(Vedi anche Complicazioni del diabete mellito; Nefropatia diabetica Nefropatia diabetica Nei pazienti con diabete mellito, anni di iperglicemia scarsamente controllata determinano molteplici complicanze, principalmente vascolari, che colpiscono i piccoli vasi (microvascolare), i... maggiori informazioni .)
La nefropatia diabetica è la causa più frequente di sindrome nefrotica Panoramica sulla sindrome nefrotica La sindrome nefrotica consiste nell'escrezione urinaria di > 3 g di proteine/die dovuta a una malattia glomerulare con edema e ipoalbuminemia. È più frequente nei bambini e può essere primitiva... maggiori informazioni negli adulti. La nefropatia diabetica è anche la causa più frequente di insufficienza renale terminale Malattia renale cronica La malattia renale cronica è il lungo e progressivo deterioramento della funzionalità renale. I sintomi si sviluppano lentamente e nelle fasi avanzate comprendono anoressia, nausea, vomito,... maggiori informazioni negli Stati Uniti, essendo responsabile fino all'80% dei casi. La prevalenza di insufficienza renale è probabilmente di circa il 40% tra i pazienti con diabete Diabete mellito Il diabete mellito è una combinazione di una ridotta secrezione insulinica e di vari gradi di resistenza periferica all'insulina stessa, che determina iperglicemia. I sintomi precoci sono legati... maggiori informazioni di tipo 1. La prevalenza dell'insufficienza renale tra i pazienti con diabete mellito di tipo 2 è generalmente calcolata intorno al 20-30%, ma questa percentuale è probabilmente sottostimata. L'insufficienza renale è particolarmente frequente in alcuni gruppi etnici, come i neri, gli ispanici, i polinesiani e gli indiani Pima. Altri fattori di rischio comprendono:
Durata e grado dell'iperglicemia
Alcuni polimorfismi che interessano il sistema renina-angiotensina-aldosterone
Anamnesi familiare di nefropatia diabetica
Variabili genetiche (riduzione del numero di glomeruli)
Poiché il diabete di tipo 2 è spesso presente per molti anni prima di essere riconosciuto, spesso si sviluppa nefropatia < 10 anni dopo la diagnosi di diabete.
La malattia renale allo stadio terminale di solito richiede ≥ 10 anni dopo l'insorgenza della nefropatia.
Fisiopatologia della nefropatia diabetica
La patogenesi inizia con l'interessamento dei piccoli vasi. La fisiopatologia è complessa, interessando glicosilazione delle proteine, rilascio di citochine a controllo ormonale (p. es., tGF-beta), deposito di matrice mesangiale e alterazione dell'emodinamica glomerulare. L'iperfiltrazione, un'alterazione funzionale precoce, è soltanto un indicatore relativo di evoluzione verso l'insufficienza renale.
L'iperglicemia determina la glicosilazione delle proteine glomerulari, cosa che può essere responsabile della proliferazione delle cellule mesangiali e dell'espansione della matrice, nonché delle lesioni dell'endotelio vascolare. La membrana basale glomerulare classicamente si ispessisce.
Sono caratteristiche le lesioni della glomerulosclerosi intercapillare diffusa o nodulare; aree di nefrosclerosi nodulare possono essere attribuite a lesioni di Kimmelstiel-Wilson. Vi è una marcata ialinosi, così come un'arteriosclerosi delle arteriole afferenti ed efferenti; possono essere presenti fibrosi interstiziale e atrofia tubulare. Soltanto l'espansione della matrice mesangiale sembra essere correlata all'evoluzione verso l' insufficienza renale terminale Malattia renale cronica La malattia renale cronica è il lungo e progressivo deterioramento della funzionalità renale. I sintomi si sviluppano lentamente e nelle fasi avanzate comprendono anoressia, nausea, vomito,... maggiori informazioni .
La nefropatia diabetica inizia con iperfiltrazione glomerulare (aumento della velocità di filtrazione glomerulare); la velocità di filtrazione glomerulare si normalizza con l'instaurarsi di danno renale Danno renale acuto Il danno renale acuto consiste in un rapido declino della funzione renale nel giro di giorni o settimane, che porta a un accumulo di prodotti azotati nel sangue (iperazotemia) con o senza riduzione... maggiori informazioni precoce e di ipertensione Ipertensione Si definisce ipertensione l'aumento protratto, a riposo, della pressione arteriosa sistolica (≥ 130 mmHg), della pressione arteriosa diastolica (≥ 80 mmHg) o di entrambe. L'ipertensione senza... maggiori informazioni lieve che peggiora nel tempo. Compare allora microalbuminuria, cioè escrezione urinaria di albumina in un range di 30-300 mg/die. A queste concentrazioni, l'albumina urinaria è definita microalbuminuria perché non può essere rilevata dall'analisi routinaria delle urine con dipstick, che in genere richiede > 300 mg/die. La microalbuminuria progredisce in macroalbuminuria (proteinuria > 300 mg/die in un corso variabile), di solito negli anni. La comparsa di sindrome nefrotica (proteinuria ≥ 3 g/die) precede l'insufficienza renale terminale, in media, di circa 3-5 anni, ma questo intervallo è molto variabile.
Tra le altre anomalie delle vie urinarie presenti comunemente con la nefropatia diabetica e che possono accelerare il declino della funzione renale vi sono la necrosi papillare, l' acidosi tubulare renale Acidosi tubulare renale L'acidosi tubulare renale consiste in acidosi e alterazioni elettrolitiche dovute ad anomalie nella secrezione renale di idrogenioni (tipo 1), alterato riassorbimento di bicarbonato (tipo 2)... maggiori informazioni di tipo IV e le infezioni delle vie urinarie Introduzione a infezioni delle vie urinarie Le infezioni delle vie urinarie (infezione delle vie urinarie) possono essere classificate in infezioni del tratto superiore, che interessano i reni ( pielonefriti), e infezioni del tratto inferiore... maggiori informazioni . Nella nefropatia diabetica, i reni sono solitamente di dimensioni normali o aumentate (> 10-12 cm in lunghezza).
Sintomatologia della nefropatia diabetica
La nefropatia diabetica è asintomatica nelle fasi precoci. La microalbuminuria persistente è il primo segno. Ipertensione Ipertensione Si definisce ipertensione l'aumento protratto, a riposo, della pressione arteriosa sistolica (≥ 130 mmHg), della pressione arteriosa diastolica (≥ 80 mmHg) o di entrambe. L'ipertensione senza... maggiori informazioni ed edemi Edema L'edema è il gonfiore delle parti molli dovuto all'aumento del liquido interstiziale. Il fluido è prevalentemente acqua, ma proteine e fluido ricco di cellule possono accumularsi se c'è un'infezione... maggiori informazioni declivi si sviluppano col tempo nella maggior parte dei pazienti non trattati.
Negli stadi avanzati, i pazienti possono presentare la sintomatologia propria dell'uremia (p. es., nausea, vomito, inappetenza) più precocemente (ossia, con velocità di filtrazione glomerulare più alta) rispetto ai pazienti senza nefropatia diabetica, forse perché l'associazione del danno d'organo terminale dovuto al diabete (p. es., neuropatia) e dell'insufficienza renale peggiora i sintomi.
Diagnosi della nefropatia diabetica
Annualmente con lo screening di tutti i pazienti diabetici con la misurazione del rapporto albumina/creatinina su un campione random di urine
Analisi delle urine per i sintomi di altri disturbi renali (p. es., ematuria, cilindri eritrocitari)
La diagnosi viene sospettata in pazienti con diabete Diabete mellito Il diabete mellito è una combinazione di una ridotta secrezione insulinica e di vari gradi di resistenza periferica all'insulina stessa, che determina iperglicemia. I sintomi precoci sono legati... maggiori informazioni che hanno proteinuria, in particolare in presenza di retinopatia diabetica Retinopatia diabetica Le manifestazioni della retinopatia diabetica comprendono microaneurismi, emorragia intraretinica, essudati, edema maculare, ischemia maculare, neovascolarizzazione, emorragia vitreale e distacco... maggiori informazioni (indicativa di malattia dei piccoli vasi) o fattori di rischio per nefropatia diabetica. Altre malattie renali devono essere considerate in presenza di qualsiasi delle seguenti:
Proteinuria marcata in paziente con diabete insorto da poco
Assenza di retinopatia diabetica
Proteinuria elevata a rapida insorgenza
Macroematuria
Cilindri eritrocitari
Rapido declino della velocità di filtrazione glomerulare
Reni di piccole dimensioni
Proteinuria
Ai pazienti viene fatta eseguire un'analisi delle urine di routine per la rilevazione della proteinuria; se è presente, il test per la microalbuminuria non è necessario perché il paziente ha già una macroalbuminuria indicativa per nefropatia diabetica. Nei pazienti senza proteinuria all'analisi delle urine, il rapporto albumina/creatinina deve essere misurato su un campione di urine della prima minzione del mattino. Un rapporto ≥ 30 mg/g (≥ 3,4 mg/mmol) creatinina indica microalbuminuria se è presente in almeno 2 di 3 misurazioni eseguite entro 3-6 mesi e se non può essere spiegato dalla presenza di infezioni o dall'esercizio fisico.
Alcuni esperti raccomandano che la microalbuminuria sia misurata su una raccolta di urine delle 24 h, ma questo approccio è meno pratico e molti pazienti hanno difficoltà a raccogliere il campione in maniera accurata. Il rapporto albumina/creatinina su campione random sovrastima la microalbuminuria rispetto alla raccolta urinaria delle 24 h in una percentuale che raggiunge fino al 30% dei pazienti di età > 65 anni per la ridotta sintesi di creatinina dovuta a una riduzione della massa muscolare. Risultati inaccurati possono verificarsi anche in pazienti molto muscolosi o se un'attività fisica intensa precede la raccolta delle urine.
Per la maggior parte dei pazienti diabetici che presentano proteinuria, la diagnosi è clinica. La biopsia renale Biopsia renale La biopsia delle vie urinarie richiede uno specialista (nefrologo, urologo o radiologo interventista). Indicazioni alla biopsia diagnostica comprendono una sindrome nefritica o nefrotica inspiegabile... maggiori informazioni può confermare la diagnosi, ma è raramente necessaria.
Screening
I pazienti con diabete di tipo 1, in assenza di patologia renale nota, devono essere sottoposti allo screening per proteinuria e se questa è assente in un esame routinario delle urine, per microalbuminuria, iniziando 5 anni dopo la diagnosi e in seguito almeno con cadenza annuale.
I pazienti con diabete di tipo 2 devono essere sottoposti a screening al momento della diagnosi e in seguito annualmente.
Trattamento della nefropatia diabetica
Mantenimento dell'emoglobina glicosilata (emoglobina A1C) ≤ 7,0
Aggressivo controllo della pressione arteriosa, iniziando con inibitori del sistema renina-angiotensina
Trattamento della dislipidemia
Controllo della glicemia
Il trattamento primario prevede uno stretto controllo glicemico per mantenere l'HbA1C ≤ 7,0; il mantenimento dell'euglicemia riduce la microalbuminuria, ma può non ritardare la progressione della malattia una volta che la nefropatia diabetica si è stabilita.
Controllo della pressione arteriosa
Il controllo della glicemia deve essere associato anche a uno stretto controllo della pressione arteriosa < 130/80 mmHg, sebbene alcuni esperti attualmente raccomandino una pressione arteriosa < 140/90 mmHg. Alcuni suggeriscono che la pressione arteriosa deve essere 110-120/65-80 mmHg, in particolare nei pazienti con escrezione di proteine > 1 g/die; tuttavia, altri sostengono che i valori di pressione arteriosa < 120/85 mmHg sono associati a un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare e insufficienza cardiaca.
L'inibizione del sistema renina-angiotensina è la terapia di prima linea. Quindi, gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono gli antipertensivi di scelta; questi riducono la pressione arteriosa e la proteinuria e rallentano la progressione della nefropatia diabetica. Gli ACE-inibitori sono generalmente meno costosi, ma gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II possono essere utilizzati, in alternativa, se gli ACE-inibitori provocano tosse persistente. Questi farmaci devono essere iniziati quando viene rilevata microalbuminuria, indipendentemente dalla presenza o meno di ipertensione; alcuni esperti raccomandano di utilizzare i farmaci perfino prima che compaiano segni di patologia renale.
Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere livelli target di pressione arteriosa, è necessario aggiungere i diuretici all'inibizione del sistema renina-angiotensina. La dose deve essere ridotta se compaiono sintomi di ipotensione ortostatica o un incremento della creatinina sierica di oltre il 30%.
Anche i calcio-antagonisti non-diidropiridinici (diltiazem e verapamil) hanno un effetto antiproteinurico e nefroprotettore e rappresentano una ragionevole alternativa quando la proteinuria non si riduce significativamente al raggiungimento del target di pressione arteriosa, o per i pazienti con iperkaliemia Iperkaliemia L'iperkaliemia è una concentrazione di potassio > 5,5 mEq/L (> 5,5 mmol/L), causata di solito da ridotta escrezione renale di potassio totale corporeo o da uno spostamento abnorme di potassio... maggiori informazioni o altre controindicazioni all'uso degli ACE-inibitori o degli inibitori dei recettori dell'angiotensina II.
Di contro, i calcio-antagonisti diidropiridinici (p. es., nifedipina, felodipina, amlodipina) non riducono la proteinuria, anche se contribuiscono al controllo della pressione arteriosa e possono avere un effetto cardioprotettivo in combinazione con gli ACE-inibitori. Gli ACE-inibitori e i calcio-antagonisti non-diidropiridinici hanno un effetto antiproteinurico e nefroprotettore maggiore quando utilizzati insieme e il loro effetto antiproteinurico è aumentato dalla restrizione di sodio. I calcio-antagonisti non-diidropiridinici devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono beta-bloccanti a causa del potenziale peggioramento di bradicardia.
Dislipidemia
Anche la dislipidemia Dislipidemia Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico, dei trigliceridi, o di entrambi, o in un basso livello di colesterolo HDL (HDL-C) che contribuisce allo sviluppo di... maggiori informazioni deve essere trattata.
Le statine debbono essere utilizzate come terapia di prima linea per il trattamento della dislipidemia nei pazienti con nefropatia diabetica perché riducono la mortalità cardiovascolare e la proteinuria.
Altri trattamenti
La restrizione delle proteine alimentari produce risultati contrastanti. L'American Diabetes Association raccomanda che nei soggetti con diabete e nefropatia manifesti l'apporto proteico sia limitato a 0,8-1,2 g/kg/die. La restrizione proteica significativa non è raccomandata.
Gli inibitori di SGLT 2 devono essere somministrati anche ai pazienti con diabete di tipo 2, ma non a quelli con diabete di tipo 1 o a quelli con una velocità di filtrazione glomerulare di < 20 mL/minuto. L'inibizione del sodium glucose transporter ha dimostrato ridurre la progressione della malattia renale (1, 2, 3 Riferimenti relativi al trattamento La nefropatia diabetica consiste nella sclerosi e nella fibrosi glomerulari causate dalle alterazioni metaboliche ed emodinamiche del diabete mellito. Si manifesta come albuminuria lentamente... maggiori informazioni ).
Supplementazione di vitamina D, in genere con colecalciferolo (vitamina D3).
Il bicarbonato di sodio, somministrato per mantenere una concentrazione di bicarbonato sierico > 22 mEq/L (22 mmol/L), può rallentare la progressione della malattia nei pazienti con malattia renale cronica Malattia renale cronica La malattia renale cronica è il lungo e progressivo deterioramento della funzionalità renale. I sintomi si sviluppano lentamente e nelle fasi avanzate comprendono anoressia, nausea, vomito,... maggiori informazioni e acidosi metabolica Acidosi metabolica L'acidosi metabolica è la riduzione primitiva di bicarbonato (HCO3−), tipicamente seguita da una riduzione compensatoria della pressione parziale di diossido di carbonio (Pco2); il... maggiori informazioni .
I trattamenti per l'edema possono comprendere i seguenti:
Restrizione dietetica di sodio (p. es., < 2 g/die)
Restrizione idrica
Diuretici, se necessario, con un'attenta titolazione per evitare l'ipovolemia
Trapianto di rene
Il trapianto di rene Trapianto di rene Il trapianto di rene è il tipo di trapianto di organo solido più frequente. (Vedi anche Panoramica sui trapianti.) L'indicazione primaria per il trapianto di rene è Insufficienza renale allo... maggiori informazioni con o senza trapianto simultaneo o successivo di pancreas Trapianto di pancreas Il trapianto di pancreas è una forma di sostituzione delle cellule beta-pancreatiche in grado di normalizzare la glicemia nei pazienti diabetici. (Vedi anche Panoramica sui trapianti.) Dato... maggiori informazioni rappresenta un'opzione attuabile per i pazienti con insufficienza renale terminale Malattia renale cronica La malattia renale cronica è il lungo e progressivo deterioramento della funzionalità renale. I sintomi si sviluppano lentamente e nelle fasi avanzate comprendono anoressia, nausea, vomito,... maggiori informazioni . Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con diabete di tipo 2 che ricevono un trapianto di rene è quasi del 77%, rispetto all'88% dei pazienti non diabetici. I tassi di sopravvivenza del trapianto di rene sono > 97% e del 77% tra i riceventi trapiantati da donatori viventi e deceduti, rispettivamente, a 5 anni (4, 5 Riferimenti relativi al trattamento La nefropatia diabetica consiste nella sclerosi e nella fibrosi glomerulari causate dalle alterazioni metaboliche ed emodinamiche del diabete mellito. Si manifesta come albuminuria lentamente... maggiori informazioni ).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 383(15):1436-1446, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa202481
2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 13;380(24):2295-2306, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373(22):2117-2128, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1504720
4. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK): Transplantation. Consultato il 19/05/2023.
5. Harding JL, Pavkov M, Wang Z, et al: Long-term mortality among kidney transplant recipients with and without diabetes: A nationwide cohort study in the USA. BMJ Open Diabetes Res Care 9(1):e001962, 2021. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001962
Prognosi della nefropatia diabetica
La prognosi è buona per i pazienti che sono accuratamente trattati e monitorati. Una tale cura è spesso difficile nella pratica, tuttavia, e la maggior parte dei pazienti perde lentamente la funzione renale; anche uno stato di preipertensione (pressione arteriosa 120-139/80-89 mmHg) o di ipertensione di stadio 1 (pressione arteriosa 140-159/90-99 mmHg) possono accelerare il danno renale. L' aterosclerosi sistemica Aterosclerosi L'aterosclerosi è caratterizzata dalla presenza di placche intimali disomogenee (ateromi) che invadono il lume delle arterie di medio e grosso calibro. Le placche contengono lipidi, cellule... maggiori informazioni (ictus Panoramica sull'ictus Il termine ictus racchiude un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da improvvisa interruzione focale del flusso ematico cerebrale, che causa deficit neurologici. Gli ictus possono essere... maggiori informazioni , infarto del miocardio Infarto acuto del miocardio L'infarto del miocardio acuto è una necrosi miocardica dovuta a un'ostruzione acuta di un'arteria coronaria. I sintomi comprendono dolore toracico con o senza dispnea, nausea e/o diaforesi.... maggiori informazioni , arteriopatia periferica Arteriopatia periferica La malattia arteriosa periferica è l'aterosclerosi delle estremità (quasi sempre a carico degli arti inferiori) che causa ischemia. La malattia arteriosa periferica da lieve a moderata può essere... maggiori informazioni ) è predittiva per un aumento della mortalità.
Punti chiave
La nefropatia diabetica è molto comune, asintomatica fino alla fase avanzata e deve essere considerata in tutti i pazienti con diabete.
Bisogna sottoporre, periodicamente, tutti i pazienti con diabete ad esame delle urine; se la proteinuria è assente, bisogna calcolare il rapporto albumina/creatinina su un campione di urine della metà mattinata.
Trattare la pressione arteriosa aggressivamente, di solito iniziando con inibitori del sistema renina-angiotensina.
Trattare l'aumento dell'albuminuria con inibizione dell'angiotensina.
Controllare il glucosio per mantenere l'HbA1C a ≤ 7,0.
Trattare la dislipidemia con una statina.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
American Diabetes Association: informazioni sul diabete, dalla valutazione del rischio al supporto per un'assistenza sanitaria adeguata e finanziariamente accessibile per tutti coloro che sono a rischio di diabete.