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Farmaci per l'ipertensione

Di

George L. Bakris

, MD, University of Chicago School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti ott 2019
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Risorse sull’argomento

Un certo numero di classi di farmaci sono efficaci per la gestione iniziale e successiva dell'ipertensione. La scelta e l'uso dei farmaci per il trattamento dell'ipertensione stabile sono discussi altrove. Per il trattamento farmacologico delle emergenze ipertensive, vedi tabella Farmaci per uso parenterale per le emergenze ipertensive.

Modificatori adrenergici

I modulatori adrenergici comprendono gli alfa-2-agonisti centrali, gli alfa-1-bloccanti postsinaptici e gli alfalitici periferici non selettivi (vedi tabella Modificatori adrenergici per l'ipertensione).

Tabella
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Modificatori adrenergici per l'ipertensione

Farmaco*

Dose abituale

Effetti avversi selezionati

Commenti

alfa-2-Agonisti (ad azione centrale)

Clonidina

0,05-0,3 mg 2 volte/die

Sonnolenza, sedazione, secchezza delle fauci, stanchezza, disfunzioni sessuali, ipertensione di rimbalzo per interruzione brusca (in particolare se le dosi sono elevate o concomita l'uso di beta-bloccanti), reazione cutanea localizzata nella sede del cerotto di clonidina; possibile danno epatico, anemia emolitica Coombs-positiva con metildopa

Deve essere usata con cautela nei pazienti anziani a causa dell'ipotensione ortostatica

Interferisce con la misurazione dei livelli di catecolamine urinarie con metodi fluorimetrici

Clonidina TTS (patch)

0,1-0,3 mg 1 volta/settimana

Guanabenz

2-16 mg 2 volte/die

Guanfacina

0,5-3 mg 1 volta/die

Metildopa

250-1000 mg 2 volte/die

alfa-1-Bloccanti

Doxazosina

1-16 mg 1 volta/die

Alla prima dose sincope, ipotensione ortostatica, debolezza, palpitazioni, mal di testa

Deve essere usata con cautela nei pazienti anziani a causa dell'ipotensione ortostatica

Riduce i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna

Prazosina

1-10 mg 2 volte/die

Terazosina

1-20 mg 1 volta/die

*I bloccanti adrenergici periferici (p. es., guanadrel, guanetidina, reserpina) non sono più disponibili.

TTS = transdermal therapeutic system (sistema terapeutico transdermico).

Gli alfa-2-agonisti (p. es., metildopa, clonidina, guanabenz, guanfacina) stimolano i recettori alfa-2-adrenergici nel tronco encefalico e riducono l'attività nervosa simpatica, abbassando la pressione arteriosa. Data la loro azione centrale, è più probabile che provochino sonnolenza, apatia e depressione rispetto agli altri antipertensivi; attualmente non sono più molto utilizzati. La clonidina può essere applicata per via transdermica 1 volta/settimana sotto forma di cerotto; perciò, può essere utile nei pazienti non collaboranti (p. es., quelli affetti da demenza).

Gli alfa-1-bloccanti postsinaptici (p. es., prazosina, terazosina, doxazosina) non sono più usati nel trattamento primario dell'ipertensione per la mancanza di dati favorevoli sulla riduzione della mortalità. Inoltre, la doxazosina da sola o con altri antipertensivi diversi dai diuretici aumenta il rischio di insufficienza cardiaca. Tuttavia, essi possono essere utilizzati in pazienti che hanno ipertrofia prostatica e hanno bisogno di un 4o antipertensivo o nelle persone con un alto tono simpatico (ossia, con frequenza cardiaca elevata e punte di alta pressione sanguigna) già dalla dose massima di un beta-bloccante.

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)

Gli ACE-inibitori (vedi tabella ACE-inibitori e farmaci inibitori dei recettori dell'angiotensina II, orali) riducono la pressione arteriosa perché interferiscono con la conversione dell'angiotensina I ad angiotensina II e inibiscono la degradazione delle bradichinine, diminuendo quindi le resistenze vascolari periferiche senza provocare tachicardia riflessa. Essi riducono la pressione arteriosa in molti pazienti ipertesi, indipendentemente dall'attività reninica plasmatica. Poiché questi farmaci hanno un effetto nefroprotettore, sono i farmaci di scelta nei pazienti con diabete. Non sono raccomandati per il trattamento iniziale nei pazienti neri, in cui essi sembrano aumentare il rischio di ictus quando vengono utilizzati come trattamento iniziale.

Una tosse secca, stizzosa è il più frequente effetto avverso, mentre l'angioedema è il più grave e, se interessa l'orofaringe, può essere letale. L'angioedema è molto frequente nei soggetti di razza nera e nei fumatori. Gli ACE-inibitori possono aumentare i livelli sierici di K e di creatinina, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica e in quelli che assumono diuretici risparmiatori di K, supplementi di K o FANS. Gli ACE-inibitori sono gli antipertensivi con minore probabilità di causare disfunzione erettile. Gli ACE-inibitori sono controindicati in gravidanza. Nei pazienti nefropatici, i livelli sierici di creatinina e di K vengono controllati almeno ogni 3 mesi. I pazienti con nefropatia al 3o stadio (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min > 30 mL/min) e in terapia con ACE-inibitori, possono generalmente tollerare incrementi della creatininemia fino al 30-35% del valore basale. Gli ACE-inibitori possono causare danno renale acuto nei pazienti ipovolemici o con insufficienza cardiaca grave, stenosi grave bilaterale dell'arteria renale o stenosi grave dell'arteria in paziente monorene.

I diuretici tiazidici esaltano l'attività antipertensiva degli ACE-inibitori più di quanto avvenga con le altre classi di antipertensivi. Spironolattone ed eplerenone sembrano anche migliorare l'effetto degli ACE-inibitori.

Tabella
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Inibitori orali dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e farmaci inibitori dei recettori dell'angiotensina II per l'ipertensione

Farmaco

Dose abituale

Effetti avversi selezionati

ACE-inibitori*

Benazepril

5-40 mg 1 volta/die

Rash, tosse, angioedema, iperkaliemia (in particolare in pazienti con insufficienza renale o che assumono FANS, diuretici risparmiatori di K, o supplementi di K), disgeusia, danno renale acuto reversibile, se affetti da stenosi di uno o di entrambi i reni che minaccia la funzione renale, proteinuria (raramente a dose raccomandata), neutropenia (rara), ipotensione all'inizio del trattamento (in particolare nei pazienti con alta attività della renina plasmatica o con ipovolemia dovuta a diuretici o ad altre condizioni)

Captopril

12,5-150 mg 2 volte/die

Enalapril

2,5-40 mg 1 volta/die

Fosinopril

10-80 mg 1 volta/die

Lisinopril

5-40 mg 1 volta/die

Perindopril erbumine

4-8 mg 1 volta/die

Quinapril

5-80 mg 1 volta/die

Ramipril

1,25-20 mg 1 volta/die

Trandolapril

1-4 mg 1 volta/die

Inibitori dei recettori dell'angiotensina II

Azilsartan

80 mg 1 volta/die

Nei pazienti > 65 anni, dose iniziale 40 mg 1 volta/die

Vertigini, angioedema (molto raro); teoricamente, gli stessi degli ACE-inibitori su funzione renale (ad eccezione di proteinuria e neutropenia), K sierico, e pressione arteriosa

Candesartan

8-32 mg 1 volta/die

Eprosartan

400-1200 mg 1 volta/die

Irbesartan

75-300 mg 1 volta/die

Losartan

25-100 mg 1 volta/die

Olmesartan

20-40 mg 1 volta/die

Telmisartan

20-80 mg 1 volta/die

Valsartan

80-320 mg 1 volta/die

*Tutti i farmaci ACE-inibitori e inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono controindicati in gravidanza (categoria C nel 1o trimestre di gravidanza; categoria D nel 2o e 3o trimestre di gravidanza).

Inibitori dei recettori dell'angiotensina II

I bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (vedi tabella ACE-inibitori e farmaci inibitori dei recettori dell'angiotensina II, orali) bloccano i recettori dell'angiotensina II e quindi interferiscono con il sistema renina-angiotensina. Gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II e gli ACE-inibitori hanno pari efficacia antipertensiva. Gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II possono fornire ulteriori benefici mediante il blocco dell'ACE tissutale. Le 2 classi determinano gli stessi effetti benefici nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra o con nefropatia dovuta a diabete di tipo 1. Un inibitore dei recettori dell'angiotensina II non deve essere associato a un ACE-inibitore, ma se usato con un beta-bloccante riduce la frequenza di ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca. Gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II possono essere somministrati con sicurezza nei soggetti < 60 anni di età, con valori iniziali di creatinina 3 mg/dL (≤ 265 micromol/L).

L'incidenza degli effetti collaterali è modesta; si può verificare angioedema, ma con una frequenza molto inferiore rispetto agli ACE-inibitori. Le precauzioni per l'uso degli inibitori dei recettori dell'angiotensina II nei pazienti con ipertensione nefrovascolare, ipovolemia e insufficienza cardiaca grave, sono uguali a quelle degli ACE-inibitori (vedi tabella ACE-inibitori e farmaci inibitori dei recettori dell'angiotensina II, orali). Gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono controindicati in gravidanza.

beta-Bloccanti

I beta-bloccanti (vedi tabella Beta-Bloccanti orali per l'ipertensione) riducono la frequenza cardiaca e la contrattilità miocardica, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Tutti i beta-bloccanti sono simili in termini di efficacia antipertensiva. Nei soggetti affetti da diabete, arteriopatia periferica cronica o broncopneumopatia cronica ostruttiva, un beta-bloccante cardioselettivo (acebutololo, atenololo, betaxololo, bisoprololo, metoprololo) può essere preferibile, malgrado la cardioselettività sia solo relativa e si riduca con l'aumentare delle dosi. Perfino i beta-bloccanti cardioselettivi sono controindicati in caso di pazienti asmatici o con broncopneumopatia cronica ostruttiva con spiccata componente broncospastica.

Tabella
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beta-Bloccanti orali per l'ipertensione

Farmaco

Dose abituale

Effetti avversi selezionati

Commenti

Acebutololo*,†

200-800 mg 1 volta/die

Broncospasmo, affaticamento, insonnia, disfunzione sessuale, aggravamento dell'insufficienza cardiaca, mascheramento dei sintomi di ipoglicemia, trigliceridemia, aumento del colesterolo totale e una diminuzione del colesterolo HDL (ad eccezione di pindololo, acebutololo, penbutololo, carteololo e labetalolo)

Controindicati nei pazienti con asma, blocco atrioventricolare maggiore di 1o grado, o malattia del seno

Devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca o diabetici in terapia insulinica

Non devono essere interrotti bruscamente nei pazienti con malattia coronarica

Bisoprololo, carvedilolo e metoprololo approvati per il trattamento dell'insufficienza cardiaca

*Atenololo

25-100 mg 1 volta/die

*Betaxololo

5-20 mg 1 volta/die

*Bisoprololo

2,5-20 mg 1 volta/die

Carvedilolo‡

6,25-25 mg 2 volte/die

Carvedilolo (rilascio controllato)‡

20-80 mg 1 volta/die

Labetalolo‡, §

100-900 mg 2 volte/die

*Metoprololo

25-150 mg 2 volte/die

Metoprololo (a rilascio prolungato)

50-400 mg 1 volta/die

Nadololo

40-320 mg 1 volta/die

Nebivololo

5-40 mg 1 volta/die

Penbutololo†

10-20 mg 1 volta/die

Pindololo†

5-30 mg 2 volte/die

Propranololo

20-160 mg 2 volte/die

Propranololo, lunga durata d'azione

60-320 mg 1 volta/die

Timololo

10-30 mg 2 volte/die

*Cardioselettivo.

† Con attività simpaticomimetica intrinseca.

‡alfa-beta-Bloccanti. Il labetalolo può anche essere somministrato EV nelle emergenze ipertensive. Per la somministrazione EV, iniziare con 20 mg fino a un massimo di 300 mg.

§Può essere somministrato nelle emergenze ipertensive; per la somministrazione EV, iniziare con 20 mg fino a un massimo di 300 mg.

I beta-bloccanti sono particolarmente utili nei pazienti anginosi, con pregresso infarto del miocardio, o con insufficienza cardiaca in atto, sebbene l'atenololo possa peggiorare la prognosi in pazienti con coronaropatia. Questi farmaci non sono più considerati problematici per gli anziani.

I beta-bloccanti con attività simpaticomimetica intrinseca (p. es., acebutololo, pindololo) non hanno effetti avversi sui lipidi sierici; ci sono meno probabilità che possano causare bradicardia grave.

I beta-bloccanti hanno effetti avversi sul sistema nervoso centrale (disturbi del sonno, astenia, sonnolenza) e aggravano la depressione. Nadololo ha effetti minori sul sistema nervoso centrale e può essere il farmaco migliore quando si devono evitare tali effetti collaterali. I beta-bloccanti sono controindicati nei pazienti con blocco atrioventricolare di 2o o 3o grado, asma o disfunzione del nodo del seno.

Calcio-antagonisti

Le diidropiridine (vedi tabella calcio-antagonisti orali per la cura dell'ipertensione arteriosa) sono potenti vasodilatatori periferici e riducono la pressione sanguigna riducendo le resistenze vascolari periferiche totali; talvolta provocano tachicardia riflessa.

Il verapamil e il diltiazem, calcio-antagonisti non-diidropiridinici, rallentano la frequenza cardiaca, riducono la conduzione atrioventricolare e la contrattilità miocardica. Questi farmaci non devono essere prescritti a pazienti con blocco cardiaco atrioventricolare di 2o o 3o grado o con insufficienza ventricolare sinistra.

Tabella
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Calcio-antagonisti orali per la cura dell'ipertensione arteriosa

Farmaco

Dose abituale

Effetti avversi selezionati

Commenti

Derivati delle benzodiazepine

Diltiazem, a rilascio sostenibile

60-180 mg 2 volte/die

Mal di testa, vertigini, astenia, vampate di calore, edema, effetto inotropo negativo; possibile disfunzione epatica

Controindicato in caso di insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione sistolica, nella disfunzione sinusale o nel blocco atrioventricolare maggiore di 1o grado

Diltiazem, a rilascio prolungato

120-360 mg 1 volta/die

Derivati delle difenilalchilamine

Verapamil

40-120 mg 3 volte/die

Come per i derivati benzotiazepinici, maggiore stitichezza

Come per i derivati delle benzodiazepine

Verapamil, a rilascio prolungato

120-480 mg 1 volta/die

Diidropiridinici

Amlodipina

2,5-10 mg 1 volta/die

Vertigini, vampate di calore, mal di testa, debolezza, nausea, bruciore di stomaco, edema declive, tachicardia

Controindicata in caso di insufficienza cardiaca, fatta eccezione per l'amlodipina

Uso di nifedipina a rilascio immediato, potrebbe associarsi a elevata incidenza di infarto del miocardio

Felodipina

2,5-20 mg 1 volta/die

Isradipina

2,5-10 mg 2 volte/die

Nicardipina

20-40 mg 3 volte/die

Nicardipina, a rilascio prolungato

30-60 mg 2 volte/die

Nifedipina, a lento rilascio

30-90 mg 1 volta/die

Nisoldipina

10-60 mg 1 volta/die

La nifedipina a lunga durata d'azione, il verapamil o il diltiazem vengono usati per trattare l'ipertensione, ma la nifedipina a breve durata d'azione e il diltiazem si associano a un'elevata incidenza di infarto del miocardio e non sono raccomandati.

Nei pazienti affetti da angina pectoris e patologia broncospastica, spasmi coronarici o sindrome di Raynaud, si preferisce un calcio-antagonista a un beta-bloccante.

Inibitore diretto della renina

L'aliskiren, un inibitore diretto della renina, è usato nel trattamento dell'ipertensione. Il dosaggio è di 150-300 mg per via orale 1 volta/die, con dose iniziale di 150 mg.

Come per gli ACE-inibitori e gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II, l'aliskiren provoca un aumento del K sierico e della creatininemia. L'aliskiren non deve essere combinato con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II nei pazienti con diabete o malattia renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min).

Vasodilatatori diretti

I vasodilatatori diretti, tra cui il minoxidil e l'idralazina, (vedi tabella Vasodilatatori diretti per l'ipertensione) agiscono direttamente sui vasi sanguigni, indipendentemente dal sistema nervoso autonomo. Il minoxidil è più potente dell'idralazina, ma possiede maggiori effetti avversi, come ritenzione di acqua e Na e ipertricosi, che è mal tollerata dalle donne. Minoxidil deve essere riservato all'ipertensione grave e refrattaria.

L'idralazina è usata in gravidanza (p. es., in caso di preeclampsia) e come antipertensivo complementare. La somministrazione a lungo termine di dosi elevate di idralazina (> 300 mg/die) è stata associata a sindrome lupica farmaco-indotta che si risolve con la sospensione del farmaco.

Tabella
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Vasodilatatori diretti per l'ipertensione

Farmaco

Dose abituale

Effetti avversi selezionati*

Commenti

Idralazina

10-50 mg 4 volte/die

Test degli anticorpi antinucleo positivo, lupus indotto da farmaco (raro alle dosi raccomandate)

Aumenta gli effetti vasodilatatori di altri farmaci vasodilatatori

Minoxidil

1,25-40 mg 2 volte/die

Ritenzione di Na e acqua, ipertricosi; possibile insorgenza o peggioramento di versamenti pleurici e pericardici

Riservato ai casi di ipertensione grave, resistente

*Ciascuno di questi farmaci può causare mal di testa, tachicardia, ritenzione idrica e può scatenare angina nei pazienti con malattia coronarica.

Diuretici

Le principali classi di diuretici utilizzate per l'ipertensione (vedi tabella Diuretici orali per l'ipertensione) sono

  • Diuretici dell'ansa

  • Diuretici risparmiatori di K

  • Diuretici tiazidici

I diuretici riducono lievemente la volemia e le resistenze vascolari, forse attraverso il passaggio di Na dal compartimento intracellulare a quello extracellulare.

I diuretici dell'ansa sono utilizzati per trattare l'ipertensione solo nei pazienti con perdita > 50% della funzione renale; questi diuretici vanno assunti 2 volte/die (eccetto per il torsemide che può essere somministrato 1 volte/die).

Nonostante i diuretici risparmiatori di K non provochino ipokaliemia, iperuricemia o iperglicemia, non sono efficaci come i tiazidici nel controllare l'ipertensione e perciò non vengono utilizzati come trattamento iniziale. Non è necessario somministrare supplementi di K o diuretici risparmiatori di K quando si utilizza un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II poiché questi farmaci aumentano la potassiemia.

I diuretici tiazidici sono i più comunemente utilizzati. In aggiunta agli effetti antipertensivi, causano una piccola vasodilatazione solo se il volume intravascolare è normale. Tutti i tiazidici sono ugualmente efficaci in dosi equivalenti; tuttavia, i diuretici tiazidici che hanno una maggiore emivita sono relativamente più efficaci a dosi simili. I diuretici tiazidici possono aumentare lievemente il colesterolo sierico (soprattutto le lipoproteine a bassa densità) e i livelli di trigliceridi, sebbene questi effetti possano persistere non > 1 anno. Inoltre, i livelli sembrano aumentare solo in pochi pazienti. L'aumento è evidente nelle prime 4 settimane di trattamento e può essere migliorato con una dieta a basso contenuto lipidico. La possibilità di un lieve aumento dei livelli lipidici non controindica l'uso di un diuretico in pazienti con dislipidemia.

Tutti i diuretici eccetto i diuretici tubulari distali risparmiatori di K provocano una significativa perdita di K, per cui il K sierico viene misurato mensilmente fino alla stabilizzazione dei livelli. Se il potassio sierico non è normalizzato, i canali del K nelle pareti arteriose si chiudono e la conseguente vasocostrizione rende difficile il raggiungimento dell'obiettivo pressorio. I soggetti con livelli di K < 3,5 mEq/L (< 3,5 mmol/L) ricevono supplementi di K. I supplementi possono essere somministrati per lungo tempo a dosi ridotte oppure può essere aggiunto quotidianamente alla terapia un diuretico risparmiatore di K (p. es., spironolattone da 25 a100 mg, triamterene da 50 a 150 mg, amiloride da 5 a 10 mg). Si raccomandano supplementi o associazioni con diuretici risparmiatori di K in tutti i pazienti, anche in trattamento digitalico, con cardiopatia nota, ECG patologico, extrasistoli o aritmie o che vanno incontro a extrasistolia o aritmia durante l'assunzione di diuretici.

Nella maggior parte dei pazienti diabetici, i diuretici tiazidici non modificano il controllo del diabete. Infrequentemente, i diuretici possono scatenare o peggiorare il diabete di tipo 2 nei pazienti con sindrome metabolica.

Probabilmente una predisposizione ereditaria spiega i pochi casi di gotta dovuta a iperuricemia da diuretici. L'iperuricemia da diuretici in assenza di gotta non richiede trattamento o sospensione del diuretico.

I diuretici possono aumentare leggermente la mortalità nei pazienti con una storia di insufficienza cardiaca che non hanno congestione polmonare, in particolare in quelli che stanno anche assumendo un ACE-inibitore o inibitori dei recettori dell'angiotensina II che non bevono almeno 1400 mL di liquidi al giorno. L'aumento della mortalità è probabilmente legata all'iponatriemia indotta da diuretici e ipotensione.

Tabella
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Diuretici orali per l'ipertensione

Farmaco

Dose abituale*

Effetti avversi selezionati

Diuretici dell'ansa

Bumetanide

0,5–2 mg 2 volte/die

Iperkaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia disidratazione, ipotensione posturale, acufeni, perdita dell'udito

Acido etacrinico

25-100 mg 1 volta/die

Furosemide

20-320 mg 2 volte/die

Torsemide

5-100 mg 1 volta/die

Diuretici risparmiatori di K

Amiloride

5-20 mg 1 volta/die

Iperkaliemia (particolarmente in pazienti con insufficienza renale e in pazienti trattati con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, un bloccante del recettore dell'angiotensina II o un farmaco antinfiammatorio non steroideo), nausea, disturbi gastrointestinali, ginecomastia, irregolarità mestruali (con spironolattone); possibile incremento dei livelli ematici di litio

Eplerenone

25-100 mg 1 volta/die

Spironolattone†

25-100 mg 1 volta/die

Triamterene

25-100 mg 1 volta/die

Diuretici tiazidici e diuretici tiazidici simili (chlorthalidone e indapamide)

Bendroflumetiazide

2,5-5 mg 1 volta/die (massimo: 20 mg)

Ipokaliemia (che aumenta la tossicità da digitale), iperuricemia, intolleranza al glucosio, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipercalcemia, disfunzione sessuale negli uomini, debolezza, eruzioni cutanee; possibile incremento dei livelli ematici di litio

Clorotiazide

62,5-500 mg 2 volte/die (massimo: 1000 mg)

Clortalidone

12,5-50 mg 1 volta/die

Idroclorotiazide

12,5–50 mg 1 volta/die

Idroflumetiazide

12,5–50 mg 1 volta/die

Indapamide

1,25-5 mg 1 volta/die

Meticlotiazide

2,5-5 mg 1 volta/die

*Nei pazienti con insufficienza renale possono essere necessarie dosi maggiori.

†Antagonisti dei recettori dell'aldosterone.

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