Molti fattori sono coinvolti nel causare e consentire la proliferazione non regolamentata delle cellule che si verifica nel cancro.
(Vedi anche Panoramica sui tumori.)
Cinetica cellulare
Il tempo di replicazione cellulare è il tempo richiesto a una cellula per completare un ciclo nella divisione cellulare (vedi figura Il ciclo cellulare) e dare origine a 2 cellule figlie. Le cellule tumorali, in particolare quelle che derivano dal midollo osseo e dal sistema linfatico, possono avere un tempo di replicazione breve e, in genere, solo una piccola percentuale di esse è presente in G0 (fase di riposo). L'iniziale crescita esponenziale del tumore è seguita da una fase di "plateau" in cui la quota di cellule che va incontro a morte è più o meno simile alla quota di formazione delle cellule figlie. Il rallentamento della velocità di crescita può essere correlato all'esaurimento della fornitura di sostanze nutritive e di ossigeno per il tumore in rapida espansione. I tumori di piccole dimensioni hanno una maggiore percentuale di cellule in attiva replicazione rispetto ai tumori più grandi.
Una sottopopolazione di cellule all'interno di un cancro presenta le proprietà delle cellule staminali. Queste cellule sono in grado di entrare in uno stato proliferativo. Sono anche meno suscettibili ai danni causati dagli agenti chemioterapici o dall'irradiazione. Si ritiene che siano in grado di ripopolare i tumori dopo la chemioterapia e/o la radioterapia.
La cinetica cellulare di determinati tumori è un'informazione di grande rilevanza per la messa a punto dei protocolli di trattamento antiblastico potendo influenzare il dosaggio dei singoli farmaci e la tempistica di somministrazione. Molti farmaci antineoplastici, come gli antimetaboliti, sono più efficaci quando le cellule si stanno attivamente dividendo. Alcuni farmaci funzionano solo durante una fase specifica del ciclo cellulare, rendendo necessaria una somministrazione prolungata per catturare le cellule in divisione durante la fase di massima sensibilità.
Ciclo cellulare
G0 = fase di riposo (assenza di proliferazione cellulare); G1 = fase di durata variabile che precede la sintesi del DNA (da 12 h a alcuni giorni); S = Sintesi del DNA (in genere da 2 a 4 h); G2 = fase che segue la sintesi del DNA (da 2 a 4 h) nelle cellule è presente un corredo cromosomico tetraploide; M1 = mitosi (da 1 a 2 h). |
Crescita tumorale e metastasi
Durante la crescita del tumore, le sostanze nutritive giungono dal circolo ematico per diffusione diretta. L'accrescimento locale è favorito da enzimi (p. es., proteasi) che degradano i tessuti adiacenti. Con l'aumento del volume tumorale, il tumore può rilasciare fattori angiogenetici, come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che promuove la formazione di nuovi vasi sanguigni che sono necessari per un'ulteriore crescita.
Un cancro può rilasciare cellule nel sangue e nei vasi linfatici in uno stadio molto precoce di sviluppo. Da studi su modelli animali, si è calcolato che un tumore di 1 cm è in grado di liberare nel sangue > 1 milione di cellule/24 h. Le cellule tumorali circolanti sono presenti in molti pazienti con neoplasie avanzate ed anche in alcuni casi con malattia localizzata. Sebbene la maggior parte delle cellule tumorali circolanti muoia, una cellula occasionale potrebbe penetrare nei tessuti, generando una metastasi in un'aerea distante. Le metastasi crescono praticamente allo stesso modo del cancro primario e possono successivamente originare altre metastasi. La maggior parte dei pazienti con cancro muore a causa delle metastasi piuttosto che per il cancro primario.
I dati sperimentali suggeriscono che le capacità di invadere, migrare, impiantarsi con successo e stimolare la crescita di nuovi vasi sanguigni sono tutte proprietà fondamentali delle cellule che causano metastasi, che sono probabilmente una sottopopolazione del cancro primario.
Il sistema immunitario e il cancro
Le cellule tumorali spesso presentano neoantigeni sulla loro superficie cellulare che possono essere rilevati come "non-self" dal sistema immunitario, con conseguente attacco da parte del sistema immunitario. Quando e se questo attacco immunitario è efficace, un cancro può non svilupparsi mai. La distruzione delle cellule cancerose può essere completa, in quel caso il cancro non appare mai. Tuttavia, alcuni tumori hanno o acquisiscono la capacità di evitare il rilevamento e/o la distruzione da parte del sistema immunitario, riuscendo a proliferare.
Non è chiaro perché le persone con una carenza immunitaria congenita o acquisita abbiano un aumentato rischio solo di alcuni tumori poco comuni come il melanoma, il carcinoma a cellule renali, e i linfomi e non di quelli più comuni ai polmoni, al seno, alla prostata, e al colon. La maggior parte dei tumori in cui il sistema immunitario è efficace è causata da virus.
Sotto pressione selettiva (p. es., evolutiva), le cellule tumorali possono esprimere proteine di checkpoint. Le proteine di checkpoint sono molecole di superficie cellulare che segnalano alle cellule T che la cellula che li esprime è normale e non deve essere attaccata. Un esempio è il ligando della proteina di morte cellulare programmata 1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1), che è riconosciuta dalla molecola PD-1 sulle cellule T; quando PD-L1 si lega a PD-1 su una cellula T, si previene un attacco immunitario. La terapia del cancro con anticorpi monoclonali chiamati inibitori del checkpoint, che bloccano il PD-L1 o il PD-1, consente al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali protette. La proteina T-linfocita-associata citotossica 4 (CTLA- 4) è un'altra proteina di checkpoint che previene l'attacco del sistema immunitario e può essere bloccata allo stesso modo da un anticorpo specifico. Poiché le proteine del punto di controllo possono essere presenti su cellule normali, la terapia con inibitori del checkpoint può anche indurre una risposta autoimmune.
Le cellule T geneticamente modificate (indicate come terapia con cellule T esprimenti il recettore chimerico dell'antigene [CAR-T]) possono anche essere utilizzate in immunoterapia. In questo processo, le cellule T vengono rimosse da un paziente e geneticamente modificate per esprimere i recettori contenenti un dominio di riconoscimento per uno specifico antigene accoppiato a domini di segnalazione intracellulare che attivano la cellula T. Quando le cellule T modificate vengono infuse, possono attaccare le cellule portatrici dell'antigene bersaglio. Generalmente, l'antigene bersaglio è specifico per il lignaggio e non per il cancro. La terapia con cellule CAR-T è più efficace contro i tumori a cellule B come la leucemia linfoblastica acuta da cellule B, i linfomi a cellule B e il mieloma plasmacellulare (mieloma multiplo). L'efficacia della terapia con cellule CAR-T contro i tumori solidi comuni non è ancora stabilita.
Anomalie molecolari nel cancro
Le mutazioni genetiche sono responsabili della generazione delle cellule neoplastiche e sono quindi presenti in tutti i tumori. Queste mutazioni alterano la quantità o la funzione di proteine che controllano la crescita e la divisione cellulare e la riparazione del DNA. Le due principali categorie di geni mutati sono
Oncogeni
Geni oncosoppressori
Oncogeni
Gli oncogeni sono forme alterate di geni normali (proto-oncogeni) che regolano vari aspetti della crescita e della differenziazione cellulare. La mutazione di questi geni può portare a un'attivazione diretta e continuativa di vie di segnalazione (p. es., recettori di superficie cellulare per fattori di crescita, vie di trasduzione intracellulare del segnale, fattori di trascrizione, fattori di crescita secreti) che controllano la crescita e la divisione cellulare, il metabolismo cellulare, la riparazione del DNA, l'angiogenesi e altri processi fisiologici.
Nell'uomo si conoscono > 100 oncogeni potenzialmente in grado di contribuire al processo di trasformazione neoplastica. Per esempio, il gene RAS codifica per la proteina ras, che trasporta segnali da recettori ancorati alla membrana plasmatica lungo la via della RAS-MAPchinasi al nucleo della cellula, regolando di conseguenza la divisione cellulare. Determinate mutazioni possono comportare un'attivazione inappropriata della proteina Ras, con conseguente deregolazione della crescita. La proteina ras risulta alterata in circa il 25% delle neoplasie umane (1).
Altri oncogeni sono coinvolti in tumori specifici. Tra questi
HER2 (amplificato nel cancro al seno e gastrico e meno comunemente nel cancro del polmone)
BCR::ABL1 (un gene chimerico presente nella leucemia mieloide cronica e in alcune leucemie linfocitiche acute a cellule B)
CMYC (linfoma di Burkitt)
NMYC (carcinoma polmonare a piccole cellule, neuroblastoma)
EGFR (adenocarcinoma polmonare)
EML4ALK (un gene chimerico presente nell'adenocarcinoma polmonare)
KRAS (cancro del pancreas, cancro del polmone)
Oncogeni specifici possono avere importanti implicazioni diagnostiche, terapeutiche e prognostiche (vedi le singole trattazioni relative alle specifiche malattie neoplastiche).
Gli oncogeni derivano da
Mutazioni puntiformi acquisite di cellule somatiche (p. es., a causa di agenti cancerogeni chimici)
Amplificazione genica (p. es., aumento del numero di copie di un gene normale)
Traslocazioni (in cui parti di geni diversi si uniscono per formare una sequenza unica)
Questi cambiamenti possono sia aumentare l'attività del prodotto del gene (proteina) sia modificarne la funzione. Occasionalmente, la mutazione dei geni nelle cellule germinali determina l'ereditarietà della predisposizione al cancro.
Geni oncosoppressori
Geni come TP53, BRCA1, e BRCA2 hanno un ruolo nel processo fisiologico di divisione cellulare e nella riparazione del DNA e sono fondamentali per identificare nelle cellule segnali di crescita anomala o di danno del DNA. Un malfunzionamento di questi geni conseguente a mutazioni ereditarie o acquisite, determina un'inefficienza del sistema di sorveglianza dell'integrità del genoma, la persistenza e la proliferazione di cellule con mutazioni spontanee e la formazione di tumori.
Come per la maggior parte dei geni, sono presenti 2 alleli, ognuno dei quali codifica per un gene oncosoppressore. Una copia difettosa di uno dei geni può essere ereditata lasciando, per quel determinato oncosoppressore, un solo allele funzionante. Se si sviluppa una mutazione nell'allele funzionale, si perdono i normali meccanismi protettivi garantiti del secondo gene oncosoppressore normale.
L'importante proteina regolatrice, p53, impedisce la replicazione del DNA danneggiato nelle cellule normali e promuove la morte cellulare programmata (apoptosi) nelle cellule con DNA alterato. Un'alterata o mancata attività di p53 permette alle cellule con DNA danneggiato di sopravvivere e dividersi. Le mutazioni TP53 sono trasmesse alle cellule figlie e conferiscono un'alta probabilità di errori nella replicazione del DNA e di conseguente trasformazione neoplastica. Il TP53 è alterato in molte neoplasie umane.
Le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 che ne riducono la funzione aumentano il rischio di cancro al seno e alle ovaie.
Un altro esempio, il gene del retinoblastoma (RB) codifica per la proteina Rb, che regola il ciclo cellulare bloccando la replicazione del DNA. Le mutazioni a carico della famiglia del gene RB si verificano in molte neoplasie umane e permettono alle cellule colpite di dividersi continuamente.
Come per gli oncogeni, la mutazione di geni oncosoppressori come TP53 o RB nelle linee cellulari germinali può determinare una trasmissione verticale e una più alta incidenza di cancro nella progenie.
Anomalie cromosomiche
Le anomalie cromosomiche possono verificarsi per delezione, traslocazione, duplicazione, e per altri meccanismi. Il cancro può svilupparsi se queste alterazioni riescono ad attivare o disattivare geni che comportano un vantaggio proliferativo sulle cellule normali. Alterazioni cromosomiche possono manifestarsi in molti tumori umani. In alcune malattie congenite (sindrome di Bloom, anemia di Fanconi, sindrome di Down), i meccanismi di riparazione del DNA sono alterati e i cromosomi vanno spesso incontro a rottura, determinando nei bambini un alto rischio di sviluppare leucemia acuta e linfomi.
Altri fattori
La maggior parte dei tumori epiteliali deriva da una sequenza di mutazioni che portano alla trasformazione neoplastica. Per esempio, lo sviluppo del cancro del colon nella poliposi familiare si verifica attraverso una sequenza di eventi genetici: iperproliferazione epiteliale (perdita di un gene oncosoppressore sul cromosoma 5), adenoma precoce (alterazioni della metilazione del DNA), adenoma intermedio (aumento dell'attività dell'oncogene RAS), adenoma avanzato (perdita di un gene oncosoppressore sul cromosoma 18) e, infine, carcinoma (perdita di un gene sul cromosoma 17). Per lo sviluppo di metastasi possono essere necessarie ulteriori alterazioni genetiche.
I telomeri sono complessi nucleoproteici che avvolgono le estremità dei cromosomi e ne preservano l'integrità. Nei tessuti normali, l'accorciamento dei telomeri (che si verifica con l'invecchiamento) determina un limite finito nella divisione cellulare. L'enzima telomerasi, se attivato nelle cellule neoplasiche, provvede alla sintesi di nuovi telomeri permettendo la proliferazione continua delle cellule del cancro. Le anomalie ereditarie nei geni responsabili della rigenerazione dei telomeri determinano la riduzione dei telomeri e un aumento del rischio di cancro della pelle, del tratto gastrointestinale e del midollo osseo.
Riferimento per le anomalie molecolari
1. Keeton AB, Salter EA, Piazza GA. The RAS-Effector Interaction as a Drug Target. Cancer Res 2017;77(2):221-226. doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0938
Fattori ambientali e cancro
Infezioni
I virus contribuiscono alla patogenesi di alcuni tumori umani (vedi tabella Virus associati ai tumori). Un potenziale meccanismo patogenetico prevede l'integrazione di parti di genoma virale nel DNA ospite (1). Questi nuovi geni vengono espressi dall'ospite e possono interferire con la crescita o con la divisione cellulare, o alterare i geni normali dell'ospite deputati al controllo della crescita e della replicazione cellulare. In alternativa, l'infezione virale può indurre alterazioni a carico del sistema immunitario, determinando una ridotta sorveglianza immunitaria nei confronti dei tumori precoci. L'infezione da HIV aumenta il rischio di diversi tumori (vedi Tumori comuni nei pazienti con infezione da HIV).
Virus associati ai tumori
Virus | Alcuni tumori associati |
|---|---|
Virus di Epstein-Barr | |
Virus dell'epatite B o C | |
Papillomavirus umani | Cancro della tonsilla e talvolta altri tumori della testa e del collo |
Human T-lymphotropic virus-1 (HTVL-1) | |
Herpes virus associato al sarcoma di Kaposi | Malattia di Castleman multicentrica Linfoma primitivo da versamento |
Poliomavirus delle cellule di Merkel |
I batteri possono anche causare il cancro. L'infezione da Helicobacter pylori aumenta il rischio di molti tipi di tumore (adenocarcinoma gastrico, linfoma gastrico, linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose) (2, 3).
Alcuni tipi di parassiti possono favorire il cancro. Lo Schistosoma haematobium e Clonorchis sinensis causano un'infiammazione cronica e una fibrosi della vescica, che possono portare al cancro. L'Opisthorchis sinensis è stato posto in relazione con il carcinoma del pancreas e delle vie biliari (4).
Radiazioni
Le radiazioni ultraviolette possono indurre tumori della pelle (p. es., carcinoma squamocellulare e basocellulare, melanoma) danneggiando il DNA. Questo danno a carico del DNA consiste nella formazione di dimeri di timidina, che possono sfuggire all'escissione del filamento danneggiato e alla risintesi di un filamento normale. I pazienti con difetti intrinseci nella riparazione del DNA (p. es., xeroderma pigmentoso) o con immunosoppressione da farmaci o con una malattia di base sono particolarmente inclini a tumori della pelle dovuti all'esposizione ai raggi ultravioletti.
Le radiazioni ionizzanti sono cancerogene. Per esempio i sopravvissuti alle esplosioni atomiche di Hiroshima e Nagasaki mostrano un'incidenza di leucemie e di tumori solidi maggiore di quella attesa. Allo stesso modo, l'esposizione alle radiazioni per fini terapeutici può causare leucemia, cancro della mammella, sarcomi e altri tumori solidi anche ad anni di distanza dall'esposizione. L'esposizione a RX a scopo diagnostico si ritiene possa aumentare il rischio di cancro (vedi Rischi delle radiazioni a scopo medico). L'esposizione professionale (p. es., all'uranio da parte dei minatori) è correlata allo sviluppo di cancro ai polmoni, soprattutto nei fumatori. L'esposizione per lunghi periodi ad irradiazione professionale o a diossido di torio accumulato nell'organismo, predispone i soggetti all'angiosarcoma e alla leucemia mieloide acuta.
Il radon, un gas radioattivo che è rilasciato dal suolo, aumenta il rischio di tumore polmonare, specialmente nei fumatori. Normalmente, il radon si disperde rapidamente nell'atmosfera senza provocare danni. Tuttavia, quando uno stabile viene edificato su terreno ad alto contenuto di radon, il gas può accumularsi, producendo a volte concentrazioni sufficientemente alte da causare danni.
Farmaci e sostanze chimiche
I contraccettivi orali che associano estrogeni e progestinici possono aumentare leggermente il rischio di cancro al seno, ma questo rischio diminuisce nel tempo. L'estrogenoterapia da sola, senza progesterone, aumenta il rischio di cancro uterino. Questi rischi aumentati sono modesti.
Il dietilstilbestrolo (DES) aumenta il rischio di cancro della mammella nelle donne che hanno assunto il farmaco. Inoltre aumenta il rischio di cancro vaginale nelle donne che sono state esposte prima della nascita quando la loro madre ha preso il DES.
L'uso a lungo termine di steroidi anabolizzanti può aumentare il rischio di cancro al fegato e accelerare quello alla prostata.
Trattamenti chemioterapici associati o meno a radioterapia aumentano il rischio di sviluppare un secondo tumore, come succede anche con i farmaci immunosoppressori somministrati nel trapianto d'organo. I tumori più comunemente aumentati dai farmaci immunosoppressori sono i tumori della pelle (compreso il melanoma), il cancro del rene e il neuroblastoma. L'idrossiurea aumenta il rischio di tumore della pelle a causa dell'esposizione solare, oltre ad aumentare il rischio di leucemia acuta in pazienti con malattie mieloproliferative (p. es., policitemia vera, trombocitemia) trattate a lungo termine con idrossiurea. L'idrossiurea non solo causa la delezione di 17p, con conseguente perdita dell'allele TP53, compromette anche l'attivazione di TP53 nei pazienti con malattie mieloproliferative.
Cancerogeni chimici possono indurre mutazioni genetiche che determinano crescita cellulare incontrollata e formazione di tumori (vedi tabella Carcinogeni chimici comuni) (5). Altre sostanze, dette co-cancerogene, possiedono scarsa, o nessuna attività cancerogena intrinseca ma aumentano l'effetto cancerogeno di un altro agente nelle esposizioni simultanee.
Carcinogeni chimici comuni
Carcinogeni | Tipo di tumore |
|---|---|
Ambientali e industriali | |
Ammine aromatiche | |
Arsenico | |
Asbesto | Cancro del polmone |
Benzene | |
Cromati | Cancro del polmone |
Prodotti di combustione del gasolio | Cancro del polmone |
Formaldeide | Leucemia Cancro del naso |
Tinture per capelli | Cancro della vescica |
Radiazioni ionizzanti | Molti tipi di cancro |
Manufatti di fibre minerali | Cancro del polmone |
Nichel | Cancro del polmone Cancro dei seni paranasali |
Materiali per pittura | Leucemia Cancro del polmone |
Pesticidi non arsenicali | Cancro del polmone |
Radon | Cancro del polmone |
Radiazioni | La maggior parte dei tipi di cancro |
Radiazioni ultraviolette | Cancro della pelle |
Cloruro di vinile | Angiosarcoma epatico |
Stile di vita | |
Alcol | Cancro della bocca Cancro faringeo |
Noci di betel | |
Tabacco | Cancro della vescica Cancro della testa e del collo Cancro del polmone |
Farmaci | |
Farmaci alchilanti (ciclofosfamide, analoghi del platino) | Leucemia |
Dietilstilbestrolo | Adenocarcinoma vaginale nelle donne esposte in utero |
Immunosoppressori | Sarcoma di Kaposi Carcinoma renale Linfoma Cancro della pelle |
Ossimetolone | |
Inibitori della topoisomerasi (antracicline, etoposide) | Leucemia |
*Gli operatori sanitari esposti ai farmaci antineoplastici sono inoltre a rischio di effetti avversi sulla funzione riproduttiva. | |
Sostanze alimentari
Alcune sostanze alimentari possono aumentare il rischio di cancro. Per esempio, una dieta ricca di grassi è stata correlata a un aumentato rischio di cancro di colon, mammella e, probabilmente prostata. Le persone che assumono alcol in grandi quantità sono a più alto rischio di sviluppare vari tipi di cancro, tra cui la testa e il collo, il fegato e il cancro esofageo. Una dieta ricca di cibi affumicati e marinati o di carne cotta ad alta temperatura aumenta il rischio di cancro dello stomaco. Le persone obese o in sovrappeso presentano un maggior rischio di sviluppare neoplasie di molti tipi di tumore, in particolare della mammella, dell'endometrio, del colon, dei reni e dell'esofago.
Fattori fisici
Stati flogistici cronici a carico di cute, polmone, sistema gastrointestinale o tiroide possono predisporre allo sviluppo di tumori. Per esempio, i pazienti con malattia infiammatoria intestinale cronica (colite ulcerosa) hanno un aumentato rischio di carcinoma colorettale.
La radiazione solare e l'esposizione alle lampade abbronzanti aumenta il rischio di tumori della pelle e di melanoma.
Riferimenti per i fattori ambientali
1. White MK, Pagano JS, Khalili K. Viruses and human cancers: a long road of discovery of molecular paradigms. Clin Microbiol Rev 2014;27(3):463-481. doi:10.1128/CMR.00124-13
2. Lin WC, Tsai HF, Kuo SH, et al. Translocation of Helicobacter pylori CagA into Human B lymphocytes, the origin of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Cancer Res. 2010;70(14):5740-5748. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-46902.
3. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994;330(18):1267-1271. doi:10.1056/NEJM199405053301803
4. Botelho MC, Richter J. Editorial: Parasites and Cancer. Front Med (Lausanne). 2019;6:55. Pubblicato 22/03/2019. doi:10.3389/fmed.2019.00055
5. Baan R, Grosse Y, Straif K, et al. A review of human carcinogens--Part F: chemical agents and related occupations. Lancet Oncol 2009;10(12):1143-1144. doi:10.1016/s1470-2045(09)70358-4
Disturbi immunitari
Le disfunzioni del sistema immunitario conseguenti a mutazioni genetiche ereditarie, malattie acquisite, invecchiamento o all'azione di farmaci immunosoppressori interferiscono con la normale sorveglianza immunitaria nelle fasi precoci del tumore e determinano un maggior rischio di cancro. Le neoplasie note, associate ai disturbi del sistema immunitario comprendono
Atassia-telangectasia (leucemia linfoblastica acuta, tumori cerebrali, cancro gastrico)
Sindrome di Wiskott-Aldrich (linfoma, leucemia linfoblastica acuta)
Agammaglobulinemia legata al cromosoma X (linfoma, leucemia linfoblastica acuta)
Immunodeficienza determinata da farmaci immunosoppressori o all'infezione da HIV (linfoma, tumore ai reni, melanoma, cancro della cervice, tumori della testa e del collo, sarcoma di Kaposi)
Malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide, e la sindrome di Sjögren (linfoma a cellule B)
