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Dislipidemia

(Iperlipidemia)

Di

Michael H. Davidson

, MD, FACC, FNLA, University of Chicago Medicine

Ultima modifica dei contenuti dic 2019
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Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico, dei trigliceridi, o di entrambi, o in un basso livello di colesterolo HDL che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi. Le cause possono essere primitive (genetiche) o secondarie. La diagnosi si pone misurando i livelli plasmatici del colesterolo totale, dei trigliceridi e delle singole lipoproteine. Il trattamento comporta modificazioni dietetiche, esercizio fisico e farmaci ipolipemizzanti.

Non c'è una soglia naturale tra valori normali e alterati di lipidi, perché i loro livelli sono rappresentati da una scala continua. Esiste probabilmente un rapporto lineare tra i livelli di lipidi e il rischio cardiovascolare, cosicché molti soggetti con colesterolemia normale traggono benefici dal raggiungimento di livelli ancora più bassi. Di conseguenza, non esiste alcuna definizione numerica di dislipidemia; la definizione viene applicata a livelli di lipidi per i quali il trattamento è risultato efficace. La dimostrazione di un effettivo beneficio è più evidente nei casi in cui vengono ridotti livelli elevati di lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein) (LDL). Nella popolazione generale, è meno evidente il vantaggio della riduzione di elevati livelli di trigliceridi e dell'incremento di bassi valori di lipoproteine ad alta densità (high-density lipoprotein) HDL.

I livelli di HDL non sempre predicono il rischio cardiovascolare. Per esempio, alti livelli di HDL causati da alcune malattie genetiche non possono proteggere da malattie cardiovascolari, e bassi livelli di HDL come in alcune malattie genetiche non possono aumentare il rischio di malattie cardiovascolari. Sebbene i livelli di HDL predicano il rischio cardiovascolare nella popolazione generale, l'aumento del rischio può essere causato da altri fattori, come per esempio fattori di trasporto dei lipidi e alterazioni metaboliche, come l'ipertrigliceridemia, piuttosto che dai livelli di HDL stesso.

Classificazione

Le dislipidemie venivano tradizionalmente classificate in base al tipo di incremento dei lipidi e delle lipoproteine (fenotipo di Fredrickson, Pattern delle lipoproteine (fenotipi di Fredrickson)). Un sistema più pratico classifica le dislipidemie come primarie o secondarie e le caratterizza per

  • Incrementi solo del colesterolo (ipercolesterolemia pura o isolata)

  • Incrementi solo dei trigliceridi (ipertrigliceridemia pura o isolata),

  • Incrementi sia del colesterolo che dei trigliceridi (iperlipidemie miste o combinate)

Questo sistema non prende in considerazione alterazioni specifiche delle lipoproteine (p. es., bassi livelli di HDL o alti valori di LDL) che possono contribuire alla malattia nonostante valori normali di colesterolo e trigliceridi.

Tabella
icon

Pattern delle lipoproteine (fenotipi di Fredrickson)

Fenotipo

Lipoproteine elevate

Lipidi elevati

I

Chilomicroni

Trigliceridi

IIa

LDL

Colesterolo

IIb

LDL e VLDL

Trigliceridi e colesterolo

III

VLDL e remnants dei chilomicroni

Trigliceridi e colesterolo

IV

VLDL

Trigliceridi

V

Chilomicroni e VLDL

Trigliceridi e colesterolo

LDL = low-density lipoprotein (lipoproteina a bassa densità); VLDL = very-low-density lipoprotein.

Eziologia

Le dislipidemie possono essere

  • Primarie: genetiche

  • Secondarie: causate dallo stile di vita e da altri fattori

Sia le cause primarie che secondarie contribuiscono alle dislipidemie in vari gradi. Per esempio, l'iperlipidemia familiare combinata può verificarsi solo in presenza di significative cause secondarie.

Cause primarie

Le cause primarie sono rappresentate da mutazioni genetiche singole o multiple che determinano un'eccessiva produzione o una difettosa eliminazione di trigliceridi e di colesterolo LDL, oppure una ridotta produzione o un'eccessiva eliminazione di HDL (vedi tabella Dislipidemie genetiche [primarie]). I nomi di molte di queste patologie primarie riflettono una vecchia nomenclatura in cui le lipoproteine erano rilevate e distinte, in base a come si separavano in bande alfa (HDL) e beta (LDL) sui gel elettroforetici.

Tabella
icon

Dislipidemie genetiche (primarie)

Patologia

Difetto/meccanismo genetico

Ereditarietà

Prevalenza

Caratteristiche cliniche

Trattamento

Deficit di apo C-II

Apo C-II (con deficit funzionale di lipoprotein-lipasi)

Recessiva

< 1/1 milione

Pancreatite (in alcuni adulti), sindrome metabolica (spesso presente)

Trigliceridi: > 750 mg/dL (> 8,5 mmol/L)

Dieta: riduzione grave dell'apporto di grassi con supplementazione di vitamine liposolubili e di trigliceridi a media catena

Xantomatosi cerebrotendinea

Difetto della 27-idrossilasi mitocondriale epatica

Blocco della sintesi degli acidi biliari e della conversione del colesterolo in colestanolo, che si accumula

Recessiva

Raro

Cataratta, coronaropatia prematura, neuropatia, atassia

Acido chenodeossicolico

Deficit di lipasi acida lisosomiale

Recessiva

Raro

Coronaropatia prematura

Accumulo di esteri del colesterolo e trigliceridi nei lisosomi a livello del fegato, della milza e dei linfonodi

Cirrosi

Probabilmente le statine

Sostituzione di enzimi

Deficit/mutazioni familiari di apo AI

Apo AI

Sconosciuto

Raro

Opacità corneali, xantomi, coronaropatia prematura (in alcune persone)

HDL: 15–30 mg/dL (0,39–0,78 mmol/L)

Non specifici

Iperlipidemia familiare combinata

Sconosciuto, probabilmente determinato da numerosi deficit e meccanismi

Dominante

1/50 a 1/100

Coronaropatia prematura, responsabile di circa il 15% degli infarti del miocardio nelle persone di età < 60 anni

Apo B: sproporzionatamente elevata

Colesterolo totale: 250-500 mg/dL (6,5-13,0 mmol/L)

Trigliceridi: 250-750 mg/dL (2,8-8,5 mmol/L)

Dieta

Perdita di peso

Farmaci ipolipemizzanti

Apo B-100 difettivo familiare

Apo B (alterazione della regione di legame del recettore delle LDL)

Ridotta clearance delle LDL

Dominante

1/700

Xantomi, arco corneale, coronaropatia prematura

Colesterolo totale: 250-500 mg/dL (6,5-13 mmol/L)

Dieta

Farmaci ipolipemizzanti

Disbetalipoproteinemia familiare

Apo E (in genere omozigoti e2/e2)

Diminuzione della clearance dei chilomicroni e delle VLDL

Recessiva (più comune) o dominante (meno comune)

1/5000

Presente in tutto il mondo

Xantomi (specialmente tuberosi e palmari), colorazione giallastra delle pieghe palmari, coronaropatia prematura

Colesterolo totale: 250-500 mg/dL (6,5-13,0 mmol/L)

Trigliceridi: 250-500 mg/dL (2,8-5,6 mmol/L)

Dieta

Farmaci ipolipemizzanti

Deficit familiare di HDL

Gene ABCA1

Dominante

Raro

Coronaropatia prematura

Dieta povera di grassi

Ipercolesterolemia familiare

Difetto del recettore delle LDL

Ridotta clearance delle LDL

Codominante

Diffusa in tutto il mondo ma più presente tra i francesi canadesi, i cristiani libanesi e tra le popolazioni sudafricane

Dieta

Farmaci ipolipemizzanti

Aferesi delle LDL (per omozigoti e eterozigoti con malattia grave)

Trapianto di fegato (per omozigoti)

Eterozigoti: 1/200

Xantomi tendinei, arco corneale, coronaropatia precoce (età 30-50 anni), responsabili di circa il 5% di infarti del miocardio nelle persone di età < 60 anni

Colesterolo totale: 250-500 mg/dL (6,5-13 mmol/L)

Omozigoti: 1/250 000–1/1 milione (aumentata tra i francesi canadesi, i cristiani libanesi e le popolazioni sudafricane)

Xantomi planari e tendinei e xantomi tuberosi, coronaropatia precoci (prima dei 18 anni)

Colesterolo totale > 500 mg/dL (> 13 mmol/L)

Ipertrigliceridemia familiare

Sconosciuto, probabilmente determinato da numerosi deficit e meccanismi

Dominante

1/100

In genere assenza di sintomi o segni; di tanto in tanto iperuricemia, talora aterosclerosi precoce

Trigliceridi: 200-500 mg/dL (2,3-5,6 mmol/L), in alcuni casi superiore in funzione della dieta e dell'uso di alcol

Dieta

Perdita di peso

Farmaci ipolipemizzanti

Deficit familiare di LCAT

Gene LCAT

Recessiva

Estremamente rara

Opacità corneali, anemia, malattia renale cronica

HDL: < 10 mg/dL (< 0,26 mmol/L)

Riduzione dell'apporto di grassi

Trapianto renale

Sindrome dell'occhio di pesce (deficit parziale di LCAT)

Gene LCAT

Recessiva

Estremamente rara

Opacità corneali

HDL: < 10 mg/dL (< 0,26 mmol/L)

Non specifici

Deficit di lipasi epatica

Lipasi epatica

Recessiva

Estremamente rara

Coronaropatia prematura

Colesterolo totale: 250–1500 mg/dL (6,5–39 mmol/L)

Trigliceridi: 395–8200 mg/dL (4,5–93 mmol/L)

HDL: variabile

Empirica: dieta, farmaci ipolipemizzanti

Deficit di lipoprotein-lipasi

Difetto della lipoprotein-lipasi endoteliale

Ridotta clearance dei chilomicroni

Recessiva

Rara ma presente in tutto il mondo

Mancata crescita (nei neonati), xantomi eruttivi, epatosplenomegalia, pancreatite

Trigliceridi: > 750 mg/dL (> 8,5 mmol/L)

Dieta: riduzione grave dell'apporto di grassi con supplementazione di vitamine liposolubili e di trigliceridi a media catena

La terapia genica (approvata in Unione Europea)

Mutazione con guadagno di funzione di PCSK9

Aumento della degradazione dei recettori dell'LDL

Dominante

Sconosciuto

Simile all'ipercolesterolemia familiare

Dieta

Farmaci ipolipemizzanti

Ipercolesterolemia poligenica

Sconosciuto, probabilmente determinato da numerosi deficit e meccanismi

Variabile

Comune

Coronaropatia prematura

Colesterolo totale: 250-350 mg/dL (6,5-9,0 mmol/L)

Dieta

Farmaci ipolipemizzanti

Ipoalfalipoproteinemia primitiva (familiare o non familiare)

Sconosciuto, probabilmente apo A-I, C-III o A-IV

Dominante

Circa 5%

Coronaropatia prematura

HDL: 15–35 mg/dL (0,39–0,91 mmol/L)

Esercizio

Farmaci ipolipemizzanti

Sitosterolemia

Geni ABCG5 e ABCG8

Recessiva

Raro

Xantomi tendinei, coronaropatia prematura

Riduzione dell'apporto di grassi

Farmaci sequestranti gli acidi biliari

Ezetimibe

Malattia di Tangier

Gene ABCA1

Recessiva

Raro

Coronaropatia prematura (in alcune persone), neuropatia periferica, anemia emolitica, opacità corneali, epatosplenomegalia, tonsille tinte di arancione

HDL: < 5 mg/dL (< 0,13 mmol/L)

Dieta povera di grassi

ABCA1 = ATP-binding cassette transporter A1; ABCG5 and 8 = ATP-binding cassette subfamily G members 5 and 8; apo = apoprotein; CAD = coronary artery disease; HDL = high-density lipoprotein; LCAT = lecithin-cholesterol acyltransferase; LDL = low-density lipoprotein; LPL = lipoprotein lipase; MI = myocardial infarction; PCSK9 = proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9; TC = total cholesterol; TG = triglyceride; VLDL = very-low-density lipoprotein.

Cause secondarie

Le cause secondarie sono responsabili di molti casi di dislipidemia degli adulti.

La più importante causa secondaria della dislipidemia nei Paesi sviluppati è

  • Uno stile di vita sedentario associato a un eccessivo apporto dietetico di calorie totali, grassi saturi, colesterolo e grassi trans

I grassi trans sono acidi grassi polinsaturi o monoinsaturi cui sono stati aggiunti atomi d'idrogeno; sono utilizzati in alcuni cibi processati e sono aterogeni come i grassi saturi.

Altre cause secondarie frequenti della dislipidemia comprendono

Cause secondarie di bassi livelli di colesterolo HDL sono il fumo di sigaretta, gli steroidi anabolizzanti, l'infezione da HIV, e la sindrome nefrotica.

Il diabete è una causa secondaria particolarmente significativa, perché i soggetti affetti tendono ad avere un'associazione aterogenica di trigliceridi elevati; alti livelli di frazioni di LDL piccole e dense e bassi livelli di HDL (dislipidemia diabetica, ipertrigliceridemia, iperapo B). I pazienti affetti da diabete di tipo 2 sono particolarmente a rischio. Tale associazione può essere una conseguenza dell'obesità, dello scarso controllo del diabete, o di entrambi, che possono aumentare gli acidi grassi circolanti, portando all'aumento della produzione epatica di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Le VLDL ricche in trigliceridi cedono successivamente trigliceridi e colesterolo alle LDL e alle HDL, promuovendo la formazione delle LDL piccole, dense e ricche in trigliceridi e l'eliminazione delle HDL ricche in trigliceridi. La dislipidemia diabetica è spesso peggiorata dall'elevato apporto calorico e dall'inattività fisica che caratterizzano le abitudini di vita di alcuni pazienti con diabete di tipo 2. Le donne affette da diabete possono avere un rischio aumentato di cardiopatia come risultato di questa forma di dislipidemia.

Sintomatologia

La dislipidemia in sé di solito non provoca sintomi ma può condurre a una malattia vascolare sintomatica, tra cui la coronaropatia, l'ictus e l'arteriopatia periferica.

Elevati livelli di trigliceridi (> 500 mg/dL [> 5,65 mmol/L]) possono causare una pancreatite acuta. Livelli molto alti di trigliceridi possono anche causare epatosplenomegalia, parestesie, dispnea e confusione.

Alti livelli di LDL possono causare l'arco corneale e xantomi tendinei a livello dei tendini di Achille, gomito, ginocchio e a livello delle articolazioni metacarpofalangee. Altri risultati clinici che si verificano in pazienti con LDL elevata (p. es., in ipercolesterolemia familiare) includono xantelasma (placche gialle ricche di lipidi sulle palpebre mediali). Lo xantelasma può verificarsi anche nei pazienti con cirrosi biliare primitiva e livelli lipidici normali.

I pazienti con la forma omozigote di ipercolesterolemia familiare possono presentare arco corneale, xantomi tendinei e xantelasmi e in più xantomi plantari o tuberosi. Gli xantomi plantari sono macchie giallastre piatte o leggermente sollevate. Gli xantomi tuberosi sono noduli indolori, in genere solidi si trovano su superfici estensorie delle articolazioni.

I pazienti con ipertrigliceridemia grave possono presentare xantomi eruttivi sul tronco, sul dorso, sui gomiti, sui glutei, sulle ginocchia, sulle mani e sui piedi.

I pazienti con la rara disbetalipoproteinemia possono avere xantomi palmari e tuberosi.

Un'ipertrigliceridemia grave (> 2000 mg/dL [> 22,6 mmol/L]) può dare un aspetto bianco cremoso alle arterie e alle vene retiniche (lipemia retinalis). Livelli estremamente elevati di lipidi sierici, inoltre, danno un aspetto lattescente al plasma. I sintomi possono comprendere parestesie, dispnea, e confusione.

Manifestazioni dello xantoma

Diagnosi

  • Profilo lipidico sierico (colesterolo totale, trigliceridi, e colesterolo HDL misurati e colesterolo LDL e VLDL calcolati)

Si sospetta una dislipidemia nei pazienti con reperti fisici caratteristici o complicanze della dislipidemia (p. es., malattia aterosclerotica).

I disturbi lipidici primari sono sospettati quando i pazienti hanno

  • Segni fisici di dislipidemia

  • Insorgenza di malattia aterosclerotica prematura (a < 60 anni)

  • Una storia familiare di disturbo aterosclerotico

  • Colesterolo sierico > 240 mg/dL (> 6,2 mmol/L)

La dislipidemia viene diagnosticata misurando i lipidi sierici. Le determinazioni di routine (profilo lipidico) comprendono il colesterolo totale, i trigliceridi, il colesterolo HDL e il colesterolo LDL.

Misurazione del profilo lipidico

Colesterolo totale, trigliceridi e colesterolo HDL vengono misurati direttamente. I valori di colesterolo totale e trigliceridi riflettono la quantità di colesterolo e trigliceridi contenuti in tutte le lipoproteine circolanti, inclusi i chilomicroni, le VLDL, le lipoproteine a densità intermedia (IDL), le LDL e le HDL. I valori del colesterolo totale possono variare del 10% e quelli di trigliceridi fino al 25%, da un giorno all'altro, anche in assenza di una condizione patologica. Il colesterolo totale e il colesterolo HDL possono essere misurati anche dopo un pasto ma, nella maggior parte dei pazienti, è preferibile dosare i lipidi a digiuno (in genere per 12 h) per una migliore accuratezza e affidabilità dei risultati.

Consigli ed errori da evitare

  • Il colesterolo totale e il colesterolo HDL possono essere misurati anche dopo un pasto ma, nella maggior parte dei pazienti, è preferibile dosare i lipidi a digiuno (in genere per 12 h) per una migliore accuratezza e affidabilità dei risultati.

Il dosaggio deve essere prorogato fino alla risoluzione di una patologia acuta poiché negli stati infiammatori i livelli di trigliceridi e di lipoproteine(a) aumentano e quelli di colesterolo diminuiscono. I profili lipidici possono variare per circa 30 giorni dopo un infarto del miocardio acuto; tuttavia, i risultati ottenuti entro 24 h dopo un infarto del miocardio sono solitamente abbastanza affidabili per avviare un'iniziale terapia ipolipemizzante.

I valori di colesterolo LDL vengono il più delle volte calcolati come la quantità di colesterolo non contenuta nelle HDL e nelle VLDL. Le VLDL sono stimate dai trigliceridi ÷ 5 poiché la concentrazione di colesterolo nelle particelle di VLDL è di solito un quinto del totale dei lipidi contenuti nella particella. Pertanto,

equation

Questo calcolo è attendibile soltanto quando i trigliceridi sono < 400 mg/dL (< 4,5 mmol/L) e i pazienti sono a digiuno, perché l'alimentazione aumenta i trigliceridi. Il valore di LDL calcolato comprende la misurazione di tutto il colesterolo non derivante da HDL e chilomicroni, incluso quello nelle IDL e nelle lipoproteine (a) [Lp(a)].

Le LDL possono anche essere misurate direttamente utilizzando l'ultracentrifugazione del plasma, che separa le frazioni di chilomicroni e VLDL da HDL e LDL e mediante un metodo di immunologico. Una misurazione diretta può essere utile in alcuni pazienti con ipertrigliceridemia, ma queste non sono misurazioni dirette necessariamente di routine.

Il ruolo del dosaggio dell'apo B è in fase di studio, poiché i suoi valori riflettono tutto il colesterolo non-HDL (VLDL, residui di VLDL, IDL e LDL) e possono risultare maggiormente predittivi del rischio di coronaropatia, rispetto alle LDL colesterolo. Il colesterolo non-HDL (TC − colesterolo HDL) può anche essere più predittivo del rischio di coronaropatia che il colesterolo LDL, soprattutto in pazienti con ipertrigliceridemia.

Altri esami

I pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica precoce, con patologie cardiovascolari associate a livelli normali o quasi di lipidi sierici, o con alti livelli di LDL refrattari alla terapia farmacologica, devono essere sottoposti al dosaggio dei livelli di Lp(a). I livelli di Lp(a) possono essere misurati direttamente anche nei pazienti con livelli di colesterolo LDL ai limiti alti della norma, per determinare se la terapia farmacologica è giustificata.

Nello stesso gruppo di pazienti si può misurare la proteina C-reattiva.

Le misurazioni del numero di particelle LDL o apoproteina B-100 (apo B) possono essere utili nei pazienti con elevati trigliceridi e sindrome metabolica. L'apo B fornisce informazioni simili al numero di particelle di LDL, perché c'è una molecola apo B per ogni particella LDL. La misurazione di apo B comprende tutte le particelle aterogene, compresi i remnants e Lp(a).

Cause secondarie

Gli esami per la ricerca delle cause secondarie di dislipidemia devono essere effettuati nella maggior parte dei pazienti con neo diagnosi di dislipidemia e quando un componente del profilo lipidico è inspiegabilmente peggiorato. Tali esami comprendono le misurazioni di

  • Glucosio a digiuno

  • Enzimi epatici

  • Creatininemia

  • Ormone stimolante la tiroide

  • Proteinuria

Screening

Lo screening si effettua mediante un profilo lipidico a digiuno (colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo HDL e colesterolo LDL calcolato). Diverse società mediche hanno diverse raccomandazioni su quando iniziare lo screening.

La misurazione dei lipidi deve essere accompagnata da una valutazione di altri fattori di rischio cardiovascolare, tra cui

Screening nei bambini

La maggior parte dei medici consiglia lo screening per National Heart Lung e Blood Institute Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents come segue

  • Bambini con fattori di rischio (p. es., diabete, ipertensione, storia familiare di grave iperlipidemia o CAD precoce): profilo lipidico a digiuno da 2 a 8 anni

  • Bambini senza fattori di rischio: profilo lipidico non a digiuno o a digiuno 1 volta prima della pubertà (di solito dai 9 agli 11 anni) e 1 volta di più dai 17 ai 21 anni

Screening negli adulti

Gli adulti sono controllati dall'età di 20 anni ogni 5 anni (1, 2).

Non è stata ancora stabilita un'età precisa dopo la quale i pazienti non necessitano più dello screening, ma i dati dimostrano che è bene proseguirlo oltre gli 80 anni, specialmente in presenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica.

I pazienti con un'anamnesi familiare ampiamente positiva per malattie cardiache devono essere sottoposti a screening mediante misurazione dei livelli di Lp(a).

Riferimento di diagnosi

  • 1. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 63:2935–2959, 2014.

  • 2. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

Trattamento

  • Valutazione dei rischi in base a criteri espliciti

  • Cambiamenti dello stile di vita (p. es., esercizio fisico, modificazioni dietetiche)

  • Per il colesterolo LDL alto, statine, sequestranti degli acidi biliari, ezetimibe e inibitori del PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)

  • Per elevati trigliceridi, niacina, fibrati, acidi grassi omega-3 e talora altre misure

Principi generali

La principale indicazione per il trattamento della dislipidemia è la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare, tra cui le sindromi coronariche acute, l'ictus, l'attacco ischemico transitorio, o l'arteriopatia periferica presumibilmente causata da aterosclerosi. Il trattamento è indicato per tutti i pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare (prevenzione secondaria) e per alcuni che non la presentano (prevenzione primaria).

Il trattamento nei bambini è controverso; variazioni della dieta possono essere di difficile attuazione e nessun dato indica che un abbassamento dei lipidi sierici durante l'infanzia prevenga efficacemente la cardiopatia in età adulta. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia di un trattamento ipolipemizzante a lungo termine sono discutibili. Nonostante ciò, l'American Academy of Pediatrics raccomanda il trattamento in alcuni bambini che presentano livelli elevati di colesterolo LDL. I bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote devono essere trattati a partire dall'età di 8-10 anni. I bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote richiedono dieta, farmaci e spesso aferesi delle LDL per prevenire la morte prematura; il trattamento viene iniziato quando si effettua la diagnosi.

Le opzioni terapeutiche dipendono dalle specifiche alterazioni lipidiche, sebbene spesso ne coesistano diverse. In alcuni pazienti, una singola anomalia può richiedere diverse terapie; in altri, un unico trattamento può essere adeguato a numerose anomalie. Il trattamento deve sempre comprendere la terapia dell'ipertensione e del diabete, la sospensione del fumo, e nei pazienti (di età compresa tra i 40 e i 79 anni) con basso rischio di sanguinamento e con rischio di infarto del miocardio o di morte per coronaropatia a 10 anni 20%, basse dosi giornaliere di aspirina. In linea generale, le opzioni terapeutiche per gli uomini e le donne sono le stesse.

Trattamento del colesterolo LDL elevato

Per tutti gli individui, la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare deve focalizzarsi su uno stile di vita sano per il cuore, in particolare dieta ed esercizio fisico. Altre opzioni per ridurre il colesterolo LDL in tutte le fasce di età comprendono farmaci, integratori alimentari, procedure interventistiche e terapie sperimentali. Molte di queste opzioni sono efficaci anche per il trattamento di altre alterazioni lipidiche.

Modificazioni dell'alimentazione comprendono

  • La riduzione dell'assunzione di grassi saturi e di colesterolo

  • L'aumentare la percentuale di fibre alimentari e carboidrati complessi

  • Il mantenimento del peso corporeo ideale

Far riferimento a un dietista è spesso utile, soprattutto negli anziani.

L'esercizio abbassa il colesterolo LDL in alcuni soggetti ed aiuta anche a mantenere un peso corporeo ideale.

Cambiamenti nella dieta e nell'esercizio fisico devono essere utilizzati ogniqualvolta sia fattibile, ma le linee guida AHA/ACC consigliano anche di utilizzare il trattamento farmacologico per alcuni gruppi di pazienti dopo aver discusso dei rischi e dei benefici della terapia con statine.

Per il trattamento farmacologico negli adulti, le 2018 AHA/ACC/ Guideline on the Management of Blood Cholesterol raccomandano il trattamento con una statina per 4 gruppi di pazienti, compreso di quelli con una delle seguenti:

  • Malattia aterosclerotica cardiovascolare clinica

  • Colesterolo LDL ≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L)

  • Età 40 a 75 anni, con diabete e LDL colesterolo 70 a 189 mg/dL (1,8 a 4,9 mmol/L)

  • Età 40-75, colesterolo LDL 70-189 mg/dL (1.8 to 4,9 mmol/L), e la stima del rischio a 10 anni di malattia aterosclerotica cardiovascolare ≥ 7,5%

Il rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare è stimato utilizzando le equazioni di valutazione del rischio di coorte globale, che sostituiscono precedenti strumenti di calcolo del rischio. Questo nuovo calcolatore di rischio è basato su sesso, età, razza, colesterolo totale e HDL, pressione del sangue sistolica e diastolica, diabete e abitudine al fumo, e uso di antipertensivi o statine. Nel valutare se dare una statina, i medici possono anche tener conto di altri fattori, tra cui il colesterolo LDL ≥ 160 mg/dL (4,1 mmol/L), una storia familiare di malattia aterosclerotica cardiovascolare precoce (ossia, l'età d'esordio < 55 nei parenti maschi di 1o grado, o < 65 nelle parenti femmine di 1o grado), valori di proteina C-reattiva altamente sensibile ≥ 2 mg/L (≥ 19 nmol/L), score calcico dell'arteria coronarica ≥ 300 unità Agatston (o ≥ 75o percentile per incidenza demografica), indice caviglia braccio del pressione arteriosa < 0,9, e aumento del rischio di sviluppare la malattia. L'aumento del rischio di sviluppare la malattia (identificato con il calcolatore del rischio ACC/AHA) è rilevante perché il rischio a 10 anni successivi può essere basso nei pazienti più giovani, nei quali il rischio a lungo termine deve essere preso in considerazione.

Le statine sono il trattamento di scelta per la riduzione del colesterolo LDL perché hanno un'efficacia dimostrata nel ridurre la mortalità e la morbidità cardiovascolare. Le statine inibiscono l'idrossimetilglutaril-CoA reduttasi, un enzima chiave nella sintesi del colesterolo, portando alla regolazione positiva dei recettori per le LDL e all'aumento della clearance delle LDL. Esse riducono il colesterolo LDL fino al 60% e provocano piccoli incrementi delle HDL e una modesta riduzione dei trigliceridi. Inoltre, sembra che le statine riducano l'infiammazione intrarteriosa e l'infiammazione sistemica, o entrambe, stimolando la produzione di ossido nitrico endoteliale e potrebbero avere altri effetti benefici. Altre classi di farmaci ipolipemizzanti non sono la prima scelta, perché non hanno dimostrato l'efficacia equivalente per ridurre la malattia aterosclerotica cardiovascolare.

Il trattamento con statine è classificato come ad alta, a moderata o a bassa intensità e si somministra in base al gruppo di trattamento e all'età ( Statine per la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare). La scelta della statina può dipendere dalle comorbidità del paziente, da altri farmaci, dai fattori di rischio per eventi avversi, dall'intolleranza alle statine, dai costi e dalle preferenze del paziente.

Gli effetti avversi con le statine sono rari, ma comprendono l'innalzamento degli enzimi epatici e la miosite o la rabdomiolisi. Aumenti degli enzimi epatici sono rari, e una grave tossicità epatica è estremamente rara. Problemi muscolari si verificano nel 10% dei pazienti trattati con statine e possono essere dose-dipendenti. I sintomi muscolari possono verificarsi senza elevazione degli enzimi. Gli effetti avversi sono più frequenti nei pazienti anziani, nei pazienti con parecchie comorbilità e in quelli che assumono numerose terapie farmacologiche. In alcuni pazienti, il cambiamento del tipo di statina o la riduzione della dose (dopo aver temporaneamente sospeso il farmaco) risolve il problema. La tossicità muscolare sembra essere più frequente se alcune delle statine vengono utilizzate in associazione a farmaci che inibiscono il citocromo P3A4 (p. es., antibiotici macrolidi, antifungini azolici, ciclosporina) e con i fibrati, soprattutto il gemfibrozil. Le statine sono controindicate in corso di gravidanza e allattamento.

Nei pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare, maggiore è la riduzione del colesterolo LDL ottenuta dalla terapia con statine maggiore è la riduzione del rischio. Così, il trattamento iniziale è una statina alla dose massima tollerata per ridurre il colesterolo LDL > 50% (terapia ad alta intensità). Nonostante la terapia massimale con statine, ai pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare a rischio molto elevato (p. es., quelli con un recente infarto miocardico o con angina instabile, o con comorbilità ad alto rischio come il diabete) e con valori di colesterolo LDL > 70 mg/dL (> 1,2 mmol/L) deve essere aggiunto in terapia l'ezetimibe o un inibitore del PCSK9 (p. es., l'evolocumab, l'alirocumab). In ampi studi clinici (2, 3), queste terapie in combinazione con la terapia con statine hanno dimostrato di ridurre i principali eventi avversi cardiovascolari.

Tabella
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Statine per la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare

Classificazione

Effetti*

Raccomandato per

Esempi†

Alta intensità

Abbassa i livelli di LDL-C ≥ 50%

Malattia aterosclerotica cardiovascolare clinica, età ≤ 75

LDL-C ≥ 190 mg/dL (4,9 mmol/L)

Diabete, età 40-75, e rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare in 10 anni ≥ 7,5%

Età 40-75, rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare in 10 anni ≥ 7,5%

Considerare ulteriori fattori di rischio

Atorvastatina 40-80 mg

Rosuvastatina 20-40 mg

Moderata intensità

Abbassa i livelli di LDL-C da 30 a < 50%

Malattia aterosclerotica cardiovascolare clinica, età > 75

Diabete, 40 anni a 75, e rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare in 10 anni < 7,5%

Età 40-75, rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare in 10 anni ≥ 7,5% (se non tollerante alle statine ad alta intensità)

Età 40-75, rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare in 10 anni da 5 fino a < 7,5%

Atorvastatina 10-20 mg

Fluvastatina XL 80 mg

Lovastatina 40 mg

Pitavastatina 2-4 mg

Pravastatina 40-80 mg

Rosuvastatina 5-10 mg

Simvastatina 20-40 mg

Bassa intensità

LDL-C più bassi < 30%

Pazienti che non tollerano il trattamento ad alta o moderata intensità

Fluvastatina 20-40 mg

Lovastatina 20 mg

Pitavastatina 1 mg

Pravastatina 10-20 mg

*La risposta individuale può variare.

†Tutte le dosi orali e 1 volta/die.

LDL-C = low density lipoprotein cholesterol

Adattato da Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. Circulation 129:S1–S45, 2014.

Tabella
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Farmaci ipolipemizzanti differenti dalle statine*

Farmaci

Dosi per adulti

Commenti

Farmaci sequestranti gli acidi biliari

Abbassano l'LDL-C (primariamente), aumentano lievemente l'HDL (secondariamente), possono aumentare i trigliceridi

Colestiramina

4-8 g per via orale 1-3 volte/die ai pasti

Colesevelam

2,4-4,4 g per via orale 1 volta/die al pasto

Colestipolo

5-30 g per via orale 1 volta/die al pasto o diviso in due o più pasti

Inibitore dell'assorbimento del colesterolo

Abbassa l'LDL-C (primariamente), aumenta minimamente l'HDL-C

Ezetimibe

10 mg per via orale 1 volta/die

Farmaci per ipercolesterolemia familiare omozigote

Lomitapide

5-60 mg per via orale 1 volta/die

Rischio di epatotossicità

Aumentare la dose gradualmente (circa ogni 2 settimane)

Misurare i livelli di transaminasi prima di aumentare il dosaggio

Mipomersen

200 mg sottocute 1 volta a settimana

Utilizzato in aggiunta alla dieta e ad altri farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare

Può causare epatotossicità

Fibrati

Riducono i trigliceridi e le VLDL, aumentano l'HDL, possono aumentare l'LDL-C (in pazienti con trigliceridi alti)

Bezafibrato

200 mg per via orale 3 volte/die o 400 mg per via orale 1 volta/die

Diminuzione della dose richiesta nell'insufficienza renale

Non disponibile negli Stati Uniti

Ciprofibrato

100-200 mg per via orale 1 volta/die

Non disponibile negli Stati Uniti

Fenofibrato

34-201 mg per via orale 1 volta/die

Diminuzione della dose richiesta nell'insufficienza renale

Probabilmente il fibrato più sicuro per l'associazione con le statine

Gemfibrozil

600 mg per via orale 2 volte/die

Diminuzione della dose richiesta nell'insufficienza renale

Acido nicotinico (niacina)

A rilascio immediato: 500 mg per via orale 2 volte/die, 1000 mg per via orale 3 volte/die

A rilascio prolungato: 500-2000 mg per via orale 1 volta/die al momento di andare a letto

Aumenta l'HDL; abbassa i trigliceridi (a basse dosi), l'LDL-C (ad alte dosi), e la Lp(a) (secondariamente)

Effetti avversi comuni: arrossamento cutaneo, ridotta tolleranza al glucosio, aumento dell'acido urico

L'uso dell'aspirina e la sua somministrazione ai pasti minimizzano l'arrossamento cutaneo

Anticorpi monoclonali anti-PCSK9

Alirocumab

75-150 mg sottocute ogni 2 settimane

o

100 mg sottocute ogni 4 settimane

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare e per altri pazienti ad alto rischio

Evolocumab

Dislipidemia primaria o mista: 140 mg sottocute ogni due settimane o 420 mg sottocute 1 volta/mese

Ipercolesterolemia familiare omozigote: 420 mg sottocute 1 volta/mese o 420 mg sottocute ogni due settimane

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare e per altri pazienti ad alto rischio

Prescrizione degli acidi grassi omega-3

Etere etilico dell'acido eicosapentaenoico + acido docosaesaenoico

4 g per via orale 1 volta/die (4 capsule)

Abbassa i trigliceridi

Aumenta le LDL

Solo etere etilico dell'acido eicosapentaenoico

4 g per via orale 1 volta/die (4 capsule)

Riduce solo i trigliceridi

* Molti di questi farmaci sono disponibili anche in combinazione con una statina.

HDL = high-density lipoprotein; HDL-C = HDL cholesterol; LDL = low-density lipoprotein; LDL-C = LDL cholesterol; Lp(a) = lipoprotein (a); PCSK9 = proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9; TG = trigliceridi; VLDL = very low-density lipoprotein.

I farmaci sequestranti gli acidi biliari bloccano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari, determinando la regolazione positiva dei recettori epatici delle LDL, allo scopo di reperire il colesterolo circolante per la sintesi della bile. Hanno un'efficacia dimostrata nel ridurre la mortalità cardiovascolare. I sequestranti degli acidi biliari sono solitamente utilizzati in associazione con le statine o con l'acido nicotinico per potenziare l'effetto di riduzione del colesterolo LDL e sono i farmaci di scelta per le donne in gravidanza o che programmano una maternità. I sequestranti degli acidi biliari sono sicuri, ma il loro uso è limitato dagli effetti avversi rappresentati da meteorismo, nausea, dolori crampiformi e stipsi. Essi possono inoltre aumentare i livelli di trigliceridi e quindi il loro utilizzo è controindicato nei pazienti con ipertrigliceridemia. La colestiramina, il colestipolo e il colesevelam (ma in misura minore) interferiscono con l'assorbimento di altri farmaci, soprattutto tiazidici, beta-bloccanti, warfarin, digossina e tiroxina, un effetto che può essere minimizzato dalla somministrazione almeno 4 h prima o 1 h dopo altri farmaci. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari devono essere somministrati con i pasti per aumentare la loro efficacia.

Gli inibitori dell'assorbimento del colesterolo, come l'ezetimibe, inibiscono l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli. Solitamente l'ezetimibe abbassa il colesterolo LDL del 15-20% e causa un piccolo aumento dell'HDL e una lieve diminuzione dei trigliceridi. L'ezetimibe può essere utilizzato in monoterapia nei pazienti intolleranti alle statine o aggiunto alle statine nei pazienti con persistente aumento del colesterolo LDL nonostante assumano un dosaggio massimale di statina. Gli effetti avversi sono rari.

Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 sono disponibili come iniezioni sottocutanee somministrate una o due volte al mese. Questi farmaci evitano che il PCSK9 si leghi ai recettori LDL, con conseguente miglioramento della funzione di questi recettori. Il colesterolo LDL viene abbassato dal 40 al 70%. Un test degli esiti cardiovascolari con l'evolocumab e l'alirocumab ha mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (2).

Gli integratori alimentari che abbassano i livelli di colesterolo LDL comprendono i supplementi di fibre e le margarine disponibili in commercio e altri prodotti che contengono steroli vegetali (sitosterolo, campesterolo) o stanoli. Gli integratori a base di fibre riducono i livelli di colesterolo in molteplici modi, tra cui un ridotto assorbimento ed una maggiore escrezione. Gli integratori a base di fibre di avena possono ridurre il colesterolo totale fino al 18%. Gli steroli e gli stanoli vegetali diminuiscono l'assorbimento del colesterolo sostituendo il colesterolo dalle micelle intestinali e possono ridurre il colesterolo LDL fino al 10% senza alterare le HDL o i trigliceridi.

I farmaci per ipercolesterolemia familiare omozigote comprendono il mipomersen e il lomitapide. Il mipomersen è un oligonucleotide antisenso di apo B che diminuisce la sintesi di apo B nelle cellule epatiche e diminuisce i livelli di LDL, apo B, e Lp(a). Viene somministrato per iniezione sottocutanea e può causare reazioni al sito di iniezione, sintomi simil-influenzali, aumento dei grassi epatici e innalzamento degli enzimi epatici. Il lomitapide è un inibitore della proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi che interferisce con la secrezione di lipoproteine ricche di trigliceridi nel fegato e nell'intestino. La dose è iniziata a un dosaggio basso e gradualmente titolata fino circa ogni 2 settimane. I pazienti devono seguire una dieta con meno del 20% delle calorie da grasso. La lomitapide può provocare effetti avversi sul tratto gastrointestinale (p. es., diarrea, aumento della steatosi epatica, rialzo degli enzimi epatici).

Approcci procedurali sono riservati ai pazienti con iperlipidemia grave (colesterolo LDL > 300 mg/dL [> 7,74 mmol/L]) e nessuna malattia vascolare. L'aferesi delle LDL può essere effettuata su pazienti con LDL colesterolo > 200 mg/dL (> 5,16 mmol/L) e malattia vascolare refrattaria alla terapia convenzionale, come avviene nell'ipercolesterolemia familiare. Le opzioni sono l'aferesi delle LDL (in cui le LDL sono rimosse mediante plasmaferesi [scambi plasmatici]) extracorporee e, raramente, il bypass ileale (per bloccare il riassorbimento degli acidi biliari) e il trapianto di fegato (che trapianta anche i recettori per le LDL). L'aferesi delle LDL è la procedura di scelta nella maggior parte dei casi quando la massima terapia tollerata non riduce adeguatamente le LDL. L'aferesi è inoltre la terapia usuale nei pazienti con la forma omozigote di ipercolesterolemia familiare, la quale presenta una risposta scarsa o assente alla terapia farmacologica.

Colesterolo LDL elevato nei bambini

I fattori di rischio in età pediatrica comprendono, oltre all'anamnesi familiare e al diabete, fumo di sigaretta, ipertensione, bassi valori di HDL (< 35 [< 0,9 mmol/L]), obesità e inattività fisica.

L'American Academy of Pediatrics raccomanda un trattamento dietetico nei bambini in caso di LDL colesterolo > 110 mg/dL (> 2,8 mmol/L).

La terapia farmacologica è raccomandata per i bambini > 8 anni e con una delle seguenti condizioni:

  • Scarsa risposta alla terapia dietetica, colesterolo LDL 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L), e anamnesi familiare negativa per malattia cardiovascolare prematura

  • Colesterolo LDL 160 mg/dL (≥ 4,13 mmol/L) e anamnesi familiare positiva per patologie cardiovascolari precoci o 2 fattori di rischio per patologie cardiovascolari precoci.

I farmaci somministrati ai bambini comprendono molte delle statine. I bambini con ipercolesterolemia familiare possono aver bisogno di un secondo farmaco per ottenere la riduzione del colesterolo LDL di almeno il 50%.

Trigliceridi elevati

Sebbene non sia chiaro se elevati livelli di trigliceridi contribuiscano in modo indipendente alla patologia cardiovascolare, essi sono associati ad alterazioni metaboliche multiple che contribuiscono alla coronaropatia (p. es., diabete, sindrome metabolica). Sta emergendo un accordo sull'effetto benefico della riduzione dei valori elevati di trigliceridi. Non esistono livelli soglia, ma sono generalmente considerati adeguati valori < 150 mg/dL (< 1,7 mmol/L). Non esistono linee guida che prendano in considerazione specificamente il trattamento dell'ipertrigliceridemia nel bambino.

La strategia di trattamento complessiva è innanzitutto di implementare le modificazioni delle abitudini di vita, compresi l'esercizio fisico, la perdita di peso e l'abolizione degli eccessi di zuccheri e alcol nella dieta. L'assunzione settimanale di 2-4 portate di pesce marino ricco in acidi grassi omega-3 può essere efficace, ma la quantità di acidi grassi omega-3 è spesso minore di quella necessaria; possono essere d'ausilio dei supplementi. Nei pazienti diabetici, la glicemia deve essere strettamente controllata. Se queste misure non sono efficaci, si devono prendere in considerazione farmaci ipolipemizzanti. Pazienti con livelli estremamente elevati di trigliceridi (> 1000 mg/dL [> 11 mmol/L]) possono aver bisogno di iniziare una terapia farmacologica al momento della diagnosi per ridurre rapidamente il rischio di pancreatite acuta.

I fibrati riducono i trigliceridi di circa il 50%. Essi sembrano stimolare la lipoprotein-lipasi endoteliale, portando a una maggiore ossidazione degli acidi grassi nel fegato e nei muscoli e alla riduzione della sintesi epatica di VLDL. Inoltre aumentano le HDL fino al 20%. I fibrati possono provocare effetti avversi sul tratto gastrointestinale, come dispepsia, dolore addominale e rialzo degli enzimi epatici. Raramente causano colelitiasi. I fibrati possono potenziare la tossicità muscolare se utilizzati in associazione alle statine e potenziano l'effetto del warfarin.

Le statine possono essere usate nei pazienti con trigliceridi < 500 mg/dL (< 5,65 mmol/L) se sono presenti anche elevati livelli di colesterolo LDL; le statine possono ridurre sia il colesterolo LDL che i trigliceridi attraverso la riduzione delle VLDL. Se sono elevati soltanto i trigliceridi, i fibrati sono i farmaci di scelta.

Gli acidi grassi omega-3 ad alte dosi (1-6 g/die di acido eicosapentaenoico e di acido docosaesaenoico) possono essere efficaci nel ridurre i trigliceridi. Gli acidi grassi omega-3 acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico sono i principi attivi dell'olio di pesce o delle capsule di omega-3. Gli effetti avversi comprendono le eruttazioni e la diarrea. Questi effetti possono essere ridotti somministrando le capsule di olio di pesce durante i pasti in dosi frazionate (p. es., 2 o 3 volte/die). Gli acidi grassi omega-3 possono essere d'ausilio in aggiunta ad altre terapie. Prescrizione di acidi grassi omega-3 sono indicati per i livelli di trigliceridi > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L).

L'inibitore di Apo CIII (un inibitore antisenso dell'apo CIII), il volanesorsen, è attualmente disponibile in alcuni paesi. Abbassa i livelli di trigliceridi nei pazienti con livelli di trigliceridi severamente elevati, compresi i pazienti con deficit della lipoproteinlipasi. Viene somministrato come iniezione settimanale.

HDL basse

Sebbene i livelli di HDL più alti siano associati a un rischio cardiovascolare più basso, non è chiaro se i trattamenti per aumentare i livelli di colesterolo HDL riducano il rischio di morte. Le linee guida del Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATPIII) definiscono un colesterolo HDL basso se < 40 mg/dL [< 1,04 mmol/L]; le linee guida non specificano un livello soglia di colesterolo HDL e raccomandano un intervento per aumentare il colesterolo HDL solo dopo aver raggiunto i livelli desiderati di colesterolo LDL. I trattamenti per la riduzione del colesterolo LDL e dei trigliceridi spesso aumentano il colesterolo HDL e i 3 obiettivi possono talvolta essere ottenuti contemporaneamente.

Non esistono linee guida che affrontino specificamente il trattamento del basso colesterolo HDL nei bambini.

Consigli ed errori da evitare

  • Sebbene i livelli di HDL più alti siano associati a un rischio cardiovascolare più basso, non è chiaro se i trattamenti per aumentare i livelli di colesterolo HDL riducano il rischio di eventi cardiovascolari o morte.

Il trattamento comprende modifiche dello stile di vita come per esempio un aumento dell'esercizio fisico e perdita di peso. L'alcol aumenta il colesterolo HDL però non è generalmente raccomandato come terapia, a causa dei suoi molti altri effetti avversi. I farmaci possono avere successo nell'aumentare i livelli quando i cambiamenti dello stile di vita da soli non sono sufficienti, ma non è certo se l'aumento dei livelli di HDL riduca la mortalità.

L'acido nicotinico (niacina) è il farmaco più efficace per aumentare le HDL. Il suo meccanismo di azione è sconosciuto, ma sembra aumentare la produzione delle HDL e inibire la loro clearance; può anche mobilizzare il colesterolo dai macrofagi. La niacina inoltre diminuisce i trigliceridi e, in dosi di 1500-2000 mg/die, riduce il colesterolo LDL. La niacina provoca flushing, prurito e nausea; la premedicazione con aspirina a basse dosi può prevenire questi effetti avversi. Preparazioni a rilascio prolungato causano flushing meno spesso. Tuttavia, la maggior parte delle preparazioni da banco a lento rilascio non sono raccomandate; un'eccezione è il Polygel, niacina a rilascio controllato. La niacina può provocare aumento degli enzimi epatici e, occasionalmente, insufficienza epatica, insulinoresistenza, iperuricemia e gotta. Può anche incrementare i livelli di omocisteina. La combinazione di alte dosi di niacina con statine può aumentare il rischio di miopatia. In pazienti con livelli di colesterolo LDL nella media e di colesterolo HDL al di sotto della media, la niacina associata alle statine può essere efficace nel prevenire disturbi cardiovascolari. Nei pazienti trattati con statine per abbassare il colesterolo LDL < 70 mg/dL (< 1,8 mmol/L), la niacina non sembra avere vantaggio e può provocare un aumento degli effetti avversi, compreso l'ictus ischemico.

I fibrati aumentano le HDL. I fibrati possono ridurre il rischio cardiovascolare nei pazienti con TG > 200 mg/dL (> 2,26 mmol/L) e colesterolo HDL < 40 mg/dL (< 1,04 mmol/L).

Gli inibitori della proteina di trasporto dell'estere del colesterolo aumentano i livelli di HDL inibendo la proteina di trasporto dell'estere del colesterolo. Molti non hanno mostrato alcun beneficio.

Studi con infusione di Apo A1 Milano ricombinante non hanno mostrato alcun beneficio.

Elevati livelli di Lp(a)

Il limite superiore della norma per la Lp(a) è circa 30 mg/dL (75 nmol/L), ma tali valori sono più alti negli afroamericani. Esistono pochi dati per guidare il trattamento di una Lp(a) elevata o per stabilire l'efficacia del trattamento. La niacina è l'unico farmaco che riduce direttamente la Lp(a); può abbassare la Lp(a) di > del 20% a dosi più elevate. L'approccio più comune nei pazienti con elevata Lp(a), è quello di abbassare aggressivamente i livelli di LDL. L'aferesi di LDL è stata usata per abbassare la Lp(a) nei pazienti con alti i livelli di Lp(a) e malattia vascolare progressiva. Un inibitore antisenso di apo (a) è in fase di sviluppo.

Cause secondarie della dislipidemia

Il trattamento della dislipidemia diabetica deve sempre includere cambiamenti delle abitudini di vita e la somministrazione di statine per ridurre il colesterolo LDL. Per ridurre il rischio di pancreatite, i fibrati possono essere utilizzati per diminuire i trigliceridi quando i livelli sono > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L). La metformina abbassa i trigliceridi, il che può rappresentare un motivo per scegliere questo rispetto da altri ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete. Alcuni tiazolidinedioni aumentano sia il colesterolo HDL che il colesterolo LDL. Alcuni tiazolidinedioni inoltre abbassano i trigliceridi. Questi farmaci antiperglicemizzanti non devono essere scelti tra i farmaci ipolipemizzanti per trattare le alterazioni lipidiche nei pazienti con diabete, ma possono essere utili aggiunte. I pazienti con valori di trigliceridi estremamente elevati e controllo subottimale del diabete possono rispondere meglio all'insulina che agli ipoglicemizzanti orali.

Il trattamento della dislipidemia nei pazienti con ipotiroidismo, nefropatia cronica, patologia epatica o un'associazione di questi disturbi prevede innanzitutto il trattamento dei disturbi primari e secondariamente delle alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche nei pazienti con funzione tiroidea ai limiti inferiori della norma (livelli di ormone stimolante la tiroide [TSH] normali-elevati) migliorano con la terapia ormonale sostitutiva. Va presa in considerazione la riduzione del dosaggio o la sospensione dei farmaci che causano alterazioni lipidiche.

Monitoraggio del trattamento

I livelli dei lipidi devono essere monitorati periodicamente dopo l'inizio del trattamento. Non esistono dati che supportino specifici intervalli di monitoraggio, tuttavia il dosaggio dei lipidi sierici 2-3 mesi dopo l'inizio o dopo un cambiamento della terapia e 1 o 2 volte l'anno, dopo che i lipidi sierici si sono stabilizzati, è un approccio comune.

Nonostante la bassa incidenza di tossicità epatica e la severa tossicità muscolare associata all'uso di statine (0,5-2% di tutti i pazienti in terapia), le raccomandazioni attuali sono di ottenere una determinazione basale dei livelli enzimatici muscolari ed epatici prima dell'inizio del trattamento. Il monitoraggio di routine degli enzimi epatici non è necessario, e la misurazione di routine di creatinfosfochinasi non è utile per prevedere l'insorgenza di rabdomiolisi. Gli enzimi muscolari non devono essere controllati regolarmente a meno che i pazienti non sviluppino mialgie o altri sintomi muscolari. Se si sospetta un danno muscolare statine-indotto, l'uso di statine viene sospeso e si possono misurare le creatinfosfochinasi. Quando i sintomi muscolari diminuiscono, si può provare una dose più bassa o una statina diversa. Se i sintomi non regrediscono entro 1-2 settimane dalla sospensione della statina, un'altra causa va ricercata per i sintomi muscolari (p. es., polimialgia reumatica).

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

  • 2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376:1713–1722, 2017. 15

  • 3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al: Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. New Engl J Med 379:2097–2107, 2018. Epub 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.

Punti chiave

  • Elevati livelli di lipidi sono un fattore di rischio per l'aterosclerosi e quindi portare a malattia coronarica sintomatica e a malattia arteriosa periferica.

  • Le cause di dislipidemia comprendono uno stile di vita sedentario con eccessiva assunzione dietetica di calorie, grassi saturi, colesterolo, e grassi trans e/o (familiari) anomalie genetiche del metabolismo lipidico.

  • Diagnosticare con profilo lipidico sierico (misura del colesterolo totale, dei trigliceridi, e delle lipoproteine ad alta densità e calcolo delle lipoproteine a bassa densità e delle lipoproteine a bassissima densità).

  • I test di screening devono essere fatti all'età di 9-11 anni e ancora a 17-21 anni (2-8 anni se esiste una storia familiare di grave iperlipidemia o malattia prematura dell'arteria coronaria o altri fattori di rischio); gli adulti sono monitorati ogni 5 anni a partire dall'età di 20 anni.

  • Il trattamento con una statina è indicato per ridurre il rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare per tutti i pazienti rientranti nei 4 maggiori gruppi di rischio come definito dall'American College of Cardiology/American Heart Association e per quelli che hanno certe altre combinazioni di fattori di rischio e livelli elevati di lipidi.

  • Ottimizzare l'aderenza terapeutica, i cambiamenti dello stile di vita e l'uso di statine prima di aggiungere un farmaco diverso dalle statine; se un paziente ha un livello di colesterolo LDL > 70 mg/dL (> 1,8 mmol/L) con malattia cardiovascolare aterosclerotica ad alto rischio, è ragionevole aggiungere l'ezetimibe o un inibitore del PSCK9.

  • Un altro trattamento dipende dall'anomalia lipidica specifica, ma deve sempre includere cambiamenti di stile di vita, trattamento dell'ipertensione e del diabete, smettere di fumare e, in alcuni pazienti con un aumentato rischio di infarto miocardico o morte per coronaropatia, aspirina quotidiana a basso dosaggio.

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