Linfomi non-Hodgkin

Il linfoma-leucemia dell'adulto a cellule T, che è associato all'HTLV-1 (human T-lymphotropic virus 1), ha un decorso clinico fulminante con infiltrati cutanei, linfoadenopatie, epatosplenomegalia e leucemia. Le cellule leucemiche sono cellule T maligne, molte delle quali con nuclei convoluti. Si ha spesso ipercalcemia, legata a fattori umorali piuttosto che a un'invasione diretta dell'osso.

Il linfoma anaplastico a grandi cellule può causare lesioni cutanee, adenopatiche e viscerali rapidamente progressive. È possibile confondere questa entità nosologica con il linfoma di Hodgkin o con un carcinoma metastatico indifferenziato.

Bioptizazzione della linfoadenomegalia. Se un linfonodo è palpabile, inizialmente non è richiesta alcuna acquisizione di immagini, anche se potrebbero essere necessarie la TC o l'ecografia per pianificare correttamente i test successivi.

Se la lesione è palpabile con facilità, la biopsia aperta è preferita. Se la lesione si trova nel polmone o nell'addome, un'agobiopsia centrale (ago da 18 a 20 gauge) eseguita utilizzando la guida TC o l'ecografia spesso può ottenere un campione adeguato per la diagnosi. Un'agobiopsia con ago sottile (percutanea o broncoscopica) spesso non produrrà tessuti adeguati, soprattutto per la diagnosi iniziale; la core biopsy (biopsia con ago aspirato) è preferibile se ritenuta sicura.

Le biopsie devono essere esaminate da un patologo con esperienza nella diagnosi del linfoma in modo che il linfoma possa essere correttamente classificato. Se questa revisione non è disponibile localmente, i vetrini devono essere inviati a un laboratorio di riferimento con esperienza ematopatologica. La corretta classificazione del linfoma non-Hodgkin è fondamentale per la pianificazione del trattamento. I linfomi non-Hodgkin sono potenzialmente curabili, ma senza una diagnosi precisa, la terapia ottimale può non essere scelta.

I criteri istologici su una biopsia comprendono l'alterazione della normale architettura linfonodale e l'invasione della capsula e del grasso circostante da parte di cellule neoplastiche caratteristiche. Gli studi immunofenotipici per determinare le cellule di origine sono di notevole importanza nell'identificare specifici sottotipi e nel definire prognosi e gestione; questi studi possono essere anche eseguiti sulle cellule periferiche se sono presenti, ma in genere queste macchie vengono applicate al tessuto formalina-fissante e incluse in paraffina. La dimostrazione dell'espressione dell'antigene leucocitario comune CD45 con immunoperossidasi fa escludere la diagnosi di metastasi, che spesso rientra nella diagnosi differenziale di neoplasie "indifferenziate". Il test per l'antigene leucocitario comune, come la maggioranza degli studi dei marker di superficie, e il riarrangiamento genico (per documentare una clonalità B o T) possono essere effettuati su tessuto fissato. La citogenetica e la citometria a flusso necessitano di tessuto fresco.

Una volta effettuata la diagnosi di linfoma, vengono eseguiti i test di stadiazione.

Si consiglia una scansione combinata fluorodeossiglucosio (FDG)-PET/TC del torace, dell'addome e del bacino. La PET/CT fornisce una localizzazione accurata delle lesioni, delle loro dimensioni (dalla TC) e del metabolismo del tumore (da FDG-PET). Se la combinazione FDG-PET/CT non è disponibile, viene eseguita una TC con contrasto del torace, dell'addome e della pelvi.

L'aspirato e la biopsia midollari unilaterali vengono spesso eseguiti nei pazienti con linfoma non-Hodgkin. La valutazione del midollo osseo nel linfoma non-Hodgkin a basso grado (indolente) o nel linfoma non-Hodgkin a cellule T può essere limitata ai soli casi in cui gli esiti cambieranno la gestione della terapia o in cui sia necessario valutare le citopenie.

Gli esami del sangue comprendono tipicamente l'emocromo con formula, i test epatici e della funzione renale (compresi creatinina sierica, bilirubina, calcio, aspartato aminotransferasi (AST), albumina, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi), acido urico, beta-2 microglobulina e livelli di vitamina D. Vengono anche eseguite elettroforesi proteica sierica con livelli di immunoglobuline IgG, IgA e IgM.

Altri test sono fatti a seconda dei risultati (p. es., la RM cerebrale e/o del midollo spinale per sintomi neurologici). Se i livelli di acido urico sono elevati, si controlla la glucose-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) perché il deficit di G6PD preclude il trattamento con rasburicase, che viene spesso somministrato per prevenire la sindrome da lisi tumorale ma può causare un'anemia emolitica nei pazienti con deficit di G6PD.

I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono essere inizialmente sottoposti a screening per i virus dell'HIV e dell'epatite B e C. I pazienti con diagnosi di leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto sono anche controllati per l'HTLV-1 (HTLV-1).

Una volta effettuata la diagnosi, viene determinato lo stadio per la scelta della terapia. La classificazione di Lugano comunemente utilizzata (vedi tabella Classificazione di Lugano per i linfomi di Hodgkin e i linfomi non-Hodgkin) comprende

• Sintomi

• Reperti dell'esame obiettivo

• Risultati dei test di imaging, compresa la TC di torace, addome e pelvi, e imaging funzionale con FDG-PET

• Biopsia del midollo osseo (in casi selezionati)

Nonostante esistano forme di linfoma non-Hodgkin di stadio I, la malattia è generalmente disseminata quando viene riconosciuta per la prima volta.

1. 1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Per il linfoma non-Hodgkin indolente di stadio I (non comune perché la maggior parte dei pazienti ha uno stadio da II o IV quando diagnosticato), la radioterapia a fasci esterni può essere l'unico trattamento iniziale. La radioterapia regionale può offrire un controllo a lungo termine e possibilmente curare circa il 40% dei pazienti in stadio I. Il linfoma non-Hodgkin indolente allo stadio II è comunemente trattato come malattia in stadio avanzato.

I linfomi non-Hodgkin aggressivi di basso grado possono essere trattati con una combinazione di chemioterapia più radioterapia o con la sola chemioterapia (più anticorpi monoclonali anti-CD20 per i linfomi a cellule B).

I pazienti con linfoma di Burkitt allo stadio I sono trattati con una polichemioterapia intensiva con profilassi meningea.

Lo stadio II del linfoma non-Hodgkin è spesso trattato come una patologia in stadio avanzato. La maggior parte dei pazienti con tutti i tipi di linfoma non-Hodgkin con malattia da stadio II a IV è candidata per la chemioimmunoterapia. In questi casi, la radioterapia può essere utilizzata per limitare il numero di cicli di chemioimmunoterapia o fornire un trattamento localizzato per i siti residui di malattia di volume residuo.

Per i linfomi asintomatici, il trattamento varia considerevolmente. Poiché questi linfomi sono altamente curabili, ma non curabili in modo affidabile, il trattamento può non essere raccomandato inizialmente per i pazienti asintomatici, anche se alcuni pazienti ricevono immunoterapia anti-CD20 utilizzando il rituximab da solo. Questa strategia può ritardare la necessità di chemioterapia mielosoppressiva, ma non è stato dimostrato che l'immunoterapia precoce abbia un impatto sulla sopravvivenza globale. I pazienti con sintomi o malattie voluminose (bulky disease) che mettono a rischio gli organi vitali sono trattati con chemioimmunoterapia. In casi selezionati (p. es., chemio-refrattaria con limitato coinvolgimento del midollo osseo), l'anticorpo anti-CD20 radiomarcato può essere utilizzato per indirizzare le radiazioni verso le cellule tumorali con potenzialmente meno effetti sugli organi normali vicini.

Nei pazienti con linfomi aggressivi a cellule B (p. es., diffuso a grandi cellule), il trattamento standard è l'associazione di rituximab con ciclofosfamide, idrossidaunorubicina (doxorubicina), vincristina, e prednisone (R-CHOP). Una risposta completa con regressione della malattia è attesa nell'80% dei casi, con un tasso di cura totale di circa il 60%. Questi risultati variano in modo significativo a seconda del punteggio IPI (International prognostic Index). I pazienti che sono liberi da malattia a ≥ 24 mesi dalla diagnosi hanno un'aspettativa di vita simile a quella della popolazione generale della stessa età e dello stesso sesso. Questo fattore chiave può guidare strategie di follow up in questa popolazione di pazienti. I pazienti con un punteggio IPI (International Prognostic Index) più basso possono trarre beneficio dall'aggiunta del farmaco-coniugato (farmaco-anticorpo) polatuzumab vedotin, un coniugato farmaco-anticorpo diretto a CD79b parte nel protocollo R-CHOP.

L'approccio al linfoma periferico non-Hodgkin a cellule T e al linfoma primario del sistema nervoso centrale è differente. In questi pazienti, il trapianto autologo di cellule staminali può essere offerto ai responder iniziali prima che si verifichi la recidiva, con l'intenzione di migliorare le probabilità di guarigione. Nel trapianto autologo di cellule staminali, le cellule staminali si ottengono dal paziente mediante leucoferesi del sangue periferico e vengono trasfuse nuovamente nel paziente dopo una chemioterapia ad alte dosi. Allo stesso modo, in alcuni pazienti più giovani con linfoma a cellule mantellari che hanno risposto alla terapia iniziale, può essere eseguito il trapianto autologo di cellule staminali per prolungare la remissione.

I pazienti con linfoma non-Hodgkin aggressivo non in remissione alla fine della terapia o che recidivano sono trattati con regimi di terapia di seconda linea seguiti da trapianto autologo di cellule staminali se sono relativamente giovani e in buona salute. In alcuni pazienti ad altissimo rischio di recidiva, così come in quelli per i quali il trapianto autologo non è fattibile o ha già fallito, le cellule staminali di un fratello o di un donatore non consanguineo (trapianti allogenici) possono essere efficaci. In generale, più è anziano il paziente, meno è probabile che venga offerto un trapianto allogenico perché i pazienti anziani hanno più alti tassi di complicanze di trapianto.

I pazienti con linfoma a grandi cellule B diffuso che presentano linfoma persistente, malgrado almeno 2 precedenti protocolli di terapia, possono essere candidati per la terapia con cellule T del recettore per l'antigene chimerico. Le cellule CAR T sono cellule T (più comunemente cellule T autologhe) che sono state geneticamente modificate per riconoscere un antigene tumorale (p. es., CD19). Dopo l'infusione, vanno incontro all'attivazione e all'espansione. Circa un terzo dei pazienti ottiene una risposta duratura a questa terapia.

I pazienti non idonei per le terapie sopra descritte, o per quelli in cui hanno fallito, possono ricevere un trattamento con varie terapie, soprattutto per la palliazione. Queste terapie variano ampiamente e cambiano costantemente man mano che vengono sviluppati nuovi trattamenti.

Nei linfomi asintomatici, i pazienti possono essere gestiti con una grande varietà di strategie a seconda

• Fattori correlati al linfoma (p. es., istopatologia, stadio, caratteristiche molecolari e immunologiche)

• Fattori correlati al paziente (p. es., età, comorbilità)

• Tipo e risposta alla terapia precedente.

Molti degli stessi farmaci utilizzati per il trattamento di prima linea possono essere somministrati ai pazienti in ricaduta. In alcuni casi, lo stesso trattamento può essere ripetuto se in precedenza si è dimostrato efficace e ben tollerato. La chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto autologo di cellule staminali è usata occasionalmente in pazienti con biologia per linfoma ad alto rischio (compresa una scarsa risposta alla chemioterapia), e anche se la guarigione rimane improbabile, la remissione può essere superiore a quella con la sola terapia palliativa secondaria. Il trapianto allogenico a ridotta intensità è un'opzione potenzialmente risolutiva in alcuni pazienti con linfoma asintomatico.

Il tasso di mortalità dei pazienti che ricevono trapianto mieloablativo si è drasticamente ridotto all'1-2% per la maggior parte delle procedure autologhe e al 15-20% per la maggior parte delle procedure allogeniche (a seconda dell'età).

Una complicazione immediata della maggior parte delle terapie è l'infezione che si verifica durante i periodi di neutropenia. Sebbene l'uso di fattori di crescita che stimolano la produzione di globuli bianchi sia stato di aiuto, l'infezione continua a rappresentare un problema.

Gli effetti gastrointestinali collaterali della chemioterapia possono essere ampiamente alleviati o prevenuti dai programmi antiemetici e intestinali.

I pazienti che ricevono antracicline sono a rischio di cardiomiopatia e/o aritmie.

Dopo il trattamento di successo, i pazienti devono essere indirizzati a una clinica di sopravvivenza del cancro per un piano di assistenza che può essere attuato dal team di assistenza primaria del paziente. Questo piano è adattato alle comorbilità del paziente e ai rischi specifici del trattamento che hanno ricevuto.

Farmaci e radioterapia hanno complicanze tardive. Nei primi 10 anni dopo il trattamento, c'è il rischio di mielodisplasia o leucemia acuta a causa del danno al midollo osseo causato da alcuni agenti chemioterapici. Dopo 10 anni, il rischio di tumori secondari aumenta soprattutto nei pazienti che hanno ricevuto radiazioni al torace.