Aplastische Anämie

Ungefähr die Hälfte der Fälle von aplastischer Anämie (am häufigsten bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen) ist idiopathisch. Anerkannte Ursachen sind

• Chemikalien (z. B. Benzol, anorganisches Arsen)

• Arzneimittel (z. B. antineoplastische Medikamente, Antibiotika, nichtsteroidale Antiphlogistika, Antiepileptika, Acetazolamid, Goldsalze, Penicillamin, Chinacrin) oder Toxine

• Hepatitis (seronegativ bei Hepatitis-Viren)

• Schwangerschaft

• Bestrahlung

• Viren (Epstein-Barr-Virus und Cytomegalovirus)

• Vererbte Störungen des Knochenmarkversagens aufgrund von Genmutationen (z. B. Fanconi-Anämie, Shwachman-Diamond-Syndrom, Dyskeratosis congenita)

Der genaue Mechanismus ist nach wie vor unklar, aber in der Mehrzahl der erworbenen Fälle handelt es sich um einen Immunangriff auf die hämatopoetische Stammzelle. Häufig ist eine klonale Hämatopoese vorhanden, und es besteht die Gefahr des Fortschreitens zu myeloischen Malignitäten.

Der Auftritt der aplastischen Anämie ist in der Regel schleichend und tritt oft über Wochen oder Monate nach der Exposition gegenüber einem Virus, einem Arzneimittel oder einem Toxin (z. B. Insektizide, Benzol) auf, kann aber gelegentlich auch akut sein.

In der aplastischen Anämie kann Anämie Schwäche und leichte Ermüdung verursachen, während schwere Thrombozytopenie Petechien, Ekchymose und Blutungen aus dem Zahnfleisch, in die Bindehaut oder andere Gewebe verursachen kann. Die Agranulozytose verursacht häufig lebensbedrohliche Infektionen. Eine Splenomegalie liegt meist nicht vor, sofern sie nicht durch eine transfusionsbedingte Hämochromatose hervorgerufen wird.

• Komplettes Blutbild und Retikulozytenzahl

• Knochenmarkuntersuchung mit zytogenetischen (z. B. Karyotyp, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]) und molekularen Tests (z. B. Next-Generation-Sequenzierung)

• Durchflusszytometrie für den Klon der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH)

• Erwägung von Gentests (z. B. Chromosomenbruchanalyse bei Fanconi-Anämie und Telomerlängenanalyse bei Telomerbiologie-Störungen), insbesondere bei jungen Patienten oder bei Patienten mit suggestiver Familiengeschichte oder charakteristischen Dysmorphien

Der Verdacht auf eine aplastische Anämie muss bei Patienten, insbesondere jungen Patienten mit Panzytopenie. Eine schwere aplastische Anämie ist definiert durch ein Knochenmark mit < 25% Zellularität (Hypozellularität) und das Vorhandensein von ≥ 2 der folgenden Punkte:

• Absolute Neutrophilenzahl < 500/MikroL (< 0,5 x 10⁹/l)

• Absolute Retikulozytenzahl < 60.000/MikroL (< 60 x 10⁹/l)

• Thrombozytenzahl < 20.000/MikroL (< 20 × 10⁹/l)

Eine sehr schwere aplastische Anämie wird definiert als absolute Neutrophilenzahl < 200/MikroL (< 0,2 x 10⁹/l).

Der Nachweis eines PNH-Klons mittels Durchflusszytometrie kann ein vererbtes Syndrom ausschließen (1).

Zusätzliche Tests auf vererbte Syndrome der Knochenmarkinsuffizienz sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei jungen Patienten oder solchen mit einer entsprechenden Familienanamnese oder charakteristischen Dysmorphien anderer Krankheiten, die sich ähnlich wie eine erworbene aplastische Anämie darstellen können (2). Beispiele hierfür sind die Analyse von Chromosomenbrüchen zur Diagnose der Fanconi-Anämie, die Untersuchung der Telomerlänge bei Störungen der Telomerbiologie und die Erwägung einer genetischen Sequenzierung.

• Die hämatopoetische Stammzellentransplantation

• Wenn eine Transplantation nicht in Frage kommt, ist eine Immunsuppression mit equinem Antithymozytenglobulin und Cyclosporin, mit oder ohne Eltrombopag

Bei der aplastischen Anämie ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation kurativ und die Behandlung der Wahl, insbesondere bei jüngeren Patienten mit einem passenden Spender. In der Vergangenheit wurde eine immunsuppressive Therapie (z. B. ATG, Cyclosporin) für ältere Erwachsene und für Patienten ohne passenden Spender empfohlen. Aufgrund der verbesserten Behandlungsergebnisse mit allogenen Transplantaten von unverwandten und alternativen Spendern werden diese Therapien jedoch zunehmend als Erstbehandlung für diese Patienten eingesetzt. Die Verwendung von haploidentischen Knochenmarktransplantationen erweitert den Zugang zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Bei Patienten, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen oder für die es keinen Spender gibt, führt eine immunsuppressive Behandlung mit equinem Antithymozytenglobulin (ATG) in Kombination mit Cyclosporin zu Gesamtansprechraten von etwa 60 bis 70 % (1). Allergische Reaktionen und Serumkrankheit können auftreten. Bei bis zur Hälfte der Patienten kommt es zu einem langfristigen Rezidiv oder einer klonalen Entwicklung zu einer myeloischen Malignität. Bei Patienten, die zunächst mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt werden und nicht darauf ansprechen (refraktäre Erkrankung) oder einen Rückfall erleiden, kann eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine zweite Immunsuppression (z. B. Zugabe eines Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten [d. h. Eltrombopag], erneute Gabe von Cyclosporin, Kaninchen-ATG, Alemtuzumab) erwogen werden.

Für Erwachsene mit schwerer aplastischer Anämie, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, empfehlen die Konsensus-Leitlinien der Experten ATG, Cyclosporin und Eltrombopag als Erstbehandlung, je nach Verfügbarkeit eines Spenders und Eignung für eine Knochenmarktransplantation (2, 3, 4). Eltrombopag hat sich in klinischen Studien als wirksam erwiesen, sowohl in der Erstbehandlung als auch in der refraktären Phase in Kombination mit Immunsuppression. Die Zugabe von Eltrombopag zu ATG und Cyclosporin führte zu schnelleren und besseren hämatologischen Ansprechraten im Vergleich zu ATG und Cyclosporin allein, jedoch mit einer ähnlichen Gesamtüberlebensrate nach 2 Jahren (5). Während viele Experten eine „dreifache immunsuppressive Therapie“ (z. B. ATG, Cyclosporin und Eltrombopag) gegenüber ATG plus Cyclosporin allein empfehlen, vermeiden andere die Zugabe von Eltrombopag aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer früheren malignen klonalen Entwicklung und einer fehlenden Verbesserung des Gesamtüberlebens.