Enteroviren, zusammen mit Rhinoviren (siehe Erkältung) und humanen Parechoviren, gehören zur Gattung der Picornaviren (pico, oder kleine, RNA-Viren). Es gibt über 100 Enterovirus-Serotypen (einschließlich Polioviren, Coxsackieviren der Gruppe A, Coxsackieviren der Gruppe B, Echoviren und nummerierte Enteroviren), die ein breites Spektrum von Krankheiten verursachen und geografisch weit verbreitet sind (1).
Enteroviren werden im Stuhl, in Atemwegssekreten und von Haut-/Schleimhautläsionen ausgeschieden und hauptsächlich über den fäkal-oralen oder respiratorischen Weg übertragen. Seltener werden Enteroviren durch direkten Kontakt mit Haut-/Schleimhautverletzungen übertragen. Enteroviren können in einigen Fällen invasiver oder neurologischer Erkrankungen in Blut und Liquor nachgewiesen werden.
Die Zirkulation von Enteroviren und die Epidemien der damit assoziierten Krankheiten treten häufiger im Sommer und Herbst in gemäßigten Klimazonen auf (2).
Eine Infektion spät in der Schwangerschaft kann zu einer perinatalen Übertragung führen und eine schwere disseminierte neonatale Infektion und Sepsis mit Multiorganversagen verursachen, einschließlich Hepatitis, Meningoenzephalitis, Myokarditis und Pneumonie, und ist mit einer hohen Mortalitätsrate verbunden.
Intakte humorale Immunität ist wichtig für die Kontrolle von enteroviralen Infektionen. Schwere, chronische enterovirale Infektionen (einschließlich Meningoenzephalitis, Dermatomyositis und/oder Hepatitis) können bei Patienten mit humoraler Immunschwäche auftreten, z. B. bei Patienten mit Agammaglobulinämie oder Hypogammaglobulinämie oder bei Patienten, die immunsuppressive Medikamente einnehmen, die auf die B-Zell-Funktion abzielen (z. B. Rituximab). Patienten mit anderen Immundefekten entwickeln in der Regel keine chronischen enteroviralen Infektionen (3).
Parechoviren
Humane Parechoviren sind Picornaviren, die früher als Enteroviren klassifiziert wurden (z. B. Echovirus 22 und 23), nun aber in eine eigene Gattung eingeordnet wurden (4). Parechovirus A kann Menschen infizieren und hat mindestens 19 Typen; die meisten verursachen leichte gastrointestinale und respiratorische Erkrankungen, aber einige Typen, insbesondere Parechovirus A3, können bei Säuglingen virale Sepsis und/oder Meningoenzephalitis verursachen (5). Humane Parechoviren werden nicht durch standardmäßige Enterovirus-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)-Tests nachgewiesen; spezifische Parechovirus-RT-PCR-Tests sind erforderlich (6, 7).
Durch Enteroviren verursachte Krankheiten
Enteroviren können verschiedene Syndrome hervorrufen (siehe Tabelle Enteroviren hervorgerufene Syndrome).
Die werden fast ausschließlich durch Enteroviren verursacht:
Enteroviren hervorgerufene Syndrome
Syndrom | Serotypen, die am meisten beteiligt sind |
|---|---|
Coxsackieviren A2, 4, 7, 9 und andere und B2–5 Poliovirus Typ 1–3 ECHO-Viren 4, 6, 7, 9, 11, 30 und andere | |
Aseptische Meningitis mit Ausschlag | Coxsackieviren A9 und B4 ECHO-Viren 4 und 16 Enterovirus A71 |
Enterovirus D70 Coxsackievirus A24 | |
Epidemische Pleurodynie (Bornholm-Krankheit) | Coxsackieviren B1–6 |
Coxsackieviren A6, 9, 16 und andere Coxsackieviren B2–5 Enterovirus A71 | |
Coxsackieviren A2, 4–6, 8 und 10 Wahrscheinlich Coxsackieviren B3 und andere | |
Coxsackieviren A4 und 16 und B1–5 ECHO-Viren 9 und humanes Parechovirus 1 | |
Polioviren 1–3 Coxsackieviren A7 und andere ECHO-Viren 4, 6, 9 und andere Enteroviren A71, D68, D70 | |
Coxsackieviren A9 und B1, 3, 4 und 5 (auch beteiligt: A4–6 und 16) ECHO-Viren 9 und 16 (auch beteiligt: 2, 4, 11, 14, 19 und 25) | |
ECHO-Viren 4, 8, 9, 11, 20 und andere Coxsackieviren A21 und 24 sowie B1 und 3–5 Enterovirus D68 |
Aseptische Meningitis
Aseptische Meningitis ist am häufigsten bei Säuglingen und Kindern, kann aber in jedem Alter auftreten.
Der Verlauf ist in der Regel selbstlimitierend und gutartig, kann aber biphasisch sein, wobei die Symptome nach anfänglicher Besserung wiederkehren. Bei einer enteroviralen aseptischen Meningitis kann ein begleitendes Exanthem auftreten. Nur selten kommt es zu einer potenziell schweren Enzephalitis.
Akute schlaffe Myelitis
Enterovirus D68 (EV-D68) verursacht eine Atemwegserkrankung, hauptsächlich bei Kindern; die Symptome ähneln normalerweise denen einer Erkältung (z. B. Rhinorrhö, Husten, Unwohlsein, Fieber bei einigen Kindern). Einige Kinder, insbesondere solche mit Asthma, haben schwerwiegendere asthmaähnliche Symptome, die die unteren Atemwege betreffen (z. B. Keuchen, Atemnot) (8). Gesunde Erwachsene können infiziert werden, aber sie neigen dazu, mildere Symptome zu haben. Immunkompromittierte Erwachsene können eine schwerere Erkrankung haben.
Ab 2014 kam es in den Vereinigten Staaten zu einer verstärkten Verbreitung von EV-D68 mit weit verbreiteten Ausbrüchen von Atemwegserkrankungen in einem saisonalen (Spätsommer bis Frühherbst), zweijährlichen Muster (2014, 2016, 2018) (9). Von August bis Oktober 2014 wurden während eines Ausbruchs der EV-D68-Atemwegserkrankung auch Fallgruppen von Kindern mit fokaler Gliederschwäche und Rückenmarksläsionen im MRT gemeldet, die nun als AFM bezeichnet werden (10). Eine ursächliche Rolle von EV-D68 bei der AFM-Lähmung wurde in der Folge durch epidemiologische, virologische, immunologische und Labortiermodelldaten nachgewiesen (11).
Die laufende Überwachung in den Vereinigten Staaten durch die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ergab AFM-Anstiege in den Jahren 2014, 2016 und 2018 mit jeweils 120, 153 und 238 Fällen, die den CDC gemeldet wurden, und nur 22 und 38 Fällen in den dazwischenliegenden Jahren. Diese zweijährlichen Spitzenwerte entsprechen Zeiten erhöhter EV-D68-Aktivität (siehe CDC: AFM Cases and Outbreaks). Zwischen 2019 und 2021 gab es keine signifikante EV-D68-Zirkulation oder einen Anstieg der gemeldeten AFM-Fälle, was vermutlich auf nicht-pharmakologische Maßnahmen gegen die COVID-19-Pandemie zurückzuführen ist, die auch die Übertragung anderer Atemwegsviren einschränkten. Im Jahr 2022 kam es zu einem großen Ausbruch der EV-D68-Atemwegserkrankung, ohne dass es zu einem signifikanten Anstieg der AFM-Fälle kam. Die Gründe für diese Abkopplung von COVID-19 sind noch unklar und werden derzeit untersucht.
EV-D68 sollte als Ätiologie in Betracht gezogen werden, wenn Patienten eine ansonsten unerklärliche, schwere, asthmaähnliche Atemwegsinfektion haben, insbesondere wenn diese mit einer Häufung von Fällen im Spätsommer bis Herbst verbunden ist (12; siehe auch CDC: Clinical Guidance for the Acute Medical Treatment of AFM). Spezifische EV-D68-RT-PCR-Tests bei potenziellen Ausbrüchen von Atemwegserkrankungen werden empfohlen und können durch Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens arrangiert werden.
Die Diagnose einer AFM setzt den Befund einer akuten schlaffen Gliederschwäche voraus, die in etwa 30% der Fälle mit einer Hirnnervenfunktionsstörung einhergehen kann (13). Es sollte eine Lumbalpunktion durchgeführt werden, bei der sich häufig eine lymphozytäre Liquorpleozytose zeigt. Die Diagnose wird durch eine MRT-Untersuchung des Rückenmarks bestätigt, die eine Längsläsion in der grauen Substanz zeigt, die von Hirnstammläsionen begleitet sein kann (14). Die unverzügliche Entnahme von biologischen Proben (Nasopharyngeal- und Oropharyngealabstriche, Stuhl, Blut und Liquor) für Tests, die von den Gesundheitsbehörden veranlasst werden, ist entscheidend für den Nachweis des verursachenden Erregers und den Ausschluss des Poliovirus.
An der Behandlung von AFM sollten Spezialisten für Neurologie und Infektionskrankheiten beteiligt sein. Die unterstützende Pflege bleibt die Hauptstütze der Behandlung. Obwohl eine Reihe von Behandlungen, einschließlich intravenösem Immunglobulin, für AFM in Betracht gezogen wurden, gibt es derzeit nicht genügend Beweise aus klinischen Studien am Menschen, um eine spezifische Behandlung für das Management von AFM zu unterstützen (siehe CDC: Clinical Guidance for the Acute Medical Treatment of AFM).
Hämorrhagische Konjunktivitis
Hämorrhagische Konjunktivitis durch Enteroviren tritt in den Vereinigten Staaten selten in Epidemien auf und ist in tropischen Gebieten häufiger.
Eine hämorrhagische Konjunktivitis führt oft, im Gegensatz zu einer unkomplizierten Konjunktivitis zu subkonjunktivalen Hämorrhagien oder einer Keratitis, die mit Schmerzen, gesteigertem Tränenfluss und Photophobie einhergeht. Die Augenlider schwellen rasch an. Meist kommt es innerhalb von 1–2 Wochen nach Krankheitsbeginn zu einer kompletten Remission. Eine systemische Erkrankung ist selten. Wenn die hämorrhagische Konjunktivitis jedoch durch Enterovirus D70 verursacht wird, kann eine Lähmung ähnlich der Poliomyelitis und AFM auftreten, ist aber selten (15).
Coxsackievirus A24 verursacht auch eine hämorrhagische Konjunktivitis, eine subkonjunktivale Hämorrhagie tritt hier aber seltener auf und neurologische Komplikationen wurden nicht beschrieben. Die meisten Patienten erholen sich in 1–2 Wochen.
Myoperikarditis
Eine kardiale Infektion durch ein Enterovirus kann in jedem Alter auftreten. Bei den Patienten können Schmerzen in der Brust, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz oder plötzlicher Tod auftreten. Die Remission ist in der Regel vollständig, aber einige Patienten entwickeln eine dilatative Kardiomyopathie. Die Diagnose einer enteroviralen Ursache der Myoperikarditis kann durch den Nachweis von Enteroviren im Blut oder durch Ausscheidungen an unsterilen Stellen (Stuhl, Atemwege) gestellt werden, erfordert aber möglicherweise eine RT-PCR von Myokardgewebe.
Infektionen der Atemwege
Atemwegsinfektionen können durch einige Enteroviren verursacht werden. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schnupfen, Pharyngitis und bei einigen Säuglingen und Kindern schwerwiegendere asthmaähnliche Symptome wie Keuchen und erhöhte Atemarbeit. Bei Kindern und Erwachsenen kommt es gelegentlich zu einer Bronchitis und interstitiellen Pneumonie.
Der Verlauf ist in der Regel mild, kann aber schwerwiegend sein, was der 2014 Enterovirus- D68-Ausbruch gezeigt hat.
Exanthem
Bestimmte Coxsackieviren, bestimmte ECHO-Virenviren und humane Parechoviren verursachen Exantheme, oft während Epidemien. Exantheme gehen meist nicht mit Juckreiz einher, schuppen nicht und treten im Gesicht, Hals-, Brust- und Extremitätenbereich auf. Sie sind gelegentlich makulopapulös oder morbilliform, gelegentlich auch hämorrhagisch, petechial oder vesikulär. Auch Fieber liegt häufig vor. Simultan kann sich eine aseptische Meningitis entwickeln.
Der Verlauf ist in der Regel gutartig.
Neonatale Infektionen
Bei Säuglingen, die von Müttern geboren wurden, die spät in der Schwangerschaft mit Enteroviren infiziert waren, oder bei Säuglingen, die in den ersten Tagen nach der Geburt mit Enteroviren infiziert wurden, kann sich ein Syndrom entwickeln, das einer Sepsis ähnelt, mit Temperaturinstabilität, Lethargie, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Blutungen und Multiorganversagen (einschließlich Herz). Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems, der Leber, des Myokards, der Lunge, des Pankreas oder der Nebennieren kann gleichzeitig auftreten.
Es kann innerhalb von wenigen Wochen zur Genesung kommen, aber auch zu Todesfällen aufgrund eines Kreislaufkollapses oder, bei einer Leberbeteiligung, aufgrund eines Leberversagens.
Myokarditis neonatorum (perinatale kardiale Infektion) wird hauptsächlich durch Coxsackieviren der Gruppe B, einige Echoviren und humane Parechoviren verursacht (16). Die Erkrankung geht mit Fieber und häufig mit Herzversagen einher und hat eine hohe Sterblichkeitsrate.
Literatur
1. Simmonds P, Gorbalenya AE, Harvala H, et al: Recommendations for the nomenclature of enteroviruses and rhinoviruses [published correction appears in Arch Virol. 2020 Jun;165(6):1515. doi: 10.1007/s00705-020-04558-x]. Arch Virol. 2020;165(3):793-797. doi:10.1007/s00705-019-04520-6
2. Pons-Salort M, Oberste MS, Pallansch MA, et al: The seasonality of nonpolio enteroviruses in the United States: Patterns and drivers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(12):3078-3083. doi:10.1073/pnas.1721159115
3. McKinney RE Jr, Katz SL, Wilfert CM: Chronic enteroviral meningoencephalitis in agammaglobulinemic patients. Rev Infect Dis. 1987;9(2):334-356. doi:10.1093/clinids/9.2.334
4. Sridhar A, Karelehto E, Brouwer L, et al: Parechovirus A Pathogenesis and the Enigma of Genotype A-3. Viruses 11(11):1062, 2019. Published 2019 Nov 14. doi:10.3390/v11111062
5. Harvala H, Wolthers KC, Simmonds P: Parechoviruses in children: understanding a new infection. Curr Opin Infect Dis. 2010;23(3):224-230. doi:10.1097/qco.0b013e32833890ca
6. de Crom SC, Rossen JW, van Furth AM, et al: Enterovirus and parechovirus infection in children: a brief overview. Eur J Pediatr 175(8):1023-9, 2016. Epub 2016 May 7. PMID: 27156106; PMCID: PMC4930465. doi: 10.1007/s00431-016-2725-7
7. Nix WA, Maher K, Johansson ES, et al: Detection of all known parechoviruses by real-time PCR. J Clin Microbiol. 2008;46(8):2519-2524. doi:10.1128/JCM.00277-08
8. Rao S, Messacar K, Torok MR, et al: Enterovirus D68 in Critically Ill Children: A Comparison With Pandemic H1N1 Influenza. Pediatr Crit Care Med. 2016;17(11):1023-1031. doi:10.1097/PCC.0000000000000922
9. Park SW, Pons-Salort M, Messacar K, et al: Epidemiological dynamics of enterovirus D68 in the United States and implications for acute flaccid myelitis. Sci Transl Med. 2021;13(584):eabd2400. doi:10.1126/scitranslmed.abd2400
10. Messacar K, Schreiner TL, Maloney JA, et al: A cluster of acute flaccid paralysis and cranial nerve dysfunction temporally associated with an outbreak of enterovirus D68 in children in Colorado, USA. Lancet. 2015;385(9978):1662-1671. doi:10.1016/S0140-6736(14)62457-0
11. Greninger AL, Naccache SN, Messacar K, et al: A novel outbreak enterovirus D68 strain associated with acute flaccid myelitis cases in the USA (2012-14): A retrospective cohort study. Lancet Infect Dis 15(6):671–682, 2015. doi: 10.1016/S1473-3099(15)70093-9
12. Dinov D, Donowitz JR: Acute flaccid myelitis a review of the literature. Front Neurol 13:1034607, 2022. Published 2022 Dec 20. doi:10.3389/fneur.2022.1034607
13. Murphy OC, Messacar K, Benson L, et al: Acute flaccid myelitis: cause, diagnosis, and management. Lancet. 2021;397(10271):334-346. doi:10.1016/S0140-6736(20)32723-9
14. Maloney JA, Mirsky DM, Messacar K, Dominguez SR, Schreiner T, Stence NV: MRI findings in children with acute flaccid paralysis and cranial nerve dysfunction occurring during the 2014 enterovirus D68 outbreak. AJNR Am J Neuroradiol. 2015;36(2):245-250. doi:10.3174/ajnr.A4188
15. Neurovirulence of enterovirus 70: Lancet. 1982;1(8268):373-374.
16. Ng KF, Gibb J, Struik S, et al: Remember the heart: neonatal myocarditis. Arch Dis Child. 2023;108(5):417-419. doi:10.1136/archdischild-2023-325316
Diagnose von Enterovirusinfektionen
Anamnese und körperliche Untersuchung
Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)
Die Diagnose von Syndromen durch Enteroviren erfolgt in der Regel klinisch.
Die Labordiagnostik von Enteroviren als Krankheitsursache kann oft gestellt werden durch
den Nachweis viraler RNA mittels RT-Polymerase-Kettenreaktion
Weniger häufig, die Kultivierung des Virus oder den Nachweis einer Serokonversion
Enteroviren können mit Hilfe von RT-PCR-Tests an einer Probe von sterilen Stellen (Blut, Liquor) oder Ausscheidungen von nicht sterilen Stellen (Stuhl, Atemwege, Haut-/Schleimhautläsionen) nachgewiesen werden. Die Identifizierung des verursachenden Erregers ist vor allem bei neurologischen Erkrankungen (aseptische Meningitis, AFM, Poliomyelitis) oder schweren Erkrankungen (neonatale Sepsis, chronische Infektionen bei humoraler Immundefizienz) wichtig.
Kommerziell erhältliche Multiplex-PCR-Panels für respiratorische Krankheitserreger können oft nicht zwischen Rhinoviren und Enteroviren unterscheiden und erkennen möglicherweise nicht alle Enteroviren. Zusätzliche Typisierung durch molekulare Sequenzierung oder enterovirus-spezifische RT-PCR ist erforderlich, um die Spezies- und Typspezifität von Rhinoviren und Enteroviren zu unterscheiden.
Behandlung von Enterovirusinfektionen
Unterstützende Behandlung
Die Behandlung einer Enterovirus-bedingten Krankheit ist supportiv.
Patienten mit humoralen Immundefekten, wie z. B. Agammaglobulinämie, können intravenöses Immunglobulin (IVIG) erhalten, das das Risiko einer chronischen Enterovirusinfektion senkt und als Behandlung bei neu diagnostizierter Krankheit eingesetzt werden kann (1, 2).
Literatur zur Behandlung
1. Stiehm ER, Orange JS, Ballow M, Lehman H: Therapeutic use of immunoglobulins. Adv Pediatr. 2010;57(1):185-218. doi:10.1016/j.yapd.2010.08.005
2. Planitzer CB, Farcet MR, Schiff RI, Ochs HD, Kreil TR: Neutralization of different echovirus serotypes by individual lots of intravenous immunoglobulin. J Med Virol. 2011;83(2):305-310. doi:10.1002/jmv.21980
