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Trattamento farmacologico della depressione

Di

William Coryell

, MD, University of Iowa Carver College of Medicine

Ultima modifica dei contenuti mar 2020
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Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione:

Antidepressivi e rischio di suicidio

I pazienti e i loro cari devono essere avvertiti che alcuni pazienti possono sembrare più agitati, depressi e ansiosi entro una settimana dall'avvio di un antidepressivo o dall'aumento della dose; i sintomi che peggiorano con il trattamento devono essere riferiti al medico. Questa situazione deve essere strettamente controllata perché alcuni pazienti, in particolare i bambini e gli adolescenti, incrementano il rischio suicidario se l'agitazione, l'aumento di depressione e l'ansia non vengono rapidamente rilevati e trattati.

Diverse analisi sul database dell'FDA (Food and Drug Administration) degli studi sponsorizzati dall'industria farmaceutica hanno portato a un "black box warning" sugli antidepressivi che, in generale, appaiono associati a un aumentato rischio di comparsa di ideazione suicidaria e tentativi di suicidio nei pazienti di età ≤ 24 anni. Successive analisi dell'FDA (Food and Drug Administration) e di altri dati hanno però messo in dubbio questa conclusione (1 Riferimento generale Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)... maggiori informazioni ).

L'evidenza suggerisce che il rischio di suicidio non differisce tra le classi di antidepressivi, compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle monoaminossidasi. L'evidenza non è adeguata a determinare il rischio associato a specifici antidepressivi.

Riferimento generale

  • 1. Dragioti E, Solmi M, Favaro A, et al: Association of antidepressant use with adverse health outcomes: A systematic umbrella review. JAMA Psychiatry 76 (12):1241–1255, 2019. .

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Questi farmaci impediscono la ricaptazione della serotonina (5-idrossitriptamina [5-HT]). Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina comprendono citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodone. Anche se hanno lo stesso meccanismo d'azione, le differenze nelle loro proprietà cliniche rendono la scelta importante. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno un ampio margine terapeutico; sono relativamente facili da utilizzare e hanno poco bisogno di adattamenti nel dosaggio (ad eccezione della fluvoxamina).

Nella prevenzione della ricaptazione della 5-idrossitriptamina presinapticamente, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina fanno sì che più 5-idrossitriptamina stimolino i recettori 5-idrossitriptamina postsinaptici. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono selettivi per il sistema 5-idrossitriptamina ma aspecifici per i diversi recettori 5-idrossitriptamina. Essi stimolano i recettori 5-HT1, con effetti antidepressivi e ansiolitici, ma stimolano anche i recettori 5-HT2, che comunemente causano ansia, insonnia e disfunzioni sessuali, e i recettori 5-HT3 che comunemente determinano nausea e cefalea. Così, paradossalmente, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono sia eliminare che provocare l'ansia.

Un piccolo numero di pazienti sembra più agitato, depresso e ansioso a una settimana dall'inizio degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o dall'incremento della dose, e ci sono state preoccupazioni riguardo al rapporto fra inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e potenziale tendenza suicidaria Antidepressivi e rischio di suicidio Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)... maggiori informazioni .

Una disfunzione sessuale (in particolare difficoltà a raggiungere l'orgasmo, ma anche diminuzione della libido Libido Le componenti della sessualità maschile sono 4: Libido Erezione Eiaculazione Orgasmo maggiori informazioni e disfunzione erettile Disfunzione erettile La disfunzione erettile è l'incapacità di ottenere o mantenere un'erezione soddisfacente per un rapporto sessuale. Nella maggior parte dei casi la disfunzione erettile è correlata a patologie... maggiori informazioni ) si verifica in un terzo o più dei pazienti. Alcuni inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina causano aumento di peso. Altri, in particolare la fluoxetina, possono causare anoressia nei primi mesi. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno pochi effetti anticolinergici, adrenolitici e sulla conduzione cardiaca. La sedazione è minima o inesistente, ma nelle prime settimane di trattamento, alcuni pazienti tendono ad avere sonnolenza durante il giorno. In alcuni pazienti si verificano emissione di feci non formate o diarrea.

Le interazioni farmacologiche sono relativamente rare; tuttavia, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina possono inibire gli isoenzimi del citocromo P-450 (CYP450), il che può portare a gravi interazioni farmacologiche. Per esempio, tali farmaci possono inibire il metabolismo di alcuni beta-bloccanti, quali il propranololo e il metoprololo, con la potenziale conseguenza di ipotensione e bradicardia.

Segni da astinenza (p. es., irritabilità, inquietudine, nausea) possono verificarsi se il farmaco viene interrotto repentinamente; tali effetti sono meno probabili con la fluoxetina.

Modulatori della (5-HT2 bloccanti)

Tali sostanze, in primo luogo, bloccano i recettori 5-HT2 e inibiscono la ricaptazione della 5-idrossitriptamina e della noradrenalina. I modulatori della serotonina comprendono

  • Trazodone

  • Mirtazapina

I modulatori della serotonina hanno effetti antidepressivi e ansiolitici ma non provocano disfunzioni sessuali.

Il trazodone non inibisce la ricaptazione delle 5-idrossitriptamina a livello presinaptico. È causa di priapismo Priapismo Il priapismo è un'erezione dolorosa, persistente e anomala non accompagnata da desiderio o eccitazione sessuale. È più frequente nei ragazzi di 5-10 anni e in uomini di 20-50 anni di età. Il... maggiori informazioni (in 1/1000) e, come alfa-1-noradrenergico-bloccante, può provocare ipotensione ortostatica (posturale) Ipotensione ortostatica Ipotensione ortostatica (posturale) è un'eccessiva caduta della pressione arteriosa, quando si assume la posizione eretta. La definizione accettata è una caduta di sistolica > 20 mmHg, 10 mmHg... maggiori informazioni . È estremamente sedativo, quindi il suo uso in dosi antidepressive (> 200 mg/die) è limitato. Di solito viene somministrato in dosi da 50 a 100 mg al momento di coricarsi per pazienti depressi con insonnia.

La mirtazapina inibisce la ricaptazione della 5-idrossitriptamina e blocca gli autorecettori alfa2-adrenergici così come i recettori 5-HT2 e 5-HT3. Il risultato è un incremento della funzione serotoninergica e della funzione noradrenergica, senza disfunzione sessuale o nausea. Non ha effetti avversi sulla funzione cardiaca, ha un'interazione minima con gli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci ed è generalmente ben tollerata, benché determini sedazione e aumento di peso, mediati dal blocco H1 (istamina).

Inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina

Anche questi farmaci (p. es., desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, venlafaxina, vortioxetina) hanno un duplice meccanismo d'azione su 5-idrossitriptamina e noradrenalina, così come gli antidepressivi triciclici Antidepressivi eterociclici Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)... maggiori informazioni .

Tuttavia, la loro tossicità si approssima a quella degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. La nausea è il problema maggiore durante le prime 2 settimane; modesti aumenti dose-dipendenti nella pressione arteriosa possono verificarsi a dosaggi elevati. Segni da astinenza (p. es., irritabilità, inquietudine, nausea) si verificano frequentemente se il farmaco viene interrotto improvvisamente.

La duloxetina somiglia alla venlafaxina per efficacia ed effetti avversi.

Inibitore della ricaptazione della noradrenalina-dopamina

Attraverso meccanismi non chiaramente compresi, questa classe di farmaci influenza favorevolmente la funzione catecolaminergica, dopaminergica e noradrenergica e non influenza il sistema della 5-idrossitriptamina.

Il bupropione è attualmente l'unico farmaco di questa classe. Può essere utile ai pazienti depressi con un disturbo da deficit dell'attenzione/iperattività Disturbo da deficit di attenzione/iperattività Il disturbo da deficit di attenzione/iperattività è una sindrome caratterizzata da difficoltà di attenzione, di controllo dell'impulsività e del livello di attività. Si distinguono 3 tipi di... maggiori informazioni associato o con un disturbo da uso di cocaina Cocaina La cocaina è una droga simpaticomimetica con proprietà stimolanti ed euforizzanti del sistema nervoso centrale. Dosi elevate possono provocare panico, sintomi simil-schizofrenici, convulsioni... maggiori informazioni e a quelli che tentano di smettere di fumare. Il bupropione causa ipertensione in pochissimi pazienti ma non ha altri effetti sul sistema cardiovascolare. Può causare epilessia nello 0,4% dei pazienti che assumono dosi > 150 mg 3 volte/die (o > 200 mg a rilascio sostenuto 2 volte/die o > 450 mg a rilascio prolungato 1 volta/die); il rischio è maggiore nei pazienti con bulimia Bulimia nervosa La bulimia nervosa è caratterizzata da episodi ricorrenti di abbuffate seguiti da una qualche forma di condotta di compensazione inappropriata, quali purghe (vomito autoindotto, lassativi o... maggiori informazioni . Il bupropione non ha effetti avversi sulla sfera sessuale e interagisce poco con la somministrazione di altri farmaci, sebbene inibisca l'enzima epatico CYP2D6. L'agitazione, che è frequente, è notevolmente attenuata utilizzando la formulazione a rilascio prolungato o sostenuto.

Antidepressivi eterociclici

Questo gruppo di farmaci, che una volta rappresentava il caposaldo del trattamento, comprende i triciclici (le amine terziarie amitriptilina e imipramina e i loro metaboliti aminici secondari nortriptilina e desipramina), i triciclici modificati e gli antidepressivi tetraciclici.

In acuto, gli antidepressivi eterociclici aumentano la disponibilità in primo luogo della noradrenalina e in un certo grado della 5-idrossitriptamina, bloccando la loro ricaptazione nel vallo sinaptico. La somministrazione a lungo termine desensibilizza i recettori alfa-1-adrenergici sulla membrana postinaptica, possibile via comune finale della loro attività antidepressiva.

Nonostante siano efficaci, anche questi farmaci sono attualmente utilizzati di rado in quanto l'overdose causa tossicità e perché hanno più effetti avversi rispetto agli altri antidepressivi. I più frequenti effetti avversi degli antidepressivi eterociclici derivano dal loro effetto di blocco muscarinico, di blocco istaminico e dalle loro azioni alfa-1-adrenolitiche. Molti eterociclici hanno forti proprietà anticolinergiche e sono pertanto inutilizzabili per i pazienti più anziani e per quelli con ipertrofia prostatica benigna Iperplasia prostatica benigna L'iperplasia benigna della prostata è un accrescimento adenomatoso non maligno della porzione periuretrale della ghiandola prostatica. I sintomi sono quelli da ostruzione allo svuotamento vescicale... maggiori informazioni , glaucoma o stipsi cronica. Tutti gli eterociclici, in particolare la maprotilina e la clomipramina, abbassano la soglia convulsiva.

Inibitori delle monoaminossidasi

Questi farmaci inibiscono la deaminazione ossidativa delle 3 classi di amine biogene (noradrenalina, dopamina, 5-idrossitriptamina) e di altre feniletilamine.

Il loro valore principale risiede nel trattamento della depressione refrattaria o atipica quando gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli antidepressivi triciclici e talvolta anche la terapia elettroconvulsivante Terapia elettroconvulsivante I disturbi depressivi sono caratterizzati da tristezza tanto grave o persistente da interferire con il funzionamento e, frequentemente, da diminuzione d'interesse o di piacere nelle attività... maggiori informazioni sono inefficaci.

Gli inibitori delle monoamino ossidasi attualmente sul mercato come antidepressivi negli Stati Uniti (p. es., la fenelzina, la tranilcipromina e l'isocarbossiazide) sono irreversibili e non selettivi (inibiscono le monoamino ossidasi di tipo A e le monoamino ossidasi di tipo B). Un altro inibitore della monoamino ossidasi (selegilina), che inibisce solo monoamino ossidasi di tipo B a dosi più basse, è disponibile come cerotto.

Le crisi ipertensive possono verificarsi se gli inibitori delle monoamino ossidasi che inibiscono la monoamino ossidasi di tipo A e la monoamino ossidasi di tipo B sono ingeriti in concomitanza con un farmaco o un alimento contenenti tiramina e dopamina simpaticomimetici. Questo effetto viene chiamato "effetto formaggio", perché il formaggio stagionato ha un contenuto elevato di tiramina. Gli inibitori delle monoamino ossidasi vengono usati poco a causa del timore di questa reazione. Il dosaggio inferiore del cerotto di selegilina è considerato sicuro da utilizzare senza particolari restrizioni dietetiche, a meno che il dosaggio non debba essere superiore ai livelli di partenza (patch da 6 mg). Gli inibitori delle monoamino ossidasi più selettivi e reversibili (p. es., moclobemide, befloxatone), che inibiscono le monoamino ossidasi di tipo A sono relativamente poco gravati da queste interazioni, ma non sono disponibili negli Stati Uniti.

Per prevenire l'ipertensione e le crisi febbrili, i pazienti che assumono farmaci inibitori delle monoamino ossidasi devono evitare i farmaci simpaticomimetici (p. es., pseudoefedrina), destrometorfano, meperidina e reserpina, così come le birre al malto, i vini Chianti, lo sherry, i liquori e i cibi troppo maturi o invecchiati che contengono tiramina o dopamina (p. es., fave, estratti di lievito, fichi in scatola, uva passa, yogurt, formaggio, panna acida, salsa di soia, aringhe in salamoia, caviale, fegato, buccia di banana, carne molto frollata). I pazienti possono raggiungere i 25 mg di clorpromazina in compresse e, non appena sopraggiungono i segni di ipertensione, prendere 1 o 2 compresse e dirigersi al più vicino pronto soccorso.

Effetti avversi frequenti degli inibitori delle monoamino ossidasi comprendono disfunzione erettile (meno frequente con la tranilcipromina), ansia, nausea, vertigini, insonnia, edemi declivi e aumento di peso.

Gli inibitori delle monoamino ossidasi non vanno usati con altri tipi di antidepressivi e devono passare almeno 2 settimane (5 settimane con la fluoxetina, che ha un'emivita lunga) tra l'uso dei due tipi di farmaci. Gli inibitori delle mono-amino-ossidasi utilizzati con antidepressivi che influenzano il sistema della 5-idrossitriptamina (p. es., inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) possono causare la sindrome serotoninergica Sindrome serotoninergica La sindrome serotoninergica è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita derivante da un'aumentata attività serotoninergica, solitamente farmaco-correlata, a livello del sistema nervoso... maggiori informazioni (una malattia potenzialmente fatale in cui i pazienti possono mostrare alterazioni dello stato mentale, ipertermia e iperattività autonomica e neuromuscolare).

I pazienti che assumono inibitori delle monoamino ossidasi e che hanno bisogno anche di antiasmatici o antiallergici, anestetici locali o generali, vanno trattati da uno psichiatra assieme a un internista, un dentista o un anestesista che abbiano competenza in campo neuropsicofarmacologico.

Antidepressivo melatoninergico

L'agomelatina è un agonista melatonergico (MT1/MT2) e un antagonista del recettore 5HT2C. Viene utilizzata per episodi di depressione maggiore.

L'agomelatina ha meno effetti avversi rispetto alla maggior parte degli antidepressivi e non causa sedazione diurna, insonnia, aumento di peso o disfunzione sessuale. Non crea dipendenza e non provoca sintomi astinenziali. Può causare mal di testa, nausea, e diarrea. Può anche aumentare i livelli degli enzimi epatici, che devono essere misurati prima dell'inizio della terapia e, in seguito, ogni 6 settimane. È controindicata in pazienti con disfunzione epatica.

L'agomelatina va assunta al momento di coricarsi alla dose di 25 mg.

Farmaco simile alla ketamina

Numerosi studi hanno dimostrato che dosi subanestetiche, piuttosto che anestetiche, di ketamina spesso producono una risoluzione molto rapida, ma di solito di breve durata dei sintomi depressivi nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento. L'FDA (Food and Drug Administration) ha recentemente assegnato un'indicazione per l'uso dell'esketamina, l'enantiomero S della ketamina, in questa popolazione.

Il presunto meccanismo d'azione della ketamina subanestetica è di particolare interesse, perché non coinvolge principalmente l'azione sui recettori delle monoamine come nel caso di quasi tutti gli altri antidepressivi attualmente approvati. Invece, si pensa che gli effetti inizino con il blocco del recettore dell'acido N-metil-D-aspartato, che disinibisce il rilascio di glutammato. Questo, a sua volta, aumenta la sintesi del fattore neurotrofico cerebrale, e attraverso l'attivazione sia del bersaglio della rapamicina nei mammiferi che dei recettori alfa-amino-(3-idrossi-5-metil-4-isoxazol) propionato, porta a rapidi aumenti della densità nelle cellule corticali piramidali della sostanza grigia specificamente colpite da stress cronico e ipercortisolemia.

La maggior parte dei pazienti a cui è stata somministrata una dose antidepressiva di ketamina riceve un miglioramento globale dei sintomi depressivi che raggiunge il picco in 3-4 h e poi, e nella maggior parte dei casi diminuisce nel corso delle successive 1-2 settimane. Le somministrazioni ripetute nel corso di diverse settimane allungano la durata del miglioramento, ma i tassi di recidiva sono elevati durante i mesi successivi. Molte clinici specialisti della ketamina eseguono degli aggiustamenti dell'intervallo tra i trattamenti, e alcuni pazienti possono essere gestiti con successo solo con trattamenti mensili

Gli effetti avversi sono generalmente limitati a un periodo di 1-2 h dopo la somministrazione, e comprendono derealizzazione Disturbo di depersonalizzazione/derealizzazione Il disturbo di depersonalizzazione/derealizzazione è un tipo di disturbo dissociativo che consiste in persistenti o ricorrenti sensazioni di essere distaccati (dissociati) dal proprio corpo... maggiori informazioni , aumenti della pressione arteriosa, nausea e vomito. Poiché la chetamina ha un noto potenziale di abuso, la somministrazione deve essere limitata presso cliniche ed ospedali.

La dose iniziale è di 0,5 mg/kg per la ketamina EV e di 56 mg per la ketamina intranasale. Non vi è alcuna evidenza di una maggiore efficacia per dosi superiori a 0,5 mg/kg per la ketamina EV. Il range terapeutico per l'esketamina intranasale è dai 56 agli 84 mg.

Il paziente dev'essere monitorato in clinica per 2 h dopo la somministrazione, e gli dev'essere consigliato di non guidare fino al giorno seguente. Un aumento acuto della pressione arteriosa può richiedere un intervento.

Scelta del farmaco e somministrazione degli antidepressivi

La scelta del farmaco può essere guidata dalla passata risposta a uno specifico antidepressivo. Altrimenti, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono spesso i farmaci di scelta iniziali. Malgrado i diversi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina abbiano pari efficacia per casi tipici, alcune proprietà dei farmaci li rendono più o meno opportuni per certi soggetti (vedi tabella Antidepressivi Antidepressivi Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)... maggiori informazioni ).

Tabella
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Se un inibitore della ricaptazione della serotonina è inefficace può essere sostituito con un altro, o può essere utilizzato un antidepressivo appartenente a un'altra classe. La tranilcipromina da 20 a 30 mg per via orale 2 volte/die è spesso efficace per la depressione resistente a tentativi consecutivi con altri antidepressivi; va somministrata da un medico esperto nell'uso degli inibitori delle monoamino ossidasi. Il sostegno psicologico al paziente e alle sue figure significative è particolarmente importante nei casi resistenti.

L'insonnia, un comune effetto avverso degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, viene trattata riducendo la dose o aggiungendo una bassa dose di trazodone o altri antidepressivi sedativi. La nausea iniziale e l'emissione di feci non formate normalmente si risolvono, tuttavia le cefalee pulsanti non sempre vanno via, necessitando di una sostituzione della classe farmacologica. Un inibitore della ricaptazione della serotonina che causa agitazione va sospeso. Quando si verificano diminuzione della libido, debolezza o anorgasmia durante la terapia con gli inibitori della ricaptazione della serotonina, possono essere d'aiuto una riduzione della dose o il passaggio a un modulatore della serotonina o un inibitore della noradrenalina-dopamina.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, che tendono ad avere un effetto stimolante in molti pazienti depressi, vanno somministrati al mattino. La somministrazione dell'intera dose di antidepressivo eterociclico prima del sonno rende di solito inutile l'uso di sedativi, riduce al minimo gli effetti avversi durante il giorno e aumenta l'aderenza. Gli inibitori delle monoamino ossidasi di solito vengono somministrati 2 volte/die (al mattino e nel primo pomeriggio) per evitare un'eccessiva stimolazione.

La risposta terapeutica alla maggior parte delle varie classi di antidepressivi di solito si verifica entro 2-3 settimane circa (talora in anticipo, già dopo 4 giorni, o in ritardo, anche dopo 8 settimane). Per il primo episodio di depressione lieve o moderata, gli antidepressivi devono essere somministrati per 6 mesi, quindi scalati gradualmente in 2 mesi. Se l'episodio è grave o è una ricaduta o c'è rischio suicidario, la dose che produce remissione totale deve essere continuata durante il mantenimento.

Per il trattamento della depressione psicotica, la combinazione di un antidepressivo e un antipsicotico Trattamento La schizofrenia è caratterizzata da psicosi (perdita del contatto con la realtà), allucinazioni (false percezioni), deliri (falsi convincimenti), linguaggio e comportamento disorganizzati, appiattimento... maggiori informazioni è più efficace dell'utilizzo di un singolo farmaco. I pazienti che hanno superato una depressione psicotica sono a più alto rischio di recidiva rispetto a coloro che manifestavano una depressione non psicotica, per cui il trattamento preventivo è particolarmente importante.

Una terapia con un antidepressivo, prolungata per un periodo di 6-12 mesi (fino a 2 anni nei pazienti > 50 anni), di solito previene la ricaduta.

La maggior parte degli antidepressivi, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, deve essere ridotta gradualmente (diminuendo la somministrazione di circa il 25%/settimana) piuttosto che interrotta improvvisamente; la brusca interruzione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina può determinare una sindrome d'astinenza (nausea, brividi, affaticamento muscolare, vertigini, ansia, irritabilità, insonnia e astenia). La probabilità e la gravità dell'astinenza variano inversamente rispetto all'emivita dell'inibitore della ricaptazione della serotonina.

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