estão no cromossomo X. Assim, quase todos os indivíduos afetados são homens porque a maioria das mulheres que possuem 1 alelo anormal também possui 1 cópia normal do gene envolvido (isto é, são heterozigotas). Um heredograma típico é mostrado na figura Herança recessiva ligada ao X.
Em geral, aplicam-se as seguintes regras de herança:
Quase todos os indivíduos afetados são homens.
Mulheres heterozigotas não são afetadas, geralmente (fenotipicamente normais), mas como portadoras podem transmitir o traço a metade de seus filhos.
Metade dos filhos de uma mulher portadora são afetados e metade das filhas são portadoras.
Um homem afetado nunca transmite o traço a seus filhos.
Todas as filhas de homens afetados são portadoras.
Nenhuma filha de uma portadora e um pai não afetado que não seja um portador são afetados, mas metade são portadores.
Herança recessiva ligada ao X
Ocasionalmente, mulheres que são heterozigotas para mutações ligadas ao X apresentam alguma expressão, mas raramente são afetadas de modo tão grave como os homens.
