Anemia perinatale

L'anemia fisiologica è la causa più frequente di anemia durante il periodo neonatale. I normali processi fisiologici spesso causano anemia normocitica-normocromica in un momento inaspettato dopo la nascita in bambini nati a termine e pretermine. L'anemia fisiologica non richiede in genere particolari valutazione o trattamenti.

Nei neonati a termine, l'aumento dell'ossigenazione che si verifica con i fisiologici atti del respiro dopo la nascita causa un brusco aumento del livello di ossigeno tissutale, determinando un feedback negativo sulla produzione di eritropoietina e sull'eritropoiesi. Questa diminuzione nell'eritropoiesi, così come la vita più breve (90 giorni contro i 120 giorni negli adulti) dei globuli rossi neonatali, causa una riduzione della concentrazione di emoglobina durante i primi 2-3 mesi di vita. Il nadir tipico dell'emoglobina va da 9 a 11 g/dL (da 90 a 110 g/L); ed è detto nadir fisiologico.

L'Hb rimane stabile nell'arco delle settimane successive, e quindi lentamente risale nel 4o-6o mese in seguito alla rinnovata stimolazione dell'eritropoietina. Contemporaneamente, l'emoglobina primaria passa gradualmente dall'emoglobina F all'emoglobina A, il che migliora l'apporto di ossigeno al feto in crescita.

L'anemia fisiologica è più pronunciata nei neonati pretermine, verificandosi prima e con un nadir inferiore rispetto ai bambini nati a termine. Questa condizione è denominata anche anemia della prematurità. Un meccanismo simile a quello che causa l'anemia nei neonati a termine provoca l'anemia nei neonati pretermine durante le prime 4-12 settimane. Una minore produzione di eritropoietina, una vita media dei globuli rossi più breve (da 35 a 50 giorni), crescita rapida, e flebotomie più frequenti contribuiscono a livelli di emoglobina ancora più bassi (ta 8 e 10 g/dL [da 80 a 100 g/L]) nei neonati pretermine.

L'anemia della prematurità colpisce più frequentemente i bambini di < 32 settimane di gestazione. Quasi tutti i neonati gravemente malati ed estremamente prematuri (< 28 settimane) svilupperanno un'anemia così grave da richiedere una trasfusione di globuli rossi durante il loro ricovero iniziale.

L'anemia può svilupparsi a causa di un'emorragia prenatale, perinatale o post-partum, fetale o neonatale. Nei neonati, la volemia è bassa (1, 2); così, la perdita acuta di quantità anche piccole di sangue, intorno ai 15-20 mL, può determinare un'anemia. Un neonato con perdita ematica cronica può compensare fisiologicamente ed è tipicamente più stabile clinicamente rispetto a un neonato con emorragia acuta.

L'emorragia prenatale può essere causata da

• Emorragia materno-fetale

• Trasfusione tra gemelli

• Malformazioni dei cordone ombelicale

• Anomalie placentari

• Procedure diagnostiche

L'emorragia feto-materna si verifica in genere spontaneamente oppure può derivare da trauma materno, amniocentesi, torsione cefalica esterna o raramente neoplasia placentare. Colpisce circa il 50% delle gravidanze, sebbene nella maggior parte dei casi il volume di sangue perso sia estremamente basso (circa 2 mL); "massicce" perdite ematiche, definite come > 30 mL, si verificano in 3/1000 gravidanze.

La trasfusione tra gemelli è rappresentata dall'ineguale condivisione dell'apporto ematico tra i feti e colpisce dal 13 al 33% delle gravidanze gemellari monozigotiche e monocoriali. Quando si verifica un notevole trasferimento di sangue, il gemello donatore può diventare particolarmente anemico e sviluppare scompenso cardiaco, mentre il ricevente può essere policitemico e sviluppare una sindrome da iperviscosità.

Le alterazioni del cordone comprendono inserzione velamentosa del cordone ombelicale, vasa previa, inserzione addominale o placentare; il meccanismo dell'emorragia, che spesso può essere massiva, rapida e pericolosa per la vita, è dovuto alla lacerazione o alla rottura dei vasi funicolari.

Le 2 anomalie placentari più frequenti che causano emorragia ostetrica sono il distacco di placenta e la placenta previa. Queste anomalie causano sanguinamento materno, ma la perdita della superficie placentare o l'anemia materna possono causare anemia fetale o neonatale.

Le procedure diagnostiche che possono causare emorragia comprendono amniocentesi, prelievo dei villi coriali e prelievo di sangue dal cordone ombelicale.

L'emorragia perinatale può essere causata da

• Parto precipitoso

• Traumi al neonato o alla placenta

• Coagulopatie

Parto precipitoso (ossia, parto rapido e spontaneo) può provocare emorragie a causa della lacerazione del cordone ombelicale.

Occasionalmente possono verificarsi traumi al neonato o alla placenta durante il parto (p. es., incisione della placenta durante il parto cesareo, trauma alla nascita) e possono portare a emorragia. I cefaloematomi derivanti da procedure come l'uso di ventosa o forcipe durante il parto di solito sono relativamente innocui, tuttavia i sanguinamenti sottomucosi possono rapidamente estendersi ai tessuti molli, sequestrando volumi di sangue sufficienti a provocare anemia, ipotensione, shock e decesso. I neonati con emorragia intracranica possono perdere nella loro volta intracranica sangue in quantità sufficiente a causare anemia e talvolta una compromissione emodinamica (a differenza dei bambini più grandi, che hanno un rapporto testa-corpo inferiore e nei quali l'emorragia intracranica è limitata in termini di volume, poiché le suture craniche fuse non consentono al cranio di espandersi; invece, la pressione endocranica aumenta e tipicamente l'emorragia si ferma). Molto meno frequentemente, la rottura del fegato, della milza o del surrene durante il parto possono determinare emorragie interne. L'emorragia intraventricolare, più frequente nei neonati pretermine, così come l'emorragia subaracnoidea e l'emorragia sottodurale possono causare una significativa diminuzione dell'ematocrito.

La patologia emorragica del neonato (vedi anche Deficit di vitamina K) è determinata da un'emorragia che insorge nell'arco di alcuni giorni da un parto normale, causata da un deficit fisiologico transitorio dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (fattori II, VII, IX, e X). Questi fattori sono mal trasferiti attraverso la placenta, e, poiché la vitamina K è sintetizzata dai batteri intestinali, molto poco viene prodotto nell'intestino inizialmente sterile del neonato. Il sanguinamento da deficit di vitamina K presenta 3 forme:

• Precoce (prime 24 h)

• Classica (1a settimana di vita)

• Tardiva (da 2 a 12 settimane di età)

La prima forma è causata da un uso materno di un farmaco che inibisce la vitamina K (p. es., alcuni farmaci anticonvulsivanti; isoniazide; rifampicina; warfarin; uso materno prolungato di antibiotici ad ampio spettro, che sopprime la colonizzazione batterica dell'intestino).

Somministrare vitamina K 0,5-1 mg IM dopo la nascita attiva rapidamente i fattori della coagulazione e previene la malattia emorragica del neonato (3).

La forma classica si verifica nei neonati che non ricevono la supplementazione di vitamina K dopo la nascita. La forma tardiva si verifica in neonati allattati esclusivamente al seno che non ricevono la supplementazione di vitamina K dopo la nascita.

Altre possibili cause di emorragia durante i primi giorni di vita sono rappresentate dalle coagulopatie (p. es., emofilia), dalla coagulazione intravascolare disseminata insorta per sepsi, o dalle malformazioni vascolari.

I neonati pretermine o altri con complicanze neonatali possono perdere una quantità significativa di sangue a causa della flebotomia dovuta a esami del sangue frequenti (4).

I difetti nella produzione dei globuli rossi possono essere

• Congeniti

• Acquisiti

I difetti congeniti sono estremamente rari, ma i più frequenti sono

• Anemia di Diamond-Blackfan

• Anemia di Fanconi

L'anemia di Diamond-Blackfan è caratterizzata dalla mancanza dei precursori degli eritrociti nel midollo osseo, da globuli rossi macrocitici, dall'assenza di reticolociti nel sangue periferico e dal mancato coinvolgimento di altre linee cellulari ematiche, e vi è spesso una macrocitosi caratteristica presente con volume corpuscolare medio dei globuli rossi elevato. Frequentemente (sebbene non sempre) l'anemia di Diamond-Blackfan si presenta come sindrome associata ad altre anomalie congenite come microcefalia, palatoschisi, anomalie oculari, malformazione del pollice e collo palmato. Fino al 25% dei neonati affetti è anemico al momento della nascita, e un basso peso alla nascita si verifica in circa nel 10% dei casi. Si pensa che l'anemia di Diamond-Blackfan sia una ribosomopatia dovuta a difetti nella differenziazione delle cellule staminali.

L'anemia di Fanconi è una malattia autosomica recessiva che coinvolge le cellule progenitori del midollo osseo e che causa una sindrome associata a insufficienza midollare con macrocitosi e reticolocitopenia con progressiva insufficienza di tutte le linee cellulari ematopoietiche. Di solito viene diagnosticata dopo il periodo neonatale. La causa è un difetto genetico che impedisce alle cellule di riparare un danno al DNA o di rimuovere radicali liberi tossici che danneggiano le cellule.

Altre anemie congenite sono la sindrome di Pearson, rara malattia multisistemica dovuta a difetti mitocondriali che causano anemia refrattaria sideroblastica, pancitopenia e insufficienza epatica variabile, insufficienza renale e pancreatica; e l'anemia diseritropoietica congenita, in cui un'anemia cronica (tipicamente macrocitica) deriva da un'inefficace o anomala produzione di globuli rossi, e da un'emolisi causata da anomalie dei globuli rossi.

I difetti acquisiti possono verificarsi in epoca prenatale o postnatale. Alcuni difetti acquisiti (p. es., alcune infezioni) hanno l'impatto più significativo quando acquisiti in fase prenatale. Le cause più frequenti sono

• Infezioni

• Deficit nutrizionali

Le infezioni che possono compromettere la produzione di GR comprendono malaria, rosolia, sifilide, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, parvovirus B19 congenito, herpesvirus umano 6 e sepsi batterica.

I deficit nutrizionali di ferro, rame, folati (acido folico) e raramente della vitamina E e della vitamina B12 possono causare anemia nei primi mesi di vita, ma in genere non alla nascita. L'incidenza di anemia da carenza di ferro, il deficit nutrizionale più diffuso, è più elevata nei paesi con basse risorse dove è causata da insufficienza dietetica e dall'allattamento al seno esclusivo e prolungato. Una carenza di ferro è frequente nei neonati le cui madri presentino a loro volta un deficit di ferro e nei neonati prematuri che non sono stati trasfusi, allattati artificialmente senza integrazione sufficiente con ferro; i neonati prematuri consumano le riserve di ferro entro le 10-14 settimane se esse non vengono reintegrate.

L'emolisi può essere provocata da

• Malattie immuno-mediate

• Malattie della membrana eritrocitaria

• Deficit enzimatici

• Emoglobinopatie

• Infezioni

Tutte queste patologie possono anche causare iperbilirubinemia, che può causare ittero e, se non trattate, ittero nucleare.

L'emolisi immuno-mediata si verifica quando gli eritrociti fetali espongono antigeni di superficie (per lo più gli antigeni Rh e ABO, Ag dei gruppi sanguini, ma anche Kell, Duffy e altri gruppi minori) che differiscono dagli antigeni dei globuli rossi materni, ed entrano nella circolazione materna stimolando la produzione di anticorpi IgG diretti contro gli eritrociti fetali.

Più comunemente, una madre Rh (antigene D)-negativa si sensibilizza all'antigene D durante una precedente gravidanza con un feto Rh-positivo a causa del passaggio di sangue dal feto alla madre. Una gravidanza successiva con un feto Rh-positivo può quindi indurre una risposta materna IgG anamnestica quando la madre viene riesposta al sangue fetale durante questa gravidanza successiva che può provocare una malattia emolitica del feto o del neonato. Meno spesso, la trasfusione materno-fetale all'inizio di una gravidanza può stimolare una risposta IgG che influisce sulla gestazione attuale.

L'emolisi intrauterina può essere abbastanza grave da causare idrope o morte fetale. Dopo il parto, il neonato può avere anemia e iperbilirubinemia significative con un'emolisi secondaria alla persistenza delle IgG materne (emivita di circa 28 giorni).

Con il diffuso uso profilattico degli anti-Rh D per prevenire la sensibilizzazione, solo circa 1/1000 neonati a rischio di donne Rh-negative sviluppa una malattia emolitica (5).

L'incompatibilità ABO può causare emolisi con un meccanismo simile. Le madri sono sensibilizzate dagli antigeni presenti nel loro cibo o nella flora intestinale, che sono omologhi agli antigeni A e B (quindi, non è necessaria una precedente gravidanza per la sensibilizzazione). Questi antigeni esogeni innescano una risposta delle IgM materne a seconda del gruppo sanguigno della madre. La risposta è anti-A se la madre è di tipo B, anti-B se la madre è di tipo A, o entrambe se la madre è di tipo O. Questi anticorpi IgM non attraversano la placenta. Tuttavia, quando del sangue fetale incompatibile entra nella circolazione materna, si verifica una risposta anamnestica delle IgG, e questi anticorpi anti-A o anti-B IgG sono in grado di attraversare la placenta in grandi quantità e di causare emolisi nel feto.

L'incompatibilità ABO è, di solito, meno grave dell'incompatibilità Rh, perché gli anticorpi IgM iniziali eliminano almeno alcune delle cellule ematiche fetali dalla circolazione materna prima che possa verificarsi la produzione degli anticorpi IgG, e c'è meno antigene ABO sulla membrana dei globuli rossi del feto che l'antigene Rh. A differenza dell'emolisi Rh-mediata, il test dell'antiglobulina diretto (test di Coombs) può essere negativo nei neonati con emolisi.

Le alterazioni della membrana dei globuli rossi alterano la morfologia e la deformabilità degli eritrociti e provocano una maggiore fragilità, determinando una distruzione prematura e/o rimozione dei globuli rossi dalla circolazione. Le malattie più frequenti sono costituite dalla sferocitosi ereditaria e dall'ellissocitosi ereditaria.

I deficit enzimatici di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e della piruvato-chinasi sono i più frequenti difetti enzimatici in grado di indurre emolisi.

Il deficit di G6PD è un disturbo legato all'X. Questo difetto è più comune nelle persone con origine africana (6), e si verifica in > 10% dei maschi afroamericani (7, 8). Si verifica con frequenze più basse tra le persone del bacino del Mediterraneo (p. es., di origine italiana, greca, araba o ebraica sefardita) e le persone di origine asiatica.

Il deficit di G6PD ha molte varianti, alcune lievi, altre gravi. La variante più comune è la classe III, che è di gravità moderata. Si pensa che la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) aiuti a proteggere contro il parassita della malaria e ha una frequenza allelica stimata dell'8% nelle regioni malariche. Negli Stati Uniti, alcuni stati controllano i neonati per il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) (mediante test del DNA o misurando l'attività enzimatica).

Il deficit di piruvato chinasi è una malattia autosomica recessiva che è più diffusa tra le popolazioni europee e, negli Stati Uniti, la Pennsylvania Olandese. Il deficit di piruvato chinasi è raro e si verifica in circa 1 su 20 000 bianchi; lo screening per questo disturbo non viene eseguito di routine negli Stati Uniti.

Le emoglobinopatie sono causate da deficit e anomalie strutturali delle catene della globina. Alla nascita, dal 55 al 90% dell'emoglobina (Hb) del neonato è l'emoglobina fetale (Hb F), che è composta da 2 catene globiniche alpha e 2 catene gamma (alfa2gamma2). Dopo la nascita, la produzione delle catene gamma diminuisce (< 2% da 2 a 4 anni di età) e aumenta la sintesi delle catene beta, fino a che l'emoglobina di tipo adulto (Hb A, alfa2beta2) diventa predominante.

L'alfa-talassemia è una malattia ereditaria dovuta a una diminuita produzione della catena alfa globinica e rappresenta la più frequente emoglobinopatia in grado di causare anemia. La beta-talassemia è caratterizzata dalla diminuzione ereditaria della produzione di catene beta. Poiché la beta-globina è fisiologicamente bassa alla nascita, la beta-talassemia e le anomalie strutturali della catena beta-globinica (p. es., emoglobina S [drepanocitosi], emoglobina C) non sono clinicamente evidenti alla nascita e i sintomi non compaiono finché i livelli di emoglobina fetale non scendono a livelli sufficientemente bassi, intorno ai 3-4 mesi di età e sono sostituiti dall'emoglobina adulta che contiene o una mutazione patologica nella catena beta (come nella drepanocitosi [anemia falciforme]) o una percentuale ridotta della catena beta (come nella beta-talassemia).

Anche le infezioni intrauterine provocate da alcuni batteri, virus, funghi, e protozoi (principalmente malaria) possono provocare un'anemia emolitica (9). Nella malaria il Plasmodium invade e successivamente distrugge i globuli rossi. Si verifica una distruzione immuno-mediata dei globuli rossi parassitati e un'aumentata rimozione degli eritrociti non parassitati. La diseritropoiesi determina un'inadeguata eritropoiesi compensatoria a livello del midollo osseo. L'emolisi intravascolare, la fagocitosi extravascolare, e la diseritropoiesi possono provocare anemia.

1. 1. Roseff SD, Luban NL, Manno CS. Guidelines for assessing appropriateness of pediatric transfusion. Transfusion. 2002;42(11):1398-1413. doi:10.1046/j.1537-2995.2002.00208.x

2. 2. Nadler SB, Hidalgo JH, Bloch T. Prediction of blood volume in normal human adults. Surgery. 1962;51(2):224-232.

3. 3. Hand I, Noble L, Abrams SA. Vitamin K and the Newborn Infant. Pediatrics. 2022;149(3):e2021056036. doi:10.1542/peds.2021-056036

4. 4. Widness JA. Pathophysiology of Anemia During the Neonatal Period, Including Anemia of Prematurity. Neoreviews. 2008;9(11):e520. doi:10.1542/neo.9-11-e520

5. 5. Practice Bulletin No. 181: Prevention of Rh D Alloimmunization. Obstet Gynecol. 2017;130(2):e57-e70. doi:10.1097/AOG.0000000000002232

6. 6. Nkhoma ET, Poole C, Vannappagari V, Hall SA, Beutler E. The global prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a systematic review and meta-analysis. Blood Cells Mol Dis 2009;42(3):267-278. doi:10.1016/j.bcmd.2008.12.005

7. 7. Chinevere TD, Murray CK, Grant E Jr, Johnson GA, Duelm F, Hospenthal DR. Prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in U.S. Army personnel. Mil Med 2006;171(9):905-907. doi:10.7205/milmed.171.9.905

8. 8. Heller P, Best WR, Nelson RB, Becktel J. Clinical implications of sickle-cell trait and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in hospitalized black male patients. N Engl J Med 1979;300(18):1001-1005. doi:10.1056/NEJM197905033001801

9. 9. Aher S, Malwatkar K, Kadam S. Neonatal anemia. Semin Fetal Neonatal Med. 2008;13(4):239-247. doi:10.1016/j.siny.2008.02.009

L'anamnesi deve concentrarsi sui fattori materni (p. es., gruppo sanguigno Rh(antigene D) negativo, diatesi emorragica, disturbi ereditari degli eritrociti, carenze nutrizionali, farmaci), sulla anamnesi familiare di malattie ereditarie che possono causare anemia neonatale (p. es., alfa-talassemia, deficit enzimatici, malattie della membrana cellulare dei globuli rossi, aplasia), e sui fattori ostetrici (p. es., le infezioni, il sanguinamento vaginale, gli interventi ostetrici, la modalità di parto, l'emorragia, il trattamento e l'aspetto del cordone ombelicale, le patologie placentari, la sofferenza fetale, il numero dei feti).

Fattori materni aspecifici possono fornire ulteriori informazioni. Si deve ricercare un'anamnesi positiva per anemia nei genitori. La splenectomia indicherebbe una possibile anamnesi di emolisi, di malattie della membrana dei globuli rossi, o di anemia autoimmune; la colecistectomia potrebbe indicare un'anamnesi positiva per emolisi indotta da calcoli biliari.

Importanti fattori neonatali comprendono l'età gestazionale al momento del parto, l'età alla presentazione, il sesso e l'eredità (come fattore di rischio per alcune anemie ereditarie).

La tachicardia e l'ipotensione suggeriscono una perdita ematica acuta e significativa.

L'ittero suggerisce emolisi, sia sistemica (causata da incompatibilità Rh o ABO o carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD]) o localizzata (causata dalla degradazione di un sequestro di sangue come in un cefaloematoma).

L'epatosplenomegalia è indicativa di emolisi, infezioni congenite o insufficienza cardiaca.

Ematomi, ecchimosi o petecchie suggeriscono una diatesi emorragica o un trauma.

Le anomalie congenite possono suggerire una sindrome associata ad insufficienza midollare.

L'anemia può essere sospettata in epoca prenatale se l'ecografia mostra un picco della velocità sistolica dell'arteria cerebrale media aumentata o idrope fetale, che consiste nell'anormale ed eccessiva presenza di liquidi in ≥ 2 compartimenti corporei (p. es., pleura, peritoneo, pericardio); può essere presente cardiomegalia, epatomegalia e splenomegalia.

Dopo la nascita, in caso di sospetta anemia, si effettua un emocromo con formula; se i livelli di emoglobina ed ematocrito sono bassi, ulteriori test devono comprendere

• Conta dei reticolociti

• Esame dello striscio di sangue periferico

Se l'anemia è acuta, può essere necessario un intervento urgente.

Se la conta dei reticolociti è bassa (normalmente è elevata quando l'emoglobina e l'ematocrito sono bassi), l'anemia può essere causata da una disfunzione del midollo osseo acquisita o congenita, e il bambino deve essere valutato per cause di mielosoppressione con

• Titoli o studi della PCR (Polymerase Chain Reaction) per le infezioni congenite (rosolia, sifilide, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, parvovirus, herpes virus 6 umano)

• Livelli di folati e vitamina B12

• Livelli di ferro e rame

Se questi studi non permettono di identificare la causa di anemia, può essere necessario effettuare una biopsia del midollo osseo, o test genetici per patologie diseritropoietiche, o entrambi gli esami.

Nel caso in cui la conta dei reticolociti sia elevata o normale (condizione che riflette una funzionalità adeguata del midollo osseo), l'anemia può essere causata da perdita di sangue o da emolisi. Se non vi è visibile perdita di sangue o se i segni di emolisi vengono evidenziati sullo striscio di sangue periferico o il livello sierico di bilirubina è elevato (che può verificarsi con l'emolisi), è necessario effettuare un test dell'antiglobulina diretto (test di Coombs).

Qualora il test dell'antiglobulina diretto risulti positivo, l'anemia è probabilmente secondaria ad incompatibilità Rh, ABO, o di un altro gruppo sanguigno. Il test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs) è sempre positivo in caso di incompatibilità Rh ma a volte è negativo in caso di incompatibilità ABO perché c'è meno antigene ABO sulla membrana dei globuli rossi che antigene RH. I neonati possono avere emolisi attiva causata da incompatibilità ABO e un test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) negativo; tuttavia, in questi bambini, lo striscio di sangue periferico deve rivelare microsferociti, e il test dell'antiglobulina indiretta (Coombs indiretto) di solito è positivo perché identifica gli anticorpi plasmatici ABO, che, in presenza dei globuli rossi adulti (i globuli rossi adulti hanno antigeni ABO ben distinti), danno un risultato positivo al test.

Se il test dell'antiglobulina diretto è negativo, il volume corpuscolare medio dei globuli rossi può essere utile, anche se poiché i globuli rossi fetali sono normalmente più grandi di quelli adulti, può essere difficile interpretare il volume corpusculare nel neonato. Tuttavia, un volume corpuscolare medio significativamente basso suggerisce un'alfa-talassemia o, meno frequentemente, una carenza di ferro da perdita di sangue intrauterina cronica; questi possono essere distinti dall'ampiezza della distribuzione di globuli rossi, che spesso è normale nella talassemia ma elevata nella carenza di ferro. In caso di volume corpuscolare medio normale o elevato, lo striscio di sangue periferico può evidenziare anomalie della morfologia dei globuli rossi compatibili con malattie della membrana, microangiopatia, coagulazione intravascolare disseminata, deficit di vitamina E o emoglobinopatia. I bambini con sferocitosi ereditaria spesso hanno un'elevata concentrazione emoglobinica corpuscolare media. Se lo striscio è normale, devono essere presi in considerazione una perdita ematica, deficit enzimatici o infezioni, e bisogna seguire l'iter diagnostico appropriato, incluso il test diagnostico per un'eventuale emorragia materno-fetale.

L'emorragia materno-fetale può essere diagnosticata mediante la ricerca di globuli rossi fetali nel sangue materno. La tecnica a eluizione acida di Kleihauer-Betke è la procedura di esame più utilizzata, ma altri test comprendono tecniche con anticorpi fluorescenti e test di agglutinazione differenziale o mista. Nella tecnica di Kleihauer-Betke, un tampone acido citrico-fosfato a pH 3,5 degrada l'emoglobina derivata dai globuli rossi adulti ma non da quelli fetali; in tal modo i globuli rossi fetali si colorano con eosina e sono visibili al microscopio, mentre i globuli rossi adulti appaiono come "fantasmi" cellulari. La tecnica di Kleihauer-Betke non è diagnostica se la madre è affetta da emoglobinopatia.

La trasfusione di sangue è indicata nel trattamento di un'anemia grave. La trasfusione deve essere presa in considerazione nei neonati quando l'anemia è sintomatica o in caso si sospetti una diminuzione dell'ossigenazione nei tessuti. La decisione di trasfondere deve essere basata sui sintomi, sull'età del paziente e sulle condizioni cliniche. Il solo valore dell'ematocrito non deve essere il fattore decisivo per una trasfusione, dal momento che alcuni neonati possono essere asintomatici con livelli di ematocrito bassi mentre altri possono essere sintomatici con livelli più alti.

Esistono diverse linee guida su quando è necessario effettuare la trasfusione, ma uno schema accettato è descritto nella tabella Soglie trasfusionali per neonati < 4 mesi.

Entro i primi 4 mesi, prima della prima trasfusione, se non già effettuato, il sangue materno e fetale deve essere testato sia per la determinazione dei tipi ABO e Rh sia per rilevare la presenza di anticorpi atipici nei globuli rossi. Lo screening degli anticorpi deve essere eseguito sul campione materno quando disponibile, e un test di valutazione degli anticorpi deve essere eseguito sui globuli rossi del neonato.

I globuli rossi per la trasfusione neonatale devono essere compatibili ABO e D con entrambi i gruppi materni e neonatali e devono essere determinati compatibili dai test indiretti dell'antiglobulina con gli anticorpi dei globuli rossi clinicamente significativi presenti nel plasma materno o neonatale. Le unità che sono compatibili ABO sia con la madre che con il neonato devono essere utilizzate anche se il test pretrasfusionale è negativo. In genere, i globuli rossi di gruppo D-negativi del gruppo O sono utilizzati per la maggior parte delle exsanguinotrasfusioni neonatali. Se vengono utilizzati globuli rossi specifici del gruppo, che è più comune per le trasfusioni di grandi volumi elettivi, devono essere compatibili ABO e D con entrambi i gruppi materni e neonatali. Le unità di gruppo-identiche devono essere utilizzate quando possibile per trasfusioni di grande volume elettive nei neonati per ridurre al minimo l'uso di globuli rossi di gruppo D-negativi (1).

I neonati producono soltanto di rado anticorpi contro i globuli rossi, pertanto nei casi in cui persista una necessità trasfusionale, non è di solito necessario ripetere lo screening anticorpi fino ai 4 mesi di età.

I concentrati di globuli rossi usati per le trasfusioni devono essere filtrati (privati dei leucociti), irradiati, e somministrati in aliquote di 10-20 mL/kg provenienti da una singola donazione; trasfusioni sequenziali dalla stessa unità di sangue riducono al minimo l'esposizione del ricevente e le complicanze della trasfusione. Per i neonati estremamente prematuri deve essere utilizzato sangue di donatori cytomegalovirus-negativi.

L'exsanguinotrasfusione, in cui vengono rimosse in sequenza aliquote di sangue dal neonato con contemporanea trasfusione di globuli rossi concentrati, è indicata in alcuni casi di anemia emolitica con aumento della bilirubina sierica, alcuni casi di anemia grave con insufficienza cardiaca e casi in cui i bambini con perdita del sangue cronica sono euvolemici. Questa procedura diminuisce i titoli anticorpali plasmatici e i livelli della bilirubina sierica e minimizza il sovraccarico di liquidi.

Una exsanguinotrasfusione di un singolo volume ematico (da 80 a 100 mL/kg, a seconda dell'età gestazionale) rimuove circa il 75% dei globuli rossi neonatali, e uno scambio a doppio volume (160-200 mL/kg) rimuove fino all'85-90% dei globuli rossi e fino al 50% della bilirubina circolante (1).

Gli effetti avversi gravi (p. es., trombocitopenia; enterocolite necrotizzante; ipoglicemia; ipocalcemia; shock, edema polmonare acuto, oppure entrambi, dovuti ad alterazioni nell'equilibrio idrico) sono frequenti, pertanto la procedura deve essere eseguita da personale esperto. Le linee guida generali per quando iniziare l'exsanguinotrasfusione non sono univoche e non sono basate sull'evidenza.

Non è generalmente raccomandato l'uso dell'eritropoietina umana ricombinante, anche perché non si è dimostrata in grado di ridurre il fabbisogno trasfusionale nelle prime 2 settimane di vita.

La terapia con il ferro viene somministrata ai lattanti che presentano sanguinamenti (p. es., a causa di diatesi emorragica, emorragie gastrointestinali, salassi frequenti). Si preferiscono gli integratori orali di ferro. Il ferro per via parenterale può raramente causare anafilassi. L'American Academy of Pediatrics (AAP) raccomanda di somministrare ai neonati allattati al seno un integratore di ferro liquido giornaliero (1 mg/kg/die di ferro elementare) a partire dai 4 mesi di età fino a quando i cibi solidi contenenti ferro non vengono introdotti a circa 6 mesi di età (2).

Il trattamento di cause più rare di anemia è specifico per la malattia (p. es., corticosteroidi nell'anemia di Diamond-Blackfan, vitamina B12 nei deficit di vitamina B12).

1. 1. New HV, Berryman J, Bolton-Maggs PH, et al: Guidelines on transfusion for fetuses, neonates and older children. Br J Haematol 175(5):784–828, 2016. doi: 10.1111/bjh.14233

2. 2. Baker RD, Greer FR, Committee on Nutrition American Academy of Pediatrics: Clinical report—Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children (0–3 years of age). Pediatrics 126(5):1040–1050, 2010. doi: 10.1542/peds.2010-2576