Neutropenia

La neutropenia causata da difetti intrinseci delle cellule mieloidi o dei loro precursori è rara (1, 2). Quando presente, le cause più frequenti comprendono le seguenti

• Neutropenia cronica idiopatica

• Neutropenia congenita

La neutropenia cronica idiopatica è un tipo di neutropenia cronica in cui il resto del sistema immunitario sembra intatto. Anche quando la conta dei neutrofili è < 200/mcL (< 0,2 × 10⁹/L), le infezioni gravi sono poco frequenti, probabilmente perché i neutrofili sono prodotti in quantità adeguate in risposta all'infezione. È più frequente nelle donne.

La neutropenia congenita grave è un gruppo eterogeneo di disturbi rari che sono caratterizzati da un arresto nel midollo osseo della maturazione mieloide allo stadio promielocitico, che porta quindi a una conta assoluta di neutrofili < 200/mcL (< 0,2 × 10⁹/L) e infezioni significative a partire dall'infanzia. La neutropenia congenita grave è di solito ereditata in maniera autosomica dominante, ma può essere recessiva, legata al cromosoma X o sporadica.

Sono state identificate diverse anomalie genetiche che causano la neutropenia congenita grave, comprese le mutazioni che riguardano l'elastasi dei neutrofili (ELANE), CLPB, l'HAX1, GFI1 e molto raramente il recettore del G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) (CSF3R). Quasi tutti i pazienti con neutropenia congenita grave risponderanno alla terapia con G-CSF, ma un trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere necessario per i pazienti che rispondono male al G-CSF e quelli che sviluppano una mielodisplasia o una leucemia mieloide acuta.

La neutropenia ciclica è un raro disturbo granulocitopoietico congenito, di solito trasmesso con modalità autosomica dominante e causato da una mutazione nel gene dell'elastasi neutrofila (ELANE), che provoca un'apoptosi. È caratterizzata da regolari, periodiche oscillazioni del numero dei neutrofili circolanti. Il periodo oscillatorio medio è di 21 ± 3 giorni. La ciclicità di altre cellule del sangue è evidente nella maggior parte dei casi.

La neutropenia etnica benigna si verifica nei membri di alcuni gruppi etnici (p. es., alcune persone di origine africana, mediorientale o ebraica). I pazienti normalmente hanno una conta dei neutrofili più bassa, ma non presentano un aumentato rischio di infezione. In alcuni casi questa scoperta è stata collegata all'antigene Duffy dei globuli rossi; alcuni esperti ritengono che la neutropenia in queste popolazioni sia correlata alla protezione da malaria.

Sindromi congenite rare (p. es., sindrome ipoplasia capelli-cartilagine, sindrome di Chédiak-Higashi, discheratosi congenita, glicogenosi tipo Ib, sindrome di Shwachman-Diamond, sindrome WHIM [warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis, cioè verruche ipogammaglobulinemia, infezioni, mielocatexis]) possono coinvolgere un'insufficienza midollare che causa neutropenia.

La neutropenia è anche un aspetto della mielodisplasia, dove può esser accompagnata da caratteristiche megaloblastoidi nel midollo osseo, e dell'aplasia midollare. La neutropenia può verificarsi nella disgammaglobulinemia e nell'emoglobinuria parossistica notturna.

La neutropenia secondaria può derivare dall'uso di alcuni farmaci, dall'infiltrazione o sostituzione del midollo osseo, da alcune infezioni o da reazioni immunitarie.

Le cause più frequenti comprendono

• Farmaci

• Infezioni e reazioni immunitarie

• Processi infiltrativi del midollo

La neutropenia indotta da farmaci è una delle più frequenti cause di neutropenia. I farmaci possono diminuire la produzione di neutrofili attraverso meccanismi tossici, idiosincratici, o da reazioni di ipersensibilità; o possono aumentare la distruzione periferica dei neutrofili attraverso meccanismi immunitari. Solo il meccanismo tossico provoca una neutropenia dose-correlata.

La neutropenia grave dose-correlata si verifica prevedibilmente dopo la somministrazione di farmaci citotossici per il cancro, di fenotiazine o dopo una radioterapia ed è dovuta alla soppressione dell'attività del midollo osseo.

Le reazioni idiosincrasiche sono imprevedibili e si possono verificare con una grande varietà di farmaci, inclusi i preparati o gli estratti vegetali della medicina alternativa, e le tossine.

Le reazioni di ipersensibilità sono rare e occasionalmente interessano farmaci anticonvulsivanti (p. es., fenitoina, fenobarbitale), metimazolo o propiltiouracile. Queste reazioni possono durare solo per pochi giorni o anche per mesi o anni. Frequentemente, epatite, nefrite, polmoniti o aplasia midollare accompagnano la neutropenia indotta da ipersensibilità.

La neutropenia immuno-mediata, che si pensa derivi da farmaci che agiscono da apteni capaci di stimolare la formazione di anticorpi specifici, in genere persiste per almeno 1 settimana dopo la sospensione del farmaco. Si può verificare in associazione all'uso di aminopirina, clozapina, propiltiouracile e altri farmaci antitiroidei, penicillina, o altri antibiotici.

La neutropenia dovuta a un'inefficace produzione da parte del midollo osseo può manifestarsi anche in corso di anemie megaloblastiche causate da carenza di vitamina B12 o carenza di folati. Solitamente, si sviluppano contemporaneamente un'anemia macrocitica e talvolta una lieve trombocitopenia. La produzione inefficace può anche accompagnare i disturbi mielodisplastici e la leucemia mieloide acuta.

L'infiltrazione del midollo osseo da parte di leucemia, mieloma, linfoma, o tumori solidi metastatici (p. es., tumore della mammella, cancro alla prostata) può compromettere la produzione dei neutrofili. La mielofibrosi indotta da tumori può aggravare ulteriormente la neutropenia. La mielofibrosi può anche essere causata da infezioni granulomatose, dal morbo di Gaucher e dalla radioterapia.

L'ipersplenismo secondario a qualunque causa può determinare una modesta neutropenia, trombocitopenia e anemia.

Le infezioni possono causare neutropenia, compromettendo la produzione dei neutrofili o inducendo una distruzione mediata da meccanismi immunitari o un loro rapido ricambio. La sepsi è una causa di neutropenia particolarmente grave. La neutropenia che si verifica in associazione alle comuni malattie virali dell'infanzia si sviluppa durante i primi 1-2 giorni di malattia e può persistere per 3-8 die. La neutropenia transitoria può anche essere causata dallo spostamento dei neutrofili dal compartimento circolante a quello marginale, indotto da virus o endotossine. L'alcol può contribuire alla neutropenia inibendo la risposta chemiotattica in senso neutrofilo da parte del midollo durante alcune infezioni (p. es., polmonite pneumococcica).

Difetti immunitari possono causare neutropenia. La neutropenia neonatale isoimmune può manifestarsi con l'incompatibilità per l'antigene neutrofilo fetale/materno associata al trasferimento transplacentare di anticorpi IgG contro i neutrofili del neonato (in genere contro gli antigeni HNA-1 [human neutrophil antigen]). La neutropenia autoimmune può verificarsi a qualsiasi età e può essere operativa in molti casi di neutropenia cronica idiopatica. Il test per gli anticorpi antineutrofili (immunofluorescenza, agglutinazione o citometria a flusso) non è sempre disponibile o affidabile.

Le neutropenie autoimmuni possono essere acute, croniche o episodiche. Possono dipendere dalla produzione di anticorpi diretti contro i neutrofili circolanti o contro i loro precursori. Essi possono coinvolgere anche le citochine (p. es., l'interferone gamma, TNF) che possono causare apoptosi dei neutrofili. La maggior parte dei pazienti affetti da neutropenia autoimmune ha una sottostante malattia di tipo autoimmune o linfoproliferativa (p. es., linfociti granulari di grandi dimensioni [sindrome LGL [una malattia clonale dei grandi linfociti granulari], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Felty). La neutropenia cronica secondaria spesso accompagna l'infezione da HIV a causa di una ridotta produzione di neutrofili e di un'accelerata distruzione di neutrofili da parte di Ac.

1. 1. Dale DC: How I diagnose and treat neutropenia. Curr Opin Hematol 23(1):1-4, 2016. doi: 10.1097/MOH.0000000000000208

2. 2. Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al: Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers 3:17032, 2017. doi: 10.1038/nrdp.2017.32

Il primo passo consiste nel verificare se è presente un'infezione. Perché l'infezione può essere subdola, durante l'esame obiettivo si devono valutare sistematicamente i siti più comuni di infezione primaria:

• Superfici mucose, come il tratto alimentare (gengive, faringe, ano)

• Seni paranasali

• Polmoni

• Addome

• Tratto urinario

• Pelle e unghie

• Siti di venipuntura

• Cateteri vascolari

Se la neutropenia è acuta o grave, le indagini di laboratorio devono essere eseguite rapidamente.

Le colture sono il cardine della valutazione. Tutti i pazienti febbrili devono avere almeno 2 set di campioni per emocolture batteriche e fungine. Se è presente un catetere EV a permanenza, le colture vanno prelevate dal catetere e da una vena periferica separata. Il materiale proveniente da drenaggi persistenti o cronici può esser usato anche per colture per batteri, funghi e micobatteri atipici. Le ulcere della mucosa vanno tamponate e coltivate per il virus herpes e Candida. Eventuali lesioni cutanee vanno asportate o biopsiate per esami citologici e colturali. I campioni per l'analisi delle urine e l'urinocoltura devono esser prelevati da tutti i pazienti. Se è presente diarrea, va verificata la presenza nelle feci di batteri enteropatogeni e tossine di Clostridioides (precedentemente Clostridium) difficile. Le colture dell'espettorato si ottengono per valutare le infezioni polmonari.

Gli studi di imaging sono utili. In tutti i pazienti va eseguita una RX torace. Una TC del torace può anche essere necessaria nei pazienti con neutropenia. La TC dei seni paranasali può essere utile se sono presenti sintomi o segni di sinusite (p. es., cefalea posizionale, dolore mascellare o dei denti dell'arcata superiore, edema facciale, rinorrea). La TC dell'addome viene eseguita solitamente se i sintomi (p. es., il dolore) o l'anamnesi (p. es., un intervento chirurgico recente) suggeriscono un'infezione intra-addominale.

Successivamente, vanno determinati il meccanismo e la causa della neutropenia. L'anamnesi è tesa a valutare la storia familiare, la presenza di altri disturbi, l'assunzione di tutti farmaci o di altri preparati, gli animali da compagnia, e la possibile ingestione o esposizione a tossine.

L'esame obiettivo ricerca la presenza di una splenomegalia, di una linfoadenopatia, di lesioni cutanee (p. es., aree di eritema, macule, papule, pustole) e di segni di altre patologie sottostanti (p. es., artrite).

Se non viene identificata alcuna causa ovvia (p. es., la chemioterapia), il test più importante è

• Esame del midollo osseo

L'esame del midollo osseo stabilisce se la neutropenia è dovuta a ridotta produzione da parte del midollo osseo o è secondaria ad aumentata distruzione cellulare (determinato da una normale o aumentata produzione delle cellule mieloidi). L'esame del midollo osseo può anche suggerire la causa specifica della neutropenia (p. es., aplasia midollare, mielofibrosi, disturbo mielodisplastico, leucemia acuta, cancro metastatico, necrosi midollare).

Ulteriori test, come la citometria a flusso e il riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T per la sindrome LGL ([malattia clonale dei grandi linfociti granulari]), possono essere necessari per determinare la causa della neutropenia, a seconda della diagnosi sospettata. In pazienti a rischio di carenze nutrizionali, vanno dosati i livelli di rame, folato e vitamina B12. Bisogna valutare la presenza degli anticorpi anti-neutrofili nel caso si sospetti una neutropenia immune.

La diagnosi differenziale tra neutropenia causata da alcuni antibiotici e da infezione può talvolta risultare difficile. La conta leucocitaria subito prima dell'inizio di un trattamento antibiotico generalmente riflette una variazione nell'emocromo, dovuta all'infezione.

I pazienti che hanno avuto una neutropenia cronica nella prima infanzia e con anamnesi positiva per febbri ricorrenti e gengivite cronica devono eseguire una conta dei globuli bianchi con formula 3 volte/settimana per 6 settimane, per poterne valutare l'andamento periodico, che può esser indicativo di neutropenia ciclica. Contemporaneamente si valuta il numero di piastrine e di reticolociti. Nei pazienti con neutropenia ciclica, eosinofili, reticolociti e piastrine hanno frequentemente un ciclo in sincronia con i neutrofili, mentre i monociti e i linfociti possono avere un ciclo diverso.

Test genetici molecolari per ELANE ed altri geni sono appropriati quando si sospettano cause congenite.

Le infezioni sospette devono essere sempre trattate tempestivamente. Se sono presenti febbre o ipotensione, va sospettata un'infezione grave e vanno somministrate EV dosi elevate di antibiotici empirici a largo spettro. La scelta del regime antibiotico è basata sui più probabili microrganismi infettivi, sulla sensibilità all'antibiotico dei patogeni in quel particolare ambiente e sulla potenziale tossicità. A causa del rischio di selezione di organismi resistenti, la vancomicina è usata soltanto se si sospettano microrganismi Gram-positivi resistenti ad altri farmaci.

Cateteri vascolari a permanenza solitamente possono rimanere in situ, anche se si sospetta o si documenta una batteriemia, ma la loro rimozione va considerata se le infezioni coinvolgono S. aureus o Bacillus, Corynebacterium o Candida o un altro fungo o se le emocolture sono persistentemente positive, nonostante cure antibiotiche appropriate. Le infezioni causate da stafilococchi coagulasi-negativi in genere si risolvono con la sola terapia antibiotica.

I cateteri di Foley a permanenza possono anche predisporre ad infezioni in pazienti neutropenici, e il cambio o la rimozione del catetere devono esser valutati in caso di persistenti infezioni urinarie.

Se le colture risultano positive, la terapia antibiotica va adattata in base ai risultati dell'antibiogramma. Se un paziente sfebbra entro 72 h dall'inizio della terapia antibiotica, gli antibiotici vanno continuati per almeno 7 giorni e fino a quando non scompaiono sintomi o segni di infezione. Quando la neutropenia è transitoria (come quella secondaria a chemioterapia mielosoppressiva), la terapia antibiotica di solito si somministra fino a quando il numero dei neutrofili è > 500/mcL (> 0,5 × 10⁹/L); tuttavia, se la coltura rimane negativa, la sospensione dell'antibiotico-terapia può essere presa in considerazione in pazienti selezionati con neutropenia persistente, specialmente in coloro la cui sintomatologia legata alla flogosi si è risolta.

Febbre che persiste > 72 h nonostante la terapia antibiotica suggerisca

• Una causa non batterica

• Infezione con una specie resistente

• Superinfezione da una 2a specie batterica

• Inadeguati livelli sierici o tissutali degli antibiotici

• Infezione localizzata, come un ascesso

Pazienti neutropenici con febbre persistente vanno rivalutati ogni 2-4 giorni con esame obiettivo, emocolture e RX torace. Nel caso il paziente stia clinicamente bene, eccetto per la presenza di febbre, il regime antibiotico iniziale può essere continuato, e la febbre indotta da farmaci deve essere considerata. Se invece il paziente peggiora, va presa in considerazione una variazione della terapia antibiotica (1).

Le infezioni fungine sono la causa più probabile di febbri persistenti e del deterioramento progressivo. La terapia antifungina va aggiunta empiricamente se una febbre inspiegata persiste dopo 3-4 giorni di trattamento antibiotico a largo spettro. La scelta di uno specifico farmaco antifungino (p. es., fluconazolo, caspofungin, voriconazolo, posaconazolo) dipende dal tipo di rischio (p. es., la durata e la gravità della neutropenia, storia pregressa di infezione fungina, febbre persistente nonostante l'uso di un farmaco antimicotico a più ristretto spettro) e deve essere guidata da uno specialista in malattie infettive.

Se la febbre persiste dopo 3 settimane di terapia empirica (comprese 2 settimane di terapia antimicotica) e la neutropenia si è risolta, allora si può considerare la sospensione di tutti gli antimicrobici e va rivalutata la causa della febbre.

Per i pazienti afebbrili con neutropenia, può essere considerata la profilassi antibiotica anche se le alterazioni del microbioma batterico possono rallentare il recupero del midollo osseo. Il trattamento con fluorochinoloni (levofloxacina, ciprofloxacina) viene utilizzato in alcuni centri per i pazienti che ricevono regimi chemioterapici che comunemente provocano una neutropenia ≤ 100/mcL (≤ 0,1 × 10⁹/L) per > 7 giorni. La profilassi è solitamente avviata dall'oncologo curante. Gli antibiotici sono proseguiti fino a quando la conta dei neutrofili aumenta a > 1500/mcL (> 1,5 × 10⁹/L). Inoltre, la terapia antifungina può essere somministrata ai pazienti con neutropenia afebbrili a più alto rischio di infezioni fungine (p. es., dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche, o una chemioterapia intensiva per la leucemia mieloide acuta o un disturbo mielodisplastico, o un'anamnesi di precedenti infezioni fungine). Selezione del farmaco antifungino specifico deve essere guidata da uno specialista in malattie infettive. La profilassi antibiotica e antimicotica non è normalmente raccomandata per pazienti neutropenici afebbrili senza fattori di rischio per i quali si prevede che rimarranno neutropenici per < 7 giorni sulla base del loro regime chemioterapico specifico.

I fattori di crescita mieloidi (ossia, il fattore di stimolazione delle colonie granulocito-macrofagiche), sono diffusamente utilizzati per aumentare la conta dei neutrofili e per prevenire le infezioni nei pazienti dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche o chemioterapia intensiva oncologica. Qualora il rischio di neutropenia febbrile sia ≥ 30% (come stabilito da una conta dei neutrofili < 500 mcL [< 0,5 × 10⁹/L], dalla presenza di un'infezione durante un precedente ciclo di chemioterapia, da patologie associate concomitanti, o con età > 75 anni), è indicato l'uso dei fattori di crescita (2). In generale, il maggior beneficio clinico si verifica quando il fattore di crescita è somministrato circa 24 h dopo il completamento del ciclo di chemioterapia. Anche i pazienti con neutropenia causata da una reazione idiosincrasica a farmaci possono trarre beneficio dalla somministrazione dei fattori di crescita mieloidi (G-CSF), in particolare se utilizzati per accelerare una ripresa ritardata. La dose abituale per G-CSF (filgrastim) è da 5 mcg/kg sottocute 1 volta/die, e la dose per pegilato G-CSF (pegfilgrastim) è di 6 mg sottocute 1 volta per ciclo di chemioterapia.

I glucocorticoidi, gli steroidi anabolizzanti e le vitamine non stimolano la produzione dei neutrofili e generalmente non sono utili nei pazienti con neutropenia. Se si sospetta che la neutropenia acuta sia causata da un farmaco o da una tossina, tutti i potenziali agenti eziologici vanno sospesi. Se la neutropenia si sviluppa durante un trattamento con un antibiotico noto per indurre una riduzione della conta dei globuli bianchi (p. es., cloramfenicolo), allora si raccomanda di passare a un antibiotico alternativo.

Gargarismi con soluzione fisiologica o con acqua ossigenata a intervalli di qualche ora, sciacqui orali liquidi (contenenti lidocaina viscosa, difenidramina e antiacido liquido), pastiglie anestetiche (benzocaina 15 mg ogni 3 o 4 h), o sciacqui del cavo orale con clorexidina (soluzione all'1%) 2 o 3 volte/die possono alleviare il fastidio di stomatiti con ulcerazioni orofaringee.

La candidosi orale o esofagea va trattata con nistatina (da 400 000 a 600 000 unità, sciacqui orali 4 volte/die; va invece ingerita, se vi è esofagite), compresse di clotrimazolo (10 mg sciolti lentamente in bocca 5 volte/die) o antifungini sistemici (p. es., fluconazolo).

Una dieta semi-solida o liquida può rendersi necessaria nel caso di stomatite o esofagite gravi, e analgesici topici (p. es., lidocaina viscosa) possono essere necessari per ridurre il disagio.

La produzione e la distribuzione dei neutrofili nella neutropenia congenita, nella neutropenia ciclica e nella neutropenia idiopatica sono di solito aumentate con la somministrazione di G-CSF da 1 a 10 mcg/kg per via sottocutanea una volta/die, iniziando con una dose bassa e aumentando per mantenere un livello di circa 1000/mcL (1 × 10⁹/L) (3). L'efficacia è mantenuta con una somministrazione giornaliera intermittente di G-CSF per mesi o anni.

La somministrazione di G-CSF a lungo-termine è stata anche impiegata in altri soggetti con neutropenia poco profonda (compresi quelli con mielodisplasia, infezione da HIV, malattie autoimmuni). I benefici clinici del trattamento con G-CSF sono meno chiari, soprattutto per i pazienti che non hanno una neutropenia grave. Per pazienti con malattie autoimmuni, come alcuni pazienti con sindrome LGL (malattia clonale dei grandi linfociti granulari) o che sono stati sottoposti a un trapianto d'organo, la ciclosporina può altresì essere utile.

In passato, la splenectomia era utilizzata per incrementare il numero dei neutrofili nei pazienti con splenomegalia e sequestro splenico di neutrofili (p. es., la sindrome di Felty); tuttavia, dato che i fattori di crescita ed altre nuove terapie sono spesso efficaci, la splenectomia deve essere evitata. La splenectomia può essere considerata per i pazienti con splenomegalia dolorosa persistente o con neutropenia grave (ossia, < 500/mcL [< 0,5 × 10⁹/L]) e con seri problemi infettivi in cui altri trattamenti hanno fallito. I pazienti devono essere vaccinati contro le infezioni causate da Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, e Haemophilus influenzae prima della splenectomia, perché la splenectomia predispone i pazienti alle infezioni da parte di microrganismi incapsulati.

1. 1. Pizzo PA: Management of patients with fever and neutropenia through the arc of time: A narrative review. Ann Intern Med 170(6):389-397, 2019. doi: 10.7326/M18-3192

2. 2. Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, et al: NCCN guidelines insights: Hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw 18(1):12-22, 2020. doi: 10.6004/jnccn.2020.0002

3. 3. Dale DC, Bolyard AA, Shannon JA, et al: Outcomes for patients with severe chronic neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor. Blood Adv 6(13):3861-3869, 2022. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005684