Eine Lymphozytopenie liegt bei absoluten Lymphozytenwerten < 1000/mcl (< 1 × 109/l) (Erwachsene) bzw. < 3000/mcl (< 3 × 109/l) (Kinder < 2 Jahren) vor. Hieraus resultiert das erhöhte Risiko opportunistischer Infektionen sowie maligner und autoimmun bedingter Krankheiten. Ergibt das Gesamtblutbild eine Lymphozytopenie, sollte eine Untersuchung auf Immundefizienz und eine Analyse der Lymphozyten-Subpopulationen folgen, in der Regel nachdem sich der Patient von einem akuten Ereignis erholt hat. Die Behandlung richtet sich nach der zugrunde liegenden Erkrankung.
Lymphozyten sind Bestandteile des zellulären Immunsystems und umfassen T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die alle im peripheren Blut vorhanden sind; etwa 75% der Lymphozyten sind T-Zellen, 20% B-Zellen und 5% NK-Zellen. Da die Lymphozyten nur etwa 20–40% der gesamten Leukozytenzahl (WBC) ausmachen, kann die Lymphozytopenie unentdeckt bleiben, wenn kein Differenzialblutbild erstellt wird.
Der normale Lymphozytenwert beträgt bei Erwachsenen 1000–4800/mcl (1-4,8 × 109/l; und bei Kindern < 2 Jahren 3000–9500/mcl (3-9,5 × 109/l). Im Alter von 6 Jahren liegt die untere Normgrenze bei 1500/mcl (1,5 × 109/l). Unterschiedliche Laboratorien können leicht unterschiedliche Normalwerte haben.
Fast 65% der T-Lymphozyten im peripheren Blut sind CD4+-(Helfer-)Zellen. So haben die meisten Patienten mit Lymphozytopenie eine reduzierte absolute Anzahl von T-Zellen, insbesondere in der Anzahl der CD4+ T-Zellen. Die Zahl der CD4+-T-Zellen im Blut beträgt bei Erwachsenen durchschnittlich 1100/µl (zwischen 300 und 1300/µl [1,1 × 109/l, Bereich 0,3 bis 1,3 × 109/l]), und der mittlere Wert der anderen großen T-Zell-Subgruppe, der CD8+-(Suppressor-)T-Zellen, liegt bei 600/µl (zwischen 100 und 900/µl [0,6 × 109/l, Bereich 0,1 bis 0,9 × 109/l]).
Es ist wichtig zu beachten, dass die Lymphozyten im Blut nur einen kleinen Teil des gesamten Lymphozyten-Pools darstellen und nicht immer mit der Zusammensetzung und Anzahl der Lymphozyten in anderen lymphoiden (z. B. Knoten, Milz) und nicht-lymphoiden (z. B. Lunge, Leber) Geweben korrelieren. In ähnlicher Weise kann auch ein Mangel an bestimmten Untergruppen von Lymphozyten (z. B. CD8+, B-, NK-Zellen) übersehen werden.
Ätiologie der Lymphozytopenie
Lymphozytopenie kann sein
Erworben
Hereditär
Erworbene Lymphozytopenie
Die erworbene Lymphozytopenie kann mit einer Reihe anderer Krankheiten assoziiert sein (siehe Tabelle Ursachen für Lymphozytopenien).
Die häufigsten Ursachen sind:
Eiweißmangelernährung
Infektionen, insbesondere virale (z. B. HIV, COVID-19, EBV)
Autoimmunerkrankungen
Malignome
Zytotoxische oder immunsuppressive Medikamente
Die weltweit häufigste Ursache ist eine Eiweißmangelernährung.
Eine Lymphozytopenie ist oft vorübergehend und wird durch zahlreiche virale und bakterielle Infektionen, Sepsis, Kortikosteroidbehandlung und Stressreaktionen verursacht.
Patienten mit einer HIV-Infektion weisen routinemäßig eine Lymphozytopenie auf, die durch die Zerstörung von mit dem HIV-Virus infizierten CD4+ T-Zellen (1) entsteht. Das Vorliegen einer Lymphozytopenie kann auch ein Zeichen für eine inadäquate Lymphopoese sein, die durch eine Zerstörung des Thymus oder anderer lymphatischer Gewebe bedingt ist. Bei einer akuten, durch HIV oder andere Viren bedingten Virämie erfolgt häufig eine vermehrte Zerstörung der Lymphozyten durch die aktive Infektion mit dem Virus. Auch können Lymphozyten in der Milz oder den Lymphknoten verbleiben oder in die Atemwege migrieren.
Patienten mit COVID-19 haben auch häufig eine Lymphozytopenie (35 bis 83% der Patienten) (2). Die Ursache der durch COVID-19 bedingten Lymphozytopenie ist nicht vollständig geklärt, aber COVID-19 kann Lymphozyten direkt infizieren, was wahrscheinlich zu einer zytokinbedingten Apoptose der Zellen führt. Niedrigere Lymphozytenzahlen bedeuten eine schlechte Prognose und eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, auf die Intensivstation aufgenommen werden zu müssen und an COVID-19 zu sterben.
Lymphozytopenie kann bei Lymphomen, Sarkoidose, Autoimmunerkrankungen wie systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis oder Myasthenia gravis und eiweißverlierender Enteropathie aufgrund einer gastrointestinalen Erkrankung oder einer konstriktiven Perikarditis auftreten.
Eine iatrogene Lymphozytopenie wird durch eine zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie oder die Verabreichung von Antilymphozytenglobulin (oder anderer Lymphozytenantikörper wie Rituximab) verursacht. Durch Langzeittherapie mit Psoralen und UV-A-Bestrahlung bei Psoriasis können T-Zellen zerstört werden. Eine langfristige Glukokortikoidtherapie kann eine Zerstörung der Lymphozyten induzieren, ebenso wie das Cushing-Syndrom.
Angeborene Lymphozytopenie
Die angeborenen Lymphozytopenie (siehe Tabelle Ursachen für Lymphozytopenien) tritt am häufigsten auf bei
Sie kann mit erblichen Immundefizienzsyndromen und anderen Krankheiten assoziiert sein, die zu einer gestörten Lymphopoese führen (3). Auch andere Erbkrankheiten (z. B. Wiskott-Aldrich-Syndrom, Adenosindesaminasemangel, Purinnukleosidphosphorylasemangel) können mit einer beschleunigten Destruktion der T-Zellen verbunden sein. Das WHIM-Syndrom (Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis) ist eine seltene Erbkrankheit mit Neutropenie und Lymphozytopenie, die auf eine abnorme Leukozytenmigration mit Retention von reifen Neutrophilen im Knochenmark zurückzuführen ist. Bei vielen dieser Erkrankungen ist auch die Antikörperproduktion gestört.
Ursachen für Lymphozytopenien
Mechanismus | Beispiele |
|---|---|
Erworben | HIV-Infektion und andere virale Infektionen (z. B. COVID-19, Ebola-Krankheit, Epstein-Barr-Virusinfektion, Hepatitis, Influenza) Bakterielle Infektionen (z. B. Tuberkulose, Typhus, Sepsis) Ernährungsmangel bei Patienten mit Alkoholkonsumstörung, Protein-Energie-Unterernährung oder Zinkmangel Eiweißverlust-Enteropathie IIatrogen nach Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie, Glukokortikoiden, Hochdosis-Psoralen und Ultraviolett-A-Strahlentherapie, Lymphozyten-Antikörpertherapie, Immunsuppressiva, Strahlentherapie oder Thoraxdrainage Systemische Krankheiten mit (Auto-)Immundefekten (z. B. aplastische Anämie, Hodgkin-Lymphom, Myasthenia gravis, exsudative Enteropathie, rheumatoide Arthritis, Niereninsuffizienz, Sarkoidose, systemischem Lupus erythematodes, thermische Verletzungen) |
Angeboren | Aplasie lymphopoetischer Stammzellen Knorpel-Haar-Hypoplasie-Syndrom Idiopathische CD4+-T-Lymphozytopenie Immundefekt bei Thymomen Schwerer kombinierter Immundefekt mit Defekt des Interleukin-2-Rezeptors (Gamma-Kette), mit ADA- oder PNP-Mangel oder unbekannter Ursache WHIM-Syndrom (Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis) aufgrund von Mutationen im CXCR4-Gen |
ADA =Adenosindesaminase; PNP = Purinnukleosidphosphorylase. | |
Literatur zur Ätiologie
1. Moir S, Chun TW, Fauci AS. Pathogenic mechanisms of HIV disease. Annu Rev Pathol. 6:223-6248, 2011. doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130254
2. Mina A, van Besien K, Platanias LC. Hematological manifestations of COVID-19. Leuk Lymphoma. 61(12):2790-2798, 2020. doi:10.1080/10428194.2020.1788017
3. Howley E, Golwala Z, Buckland M, et al. Impact of newborn screening for SCID on the management of congenital athymia. J Allergy Clin Immunol. 153(1), 330–334, 2024. doi:10.1016/j.jaci.2023.08.031
Symptome und Anzeichen von Lymphozytopenie
Eine Lymphozytopenie verursacht in der Regel keine Symptome. Allerdings können die Befunde einer assoziierten Störung umfassen:
Fehlende oder verkleinerte Mandeln oder Lymphknoten, was auf zelluläre Immundefizienz hindeutet
Hautveränderungen (z. B. Alopezie, Ekzem, Pyodermie, Teleangiektasien, Warzen)
Anzeichen einer hämatologischen Erkrankung (z. B. Blässe, Petechien, Gelbsucht, Geschwüre im Mund)
Generalisierte Lymphadenopathie und Splenomegalie, die eine HIV-Infektion oder Hodgkin-Lymphom andeuten können
Patienten mit Lymphozytopenie leiden an wiederkehrenden Infektionen oder entwickeln Infektionen mit ungewöhnlichen Organismen. Pneumonien mit Pneumocystis jirovecii, Zytomegalieviren, Röteln- und Varizellenviren enden häufig tödlich. Eine Lymphozytopenie stellt auch einen Risikofaktor für die Entwicklung von Krebs und Autoimmunkrankheiten dar.
Diagnose von Lymphozytopenie
Klinischer Verdacht (wiederholte oder ungewöhnliche Infektionen)
Blutbild mit Differenzialblutbild
Messung von Lymphozyten-Subpopulationen mit Durchflusszytometrie und Immunglobulinspiegeln (d. h. IgG, IgA, IgM)
Manchmal wird eine vollständige Exomsequenzierung durchgeführt
Eine Lymphozytopenie wird bei Patienten mit rezidivierenden viralen, bakteriellen, mykotischen oder parasitären Infektionen vermutet, wird aber in der Regel zufällig bei einem Gesamtblutbild entdeckt. Pneumonien mit P. jirovecii, Zytomegalie-, Röteln- und Varizellenviren deuten auf eine Immundefizienz hin.
Lymphozytensubpopulationen werden bei Patienten mit Lymphozytopenie mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Um die Antikörperbildung zu bewerten, sollten die Immunglobulinspiegel bestimmt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Infektionen sollten sich einer vollständigen Laborauswertung für Immundefizienz unterziehen, auch wenn erste Screening-Testergebnisse normal sind. Bei Neugeborenen und Säuglingen mit persistierender Lymphozytopenie und Hypogammaglobulinämie ist ein Gentest indiziert. Eine Gesamtexomsequenzierung kann hilfreich sein.
Behandlung von Lymphozytopenie
Behandlung der begleitenden Infektionen
Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung
Gelegentlich IV oder Immunglobulin subkutan
Möglicherweise Blut bildende Stammzelltransplantation
Bei den erworbenen Lymphozytopenien lässt die Lymphozytopenie gewöhnlich nach, wenn die zugrunde liegende Ursache beseitigt oder die Grunderkrankung erfolgreich behandelt wird. Die IV oder subkutane Gabe von Immunglobulinen ist indiziert, wenn der Patient einen chronischen Immunogloblulin G-Mangel, eine Lymphozytopenie und rezidivierende Infektionen aufweist. Mavorixafor, ein oraler CXCR4-Antagonist, ist wirksam bei der Behandlung des WHIM-Syndroms. In randomisierten Studien wiesen Patienten mit WHIM-Syndrom, die mit Mavorixafor behandelt wurden, eine erhöhte absolute Anzahl an neutrophilen Granulozyten und Lymphozyten sowie weniger Infektionen und Hautwarzen auf als Patienten, die ein Placebo erhielten. Hämatopoetische Stammzelltransplantationen können bei kongenitalen Immundefekten kurativ sein und sollten daher bei allen Patienten mit dieser Art Krankheiten in Betracht gezogen werden (1, 2).
Vermeiden Sie bei diesen Patienten die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (wegen des Risikos, eine Infektion zu verursachen). Inaktive oder rekombinante Impfstoffe sind sicher, aber ihre Wirksamkeit variiert je nach Art und Schweregrad der Lymphozytopenie.
Literatur zur Behandlung
1. Dale DC, Firkin F, Bolyard AA, et al. Results of a phase 2 trial of an oral CXCR4 antagonist, mavorixafor, for treatment of WHIM syndrome [published correction appears in Blood. 2023 Jun 29;141(26):3232. doi: 10.1182/blood.2023019759]. Blood. 2020;136(26):2994-3003. doi:10.1182/blood.2020007197
2. Badolato R, Alsina L, Azar A, et al. A phase 3 randomized trial of mavorixafor, a CXCR4 antagonist, for WHIM syndrome. Blood. 2024;144(1):35-45. doi:10.1182/blood.2023022658
Wichtige Punkte
Die Lymphozytopenie ist am häufigsten auf eine HIV-Infektion im Spätstadium, COVID-19 oder Unterernährung zurückzuführen, kann aber auch vererbt oder durch verschiedene Infektionen, Medikamente oder Autoimmunerkrankungen verursacht werden.
Die Patienten leiden an wiederkehrenden viralen, bakteriellen, pilzlichen oder parasitären Infektionen.
Die Lymphozyten-Subpopulationen und Immunglobulinspiegel sollten bestimmt werden.
Bei Neugeborenen und Säuglingen mit persistierender Lymphozytopenie und Hypogammaglobulinämie ist ein Gentest indiziert.
Die Behandlung richtet sich in der Regel nach der Ursache; gelegentlich ist eine IV oder subkutane Gabe von Immunglobulin oder, bei Patienten mit angeborener Immunschwäche, eine Stammzelltransplantation hilfreich.
Vermeiden Sie die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bei diesen Patienten.
