Componentes moleculares do sistema imunitário

Referências sobre reagentes de fase aguda

1. 1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340(6):448-454. doi:10.1056/NEJM199902113400607

2. 2. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med. 2023;388(5):439-452. doi:10.1056/NEJMra2206346

3. 3. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science. 2021;374(6571):1070-1075. doi:10.1126/science.abi5200

Estrutura dos anticorpos

Anticorpos consistem em 4 cadeias polipeptídicas (2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas) ligadas por pontes dissulfídicas, produzindo uma configuração em Y (ver figura Receptor de células B). Essas moléculas em forma de Y são compostas das cadeias leves e pesadas, divididas em regiões variáveis (V) e constantes (C).

Receptor de células B

O receptor de células B é composto de uma molécula de immunoglobuline (Ig) ancorada à superfície da célula. CH = região constante da cadeia pesada; CL = região constante da cadeia leve; Fab = fragmento de ligação de antígeno; Fc = fragmento cristalizável; Ig = imunoglobulina; L capa (κ) ou lambda (λ) = 2 tipos de cadeias leves; VH = região variável da cadeia pesada; VL = região variável da cadeia leve.

As regiões V estão localizadas nas porções aminoterminais dos “braços” do Y; são denominadas variáveis porque os aminoácidos que contêm estão em diferentes anticorpos. Dentro das regiões V, as regiões hipervariáveis determinam a especificidade da imunoglobulina (Ig); há 3 dessas regiões em cada cadeia pesada e em cada cadeia leve (ver receptor de células B). As partes reais das regiões hipervariáveis que entram em contato com o antígeno são chamadas de regiões determinantes de complementaridade. Apesar de fazerem parte de um anticorpo, as regiões hipervariáveis também podem funcionar como antígenos (determinantes idiotípicos) aos quais certos anticorpos naturais (anti-idiotípicos) podem se ligar; essa ligação pode ajudar a regular as respostas das células B.

A região C das cadeias pesadas contém uma sequência relativamente constante de aminoácidos (isotipo) que diferencia cada classe de Ig. Cada célula B pode alterar o isotipo que ela produz e, assim, alternar a classe Ig que produz. Como a Ig retém a parte variável da cadeia pesada e toda a cadeia leve, caso ocorra troca para outro isotipo (p. ex., IgM para IgG), ela retém sua especificidade antigênica.

A região aminoterminal (variável) do anticorpos liga-se ao antígeno para formar o complexo anticorpo-antígeno. Em linhas gerais, a estrutura da Ig pode ser dividida em duas partes:

• A porção (Fab) da Ig, responsável pela ligação ao antígeno, consiste em uma cadeia leve e parte de uma cadeia pesada. Contém a região V da molécula de Ig, que inclui o sítio de ligação aos epítopos antigênicos.

• A porção (Fc) da Ig, correspondente ao fragmento cristalizável, contém a maior parte da região C das cadeias pesadas. No receptor da célula B, inclui a região transmembrana que ancora a Ig na membrana de superfície da célula B. Quando a Ig é subsequentemente liberada em uma forma solúvel/secretada pelos plasmócitos, a porção Fc pode se ligar aos receptores Fc na superfície celular e também é responsável pela ativação do complemento.

Classes de anticorpos

Os anticorpos são divididos em 5 classes:

• IgM

• IgG

• IgA

• IgD

• IgE

As classes são definidas pelo tipo de cadeia pesada que contêm:

• Mu (μ) para IgM

• Gama (γ) para IgG

• Alfa (α) para IgA

• Epsilon (ε) para IgE

• Delta (δ) para IgD

Também há 2 tipos de cadeias leves:

• Kappa (κ)

• Lambda (λ)

Cada uma das 5 classes de imunoglobulina pode transportar qualquer uma das duas cadeias leves, capa ou lambda.

IgM é o primeiro anticorpo formado após a exposição a um novo antígeno. Possui 5 moléculas em forma de Y (10 cadeias pesadas e 10 cadeias leves) ligadas por um único polipeptídeo denominado cadeia J (1). A IgM circula primeiramente no espaço intravascular; forma complexos aglutinando os antígenos e pode ativar o sistema complemento e, em consequência disso, facilita a fagocitose. As iso-hemaglutininas (isto é, Igs que causam a aglutinação de eritrócitos de outros indivíduos da mesma espécie) são predominantemente do tipo IgM. A IgM monomérica age como um receptor de antígeno de superfície nas células B. Os pacientes com síndrome de hiper-IgM têm um defeito nos genes que participam da alternância da classe de anticorpos [p. ex., genes que codificam o CD40, CD154 (também conhecido como CD40L), AID (citidina desaminase induzida por ativação), UNG (uracila-DNA-glicosilase) ou NEMO (modulador essencial do fator nuclear kappa-B)]; portanto, os níveis de IgA, IgG e IgE são baixos ou ausentes, e os níveis de IgM circulante são frequentemente elevados.

IgG é o isotipo de Ig mais prevalente no soro e está presente nos espaços intra e extravasculares (2). Reveste o antígeno para ativar o complemento e facilitar a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. A IgG é a principal imunoglobulina circulante produzida após a reexposição ao antígeno (resposta imunológica secundária), sendo o isotipo predominante nas apresentações comerciais dos produtos de gamaglobulinas. A IgG protege contra bactérias, vírus e toxinas. É o único isotipo Ig que atravessa a placenta; portanto, essa classe de anticorpos é importante para a proteção dos neonatos. Neonatos têm um receptor especializado denominado FcRn que se liga à IgG de origem materna; essa ligação previne o catabolismo da IgG e contribui para a imunidade antes que as crianças sejam capazes de sintetizar sua própria IgG. Anticorpos IgG patogênicos (p. ex., anticorpos anti-Rh0[D], anticorpos anti-SSA [contra o antígeno A relacionado à síndrome de Sjögren] e autoanticorpos estimuladores contra o receptor do hormônio tireoestimulante), se presentes na mãe, podem potencialmente causar doença significativa no feto.

Há 4 subclasses de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. São numeradas em ordem decrescente de concentração sérica. As subclasses de IgG diferem funcionalmente, sobretudo no que diz respeito à sua capacidade de ativar o complemento; IgG1 e IgG3 são as mais eficientes, IgG2 é menos eficiente e a IgG4 é ineficiente. IgG1 e IgG3 são mediadores eficazes da citotoxicidade dependente de anticorpos; IgG4 e IgG2 são bem menos eficientes nessa atividade. A IgG4 está principalmente implicada no bloqueio imunológico que previne a hiperatividade do sistema imunológico. As células produtoras de IgG4 aumentam na doença relacionada com IgG4.

IgA ocorre nas superfícies mucosas, no soro e nas secreções (saliva, lágrimas, secreções dos tratos respiratório, urogenital e gastrointestinal; colostro), onde promove as precoces atividades antibacteriana e antiviral (3). A cadeia J une duas moléculas de IgA para formar a IgA secretora (dimérica). A IgA secretora é sintetizada pelos plasmócitos nas regiões subepiteliais e dos tratos respiratório e gastrointestinal. Deficiência seletiva de IgA é relativamente comum, mas muitas vezes tem pouco impacto clínico porque há funcionalidade cruzada com outras classes de anticorpos.

A IgD é coexpressa com a IgM na superfície de células B naïve, onde pode atuar na regulação das respostas tolerogênicas e protetoras das células B (4). Os níveis séricos de IgD são muito baixos, e qualquer função exclusiva da IgD circulante permanece amplamente desconhecida, embora existam evidências de que ela exerça um papel imunorregulador nas respostas Th2 (5) (ver tabela Funções das células T) e de um envolvimento na manutenção da homeostase da mucosa (4). Existem diversas síndromes febris periódicas raras relacionadas à hiper-IgD.

A IgE está presente em baixos níveis no soro e nas secreções das mucosas dos tratos respiratório e gastrointestinal (6). A IgE liga-se com forte afinidade aos receptores presentes em altos níveis nos mastócitos e basófilos, mas em pequena quantidade em diversas outras células hematopoiéticas, incluindo as células dendríticas. Se o antígeno interagir com 2 moléculas de IgE ligadas à superfície do mastócito ou do basófilo, essas células se desgranulam liberando mediadores químicos que causam resposta alérgica. Os níveis de IgE são elevados em doenças atópicas (p. ex., asma alérgica ou extrínseca, febre do feno e dermatite atópica) e nas infecções parasitárias.

Referências sobre anticorpos

1. 1. Keyt BA, Baliga R, Sinclair AM, Carroll SF, Peterson MS. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies (Basel). 2020;9(4):53. doi:10.3390/antib9040053

2. 2. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520. doi:10.3389/fimmu.2014.00520

3. 3. Chen K, Magri G, Grasset EK, Cerutti A. Rethinking mucosal antibody responses: IgM, IgG and IgD join IgA. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):427-441. doi:10.1038/s41577-019-0261-1

4. 4. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A. The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol. 2018;48(7):1101-1113. doi:10.1002/eji.201646547

5. 5. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity. 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013

6. 6. McDonnell JM, Dhaliwal B, Sutton BJ, Gould HJ. IgE, IgE Receptors and Anti-IgE Biologics: Protein Structures and Mechanisms of Action. Annu Rev Immunol. 2023;41:255-275. doi:10.1146/annurev-immunol-061020-053712

Quimiocinas

As quimiocinas são um subtipo de citocina que induz a quimiotaxia e a migração de leucócitos. Existem mais de 40 quimiocinas diferentes distribuídas em 4 subconjuntos (C, CC, CXC, CX3C), com base no número e no espaçamento de seus resíduos aminoterminais de cisteína (5). Os receptores de quimiocinas são encontrados em muitas células diferentes. O CCR5 (em células T de memória, monócitos/macrófagos e células dendríticas) e o CXCR4 (em células T em repouso) agem como correceptores para a entrada do HIV nas células.

Antagonistas de CXCR4 podem ter utilidade em terapias combinadas com inibidores do checkpoint imunológico para adenocarcinoma ductal pancreático (6).

Fatores estimuladores de colônias

Os fatores estimuladores de colônias (CSFs) formam uma família de glicoproteínas que regulam a produção, a maturação e a função de granulócitos e macrófagos a partir de células progenitoras da medula óssea. A família consiste em três grupos principais: CSF de granulócitos (G-CSF), CSF de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e CSF de macrófagos (M-CSF) (7). Algumas interleucinas (p. ex., IL-3, às vezes denominada multi-CSF) também podem estimular a expansão e a maturação de células progenitoras hematopoéticas primitivas.

O Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) é produzido por células epiteliais e fibroblastos.

O principal efeito do G-CSF é:

• Estimulação do crescimento de precursores de neutrófilos

O G-CSF é indicado para:

• Reversão da neutropenia após quimioterapia e/ou radioterapia

• Mobilização de células-tronco para transplante autólogo no mieloma múltiplo e no linfoma não Hodgkin

O fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) é produzido por células endoteliais, fibroblastos, macrófagos, mastócitos e células TH (helper Th).

Os principais efeitos do GM-CSF são:

• Estimulação do crescimento dos precursores de monócitos, neutrófilos, eosinófilos e basófilos

• Ativação dos macrófagos

• Promoção da maturação de células dendríticas (particularmente células dendríticas derivadas de monócitos) (8)

O uso clínico do GM-CSF é indicado para:

• Reversão da neutropenia após quimioterapia e/ou radioterapia

O desenvolvimento de autoanticorpos contra o GM-CSF pode resultar em proteinose alveolar pulmonar autoimune.

Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) é produzido por células endoteliais, células epiteliais e fibroblastos.

O principal efeito do M-CSF é:

• Estimulação do crescimento de precursores de monócitos

• Promoção do desenvolvimento de osteoclastos (9)

O M-CSF é indicado para:

• Potencial terapêutico para estimular o reparo tecidual

Interferonas

Os interferons são uma família de proteínas que têm atividade antiviral e também atuam como imunomoduladores. A evidência de excesso de atividade do interferon (particularmente IFN-alfa) é uma característica de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (10). As terapias baseadas em interferon e seus antagonistas têm várias aplicações clínicas.

O IFN-alfa é produzido pela maioria dos tipos celulares, incluindo células epiteliais, fibroblastos e leucócitos. As células dendríticas plasmocitoides são as principais produtoras de IFN-alfa. Por exemplo, o tratamento de doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico, pode envolver o bloqueio de interferons ou de seus receptores (p. ex., anifrolumabe).

Os principais efeitos do IFN alfa são:

• Inibir a replicação viral

• Aumento da principal expressão do complexo principal de histocompatibilidade (CPH) classe I

O IFN alfa é indicado para:

• Tratamento de hepatite B crônica, sarcoma de Kaposi avançado relacionado ao HIV, condiloma acuminado, leucemia de células pilosas, leucemia mieloide crônica, linfoma folicular e melanoma metastático

• Tratamento da hepatite C crônica em contextos onde os antivirais de ação direta (p. ex., glecaprevir/pibrentasvir) não estão disponíveis

O IFN-beta é produzido pela maioria dos tipos celulares, incluindo células epiteliais, fibroblastos e leucócitos.

Os principais efeitos do IFN beta são:

• Inibir a replicação viral

• Aumento da expressão do CPH classe I

O IFN beta é indicado para:

• Redução do número de exacerbações na esclerose múltipla recidivante

O IFN gama é produzido pelas células natural killer (NK), células citotóxicas tipo 1 (Tc1) e células auxiliares tipo 1 (TH1).

Os principais efeitos do IFN gama são:

• Inibir a replicação viral

• Aumento do CPH classes I e II e da expressão do receptor Fc

• Ativação de macrófagos e células NK

• Antagonismo de várias ações da IL-4

• Inibição da proliferação das células Th2

O IFN gama é indicado para:

• Controlar as infecções na doença granulomatosa crônica

• Retardar a progressão na osteopetrose maligna grave

O IFN-lambda é produzido por células epiteliais e leucócitos.

Os principais efeitos do IFN lambda são:

• Inibir a replicação viral

• Atividade pró-inflamatória ou anti-inflamatória (conforme regulada pelo ambiente predominante de citocinas)

O IFN-lambda é indicado para:

• Potencial para intervenção em doenças autoimunes (11)

Interleucinas

As interleucinas (IL-1 a IL-41) são produzidas coletivamente por uma ampla variedade de células e têm múltiplos efeitos no desenvolvimento celular e na regulação das respostas imunes. As interleucinas que foram particularmente bem caracterizadas e investigadas quanto à relevância clínica são:

A IL-1 (alfa e beta) é produzida por células B, células dendríticas, células endoteliais, macrófagos, monócitos e células natural killer (NK) (12). A IL-1 alfa está presente de forma constitutiva em quase todos os tipos celulares e é liberada após a morte celular necrótica como um padrão molecular associado ao dano (PMAD, também chamado de alarmina) (13). A IL-1 beta é produzida principalmente por macrófagos, monócitos e células dendríticas após a ativação do inflamassoma (grandes complexos proteicos do sistema imunológico inato que atuam como sentinelas, desencadeando inflamação rápida e morte celular) (14).

Os principais efeitos da IL-1 são:

• Coestimular a ativação das células T aumentando a produção de citocinas (p. ex., IL-2 e seu receptor)

• Aumentar a proliferação e a maturação das células B

• Melhorar a citotoxicidade das células NK

• Indução da produção de IL-1 (por autorregulação positiva), IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF e prostaglandina E2 pelos macrófagos

• Atividade pró-inflamatória pela indução de quimiocinas, molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) e molécula 1 de adesão de célula vascular (VCAM-1) no endotélio

• Induzir sono, anorexia, liberação do fator tecidual, reagentes de fase aguda e reabsorção óssea pelos osteoclastos

• Atividade pirogênica endógena

A relevância clínica da IL-1 inclui seu papel terapêutico na mediação imunológica de várias doenças febris e inflamatórias (15). Por exemplo, os antagonistas da IL-1 incluem o rilonacepte (receptor chamariz solúvel e armadilha para IL que se liga tanto à IL-1 alfa quanto à IL-1 beta), o anacinra (antagonista do receptor de IL-1) e o canaquinumabe (anticorpo monoclonal anti-IL-1 beta). O rilonacepte atua como uma proteína dimérica (composta pelo componente do receptor de IL-1 e pela proteína acessória do receptor de IL-1) fundida à região Fc da IgG1.

• Armadilha para IL-1 que se liga tanto à IL-1 alfa quanto à IL-1 beta: tratamento de síndromes febris periódicas hereditárias (p. ex., síndromes periódicas associadas à criopirina [SPAC], febre do Mediterrâneo familiar [FMF]), deficiência do antagonista do receptor de IL-1 (DARI) e pericardite recorrente (16)

• Antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA): Tratamento de adultos com artrite reumatoide moderada a grave (17), pacientes com doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) (18), deficiência do antagonista do receptor de IL-1 (DARI), gota, e doença de depósito de pirofosfato de cálcio (pseudogota)

• Anticorpo monoclonal (AcM) anti-IL-1 beta: tratamento de síndromes febris periódicas hereditárias (p. ex., SAFC, FFM), artrite idiopática juvenil sistêmica, gota aguda, doença de depósito de pirofosfato de cálcio (pseudogota) e doença de Still (19)

A IL-2 é produzida por células T CD4+ ativadas (particularmente as subpopulações Th1, mas também Th2 e Th17) e células T CD8+, após estimulação antigênica (20). Os agonistas da IL-2 incluem a aldesleucina e a denileucina diftitox. A aldesleucina não é mais preferida como monoterapia, exceto em situações selecionadas, devido ao advento dos inibidores de checkpoint imunológico (21). O basiliximabe (anticorpo monoclonal quimérico) e o daclizumabe (anticorpo monoclonal humanizado) são antagonistas do receptor de IL-2.

Os principais efeitos da IL-2 são:

• Indução da proliferação de células T e B ativadas

• Melhorar a citotoxicidade das células natural killer e a eliminação das células tumorais e das bactérias pelos monócitos e macrófagos

• Desenvolvimento, manutenção e função das células T reguladoras (Treg)

A IL-2 é indicada para:

• Para o tratamento com IL-2 de carcinoma celular renal metastático e melanoma metastático (22)

• Para IL-2 fusionada à toxina diftérica, tratamento do linfoma cutâneo de células T CD25+ (23)

• Para o AcM antirreceptor de IL-2, ajuda na prevenção da rejeição após transplantes de órgãos sólidos (p. ex., rejeição aguda do rim) (24)

IL-3 (também conhecida como multi-CSF) é produzida por células T e mastócitos.

Os principais efeitos da IL-3 são:

• Estimulação do crescimento e diferenciação dos precursores hematopoiéticos

• Estimulação do crescimento de eosinófilos, basófilos e mastócitos

A IL-3 é indicada para:

• Direcionamento da cadeia alfa do receptor de IL-3 por meio de anticorpos monoclonais ou células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T), o que pode beneficiar pacientes com certas doenças, frequentemente neoplasias hematológicas como leucemia mieloide aguda refratária recidivante (25), bem como neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides (NBCDP) (26)

A IL-4 é produzida por mastócitos, células Th2, células NK, células T natural killer (NKT), células T gama-delta e células Tc2. Como mediadora central da inflamação do Tipo 2 (também denominada T2-high), a IL-4 é um importante alvo terapêutico por meio da cadeia alfa comum do receptor de IL-4 (CD124), compartilhada pela IL-4 e pela IL-13 (27). É a principal citocina envolvida na produção de IgE.

Os principais efeitos da IL-4 são:

• Indução de células Th2 por meio de um circuito de retroalimentação positiva

• Estimular células B- e T- ativadas e a proliferação de mastócitos

• Regulação positiva das moléculas CPH classe II nas células B e nos macrófagos e o CD23 nas células B

• Regulação negativa da produção de IL-12 e inibição da diferenciação das células Th1

• Aumento da atividade fagocitária dos macrófagos

• Indução da troca de isotipo para IgG1 e IgE

A relevância clínica da IL-4 inclui:

• Participação da IL-4 (junto com a IL-13) na produção de IgE na alergia atópica

• Para AcM anti-receptor de IL-4, tratamento de pacientes com dermatite atópica moderada a grave (28), asma alérgica, rinossinusite crônica com pólipos nasais, esofagite eosinofílica, prurigo nodular, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), urticária espontânea crônica e penfigoide bolhoso

A IL-5 é produzida por mastócitos e células Th2. Sua principal função é promover a inflamação do Tipo 2 (T2-high) por meio da regulação da produção, maturação, sobrevida e tráfego de eosinófilos para os tecidos (29). A IL-5 é uma das principais citocinas implicadas em doenças inflamatórias alérgicas e infestações parasitárias.

Os principais efeitos da IL-5 são:

• Induzir proliferação de eosinófilos e células B ativadas

• Induzir a modificação para IgA

A relevância clínica da IL-5 inclui:

• Para mAb anti-IL-5, tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave, granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA), rinossinusite crônica com pólipos nasais, síndrome hipereosinofílica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) eosinofílica (28)

• Para o AcM antirreceptor de IL-5, tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave (28) e granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA)

A IL-6 é produzida por células dendríticas, fibroblastos, macrófagos, monócitos e células Th2.

Os principais efeitos da IL-6 são:

• Induzir a diferenciação das células B em plasmócitos

• Diferenciação de células-tronco mieloides

• Principal indutor da produção de proteínas de fase aguda

• Aumentar a proliferação de células T

• Induzir a diferenciação das células Tc

• Atividade pirogênica (ou seja, indução de resposta febril)

A relevância clínica da IL-6 inclui:

• Tratamento com AcM Anti-IL-6 da doença de Castleman multicêntrica em pacientes negativos para o HIV e para o herpesvírus humano 8 (HHV-8) (30)

• Para o AcM antirreceptor de IL-6, tratamento da artrite reumatoide quando a resposta aos antagonistas do TNF é inadequada, polimialgia reumática e artrite idiopática juvenil (31), esclerose sistêmica com doença pulmonar intersticial inicial (ES-DPI), arterite de células gigantes, COVID-19 com hipóxia e inflamação sistêmica (32) e, em combinação com a dexametasona, para a síndrome da liberação de citocinas grave após tratamento com células CAR-T (31)

A IL-7 é produzida pela medula óssea e pelas células estromais do timo. Está principalmente envolvida na promoção da proliferação e sobrevivência de células T; mutações genéticas no receptor da IL-7 são responsáveis por aproximadamente 10% das síndromes de imunodeficiência combinada grave (IDCG), que se caracterizam por uma ausência total de células T (33).

Os principais efeitos da IL-7 são:

• Induzir a diferenciação das células-tronco linfoides nos precursoras das células T e B

• Ativar as células T maduras

• Rearranjo de genes de imunoglobulinas e genes do receptor de células T em células B e T precursoras (34)

A relevância clínica da IL-7 inclui (33):

• Potencial estimulação do sistema imunológico no tratamento de infecções virais (p. ex., HIV, covid-19)

• Uso experimental em câncer, particularmente em combinação com outros modificadores imunológicos, como inibidores de checkpoint imunológico ou terapia com células T CAR (35)

• Sepse linfopênica (36)

A IL-8 (quimiocina) é produzida por células endoteliais, macrófagos e monócitos.

O principal efeito da IL-8 é:

• Mediação da quimiotaxia e ativação de neutrófilos (p. ex., degranulação, explosão respiratória, formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos [NET])

• Promoção das ações pró-inflamatórias de outras células fagocitárias (p. ex., monócitos, macrófagos) (37)

A relevância clínica da IL-8 inclui:

• Os antagonistas da IL-8, têm potencial para o tratamento das doenças inflamatórias crônicas (38)

A IL-9 é produzida pelas células Th.

Os principais efeitos da IL-9 são:

• Induzir a proliferação de timócitos

• Aumentar o crescimento de mastócitos

• Ação sinérgica com a IL-4 para induzir a troca de IgG1 e IgE

• Promoção da hiper-reatividade das vias respiratórias, eosinofilia e produção de muco (39)

No geral, os ensaios clínicos utilizando mAb anti-IL-9 na asma não conseguiram demonstrar eficácia (40).

A IL-10 é produzida pelas células B, macrófagos, monócitos, células Tc, células Th2 e células T reguladoras.

Os principais efeitos da IL-10 são:

• Inibir a secreção de IL-2 pelas células Th1

• Regulação negativa da produção de moléculas CPH classe II e de citocinas (p. ex., IL-12) por monócitos, macrófagos e células dendríticas, inibindo assim a diferenciação das células Th1

• Inibir a ativação das células T

• Melhorar a diferenciação das células B

A relevância clínica da IL-10 inclui:

• Possível supressão da resposta imunológica patogênica nas doenças alérgicas e autoimunes (41)

A IL-11 é produzida por células estromais da medula óssea.

Os principais efeitos da IL-11 são:

• Promoção da diferenciação de megacariócitos e células pró-B

• Indução dos reagentes de fase aguda

A relevância clínica da IL-11 inclui:

• Prevenção de trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora (42)

A IL-12 é produzida por células B, células dendríticas, macrófagos e monócitos.

Os principais efeitos da IL-12 são:

• Papel crucial na diferenciação das células Th1

• Induzir a proliferação de células Th1, células CD8, células T gama-delta T, células NK e sua produção de IFN gama

• Melhorar a citotoxicidade das células NK e T CD8

A relevância clínica da IL-12 inclui:

• Com AcM anti-IL-12, para tratamento de psoríase em placas, artrite psoriática, doença de Crohn e colite ulcerativa (43, 44)

A IL-13 é produzida por mastócitos e células Th2. Como mediadora central da inflamação do Tipo 2 (também chamada de T2-high), a IL-13, juntamente com a IL-4, é um importante alvo terapêutico por meio da cadeia alfa comum do receptor de IL-4 (CD124), compartilhada pela IL-4 e pela IL-13 (27). A IL-13 intensifica especificamente a inflamação cutânea e encontra-se particularmente desregulada na dermatite atópica.

Os principais efeitos da IL-13 são:

• Inibir a ativação da secreção de citocinas pelos macrófagos

• Coativar a proliferação das células B

• Fazer a regulação positiva das moléculas CPH classe II e do CD23 nas células B e nos monócitos

• Induzir a modificação para IgG1 e IgE

• Indução da molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1) no endotélio

A relevância clínica da IL-13 inclui:

• Participação da IL-13 (junto com a IL-4) na produção de IgE na doença alérgica (45)

• Para o AcM anti-IL-13, tratamento da dermatite atópica (46)

A IL-14 é produzida por células T, células dendríticas e macrófagos.

Os principais efeitos da IL-14 são:

• Estimulação da ativação e proliferação de células B

• Participação na regulação das respostas inflamatórias

A relevância clínica da IL-14 inclui:

• Potencial envolvimento em doenças autoimunes e em respostas antitumorais (47)

A IL-15 é produzida por células B, células dendríticas, macrófagos, monócitos, células NK e células T.

Os principais efeitos da IL15 são:

• Induzir a proliferação das células T, células NK e das células B ativadas

• Induzir a produção de citocinas e citotoxicidade das células NK e das células T CD8

• Atividade quimiotática de células T

• Estimular o crescimento do epitélio intestinal

A relevância clínica da IL-15 inclui:

• Para o agonista do receptor de IL-15 (variante de IL-15 ligada ao domínio dimérico de IL-15R fundido à região Fc da IgG1), tratamento de câncer de bexiga não músculo-invasivo que não responde à vacina do bacilo de Calmette-Guérin (BCG) (48)

A IL-16 é produzida por células T auxiliares e células T citotóxicas.

Os principais efeitos da IL-16 são:

• Atividade quimiotática para células T CD4, monócitos e eosinófilos

• Indução de moléculas CPH classe II

A relevância clínica da IL-16 inclui:

• Os antagonistas da IL-16 podem ser úteis nas doenças alérgicas e autoimunes (49)

A IL-17 (A e F) é produzida por células Th17, células T gama-delta, células NKT e macrófagos. A IL-17 impulsiona a inflamação crônica (sinergicamente com a IL-23) promovendo a liberação de vários mediadores pró-inflamatórios, incluindo IL-6, TNF-alfa e IL-1 (50). É um fator-chave na patogênese de doenças autoimunes, como psoríase, espondilite anquilosante e hidradenite supurativa. A IL-23 estabiliza e expande as células Th17, que produzem a IL-17; por sua vez, a IL-17 e outras citocinas podem induzir ainda mais a produção de IL-23, criando um ciclo pró-inflamatório potente e que se autoperpetua. O eixo IL-17/IL-23 é um alvo terapêutico importante para doenças autoimunes.

Os principais efeitos da IL-17 são:

• Ação pró-inflamatória

• Estimular a produção de citocinas (p. ex., TNF, IL-1-beta, IL-6, IL-8, G-CSF e IL-23)

A relevância clínica da IL-17 inclui:

• Para o AcM anti-IL-17A e/ou anti-IL-17F, tratamento de adultos com espondilite anquilosante ativa, artrite psoriásica ativa, psoríase em placas moderada a grave, espondiloartrite axial não radiográfica ou hidradenite supurativa (51), mas sua inibição pode desencadear doença inflamatória intestinal

• Para o AcM antirreceptor A de IL-17, tratamento da psoríase em placas moderada a grave (52)

A IL-18 é produzida por monócitos, macrófagos e células dendríticas.

Os principais efeitos da IL-18 são:

• Induzir a produção de IFN gama pelas células T

• Melhorar a citotoxicidade das células NK

A IL-18 foi investigada como imunoterápico para o tratamento do câncer, mas sua eficácia não foi comprovada (53).

A IL-19 é produzida por queratinócitos, monócitos, macrófagos e microglia.

Os principais efeitos da IL-19 são:

• Indução da produção de IL-6 e TNF-alfa por monócitos

• Promoção da diferenciação das células Th2

A relevância clínica da IL-19 inclui:

• Possível envolvimento em doença autoimune (54)

A IL-20 é produzida por monócitos, macrófagos e células dendríticas.

Os principais efeitos da IL-20 são:

• Ação pró-inflamatória

• Estimulação da proliferação de queratinócitos

A relevância clínica da IL-20 inclui:

• O receptor da IL-20 é suprarregulado nos queratinócitos de pacientes com psoríase (55)

A IL-21 é produzida por células NKT e células Th.

Os principais efeitos da IL-21 são:

• Estimular a proliferação de células B após ligação cruzada de CD40

• Estimular as células NK

• Coestimular as células T

• Estimular a proliferação de células precursoras de medula óssea

A relevância clínica da IL-21 inclui:

• Em ensaios clínicos, a estimulação das células T citotóxicas e das células NK no câncer (56)

• Para antagonistas da IL-21, potencial no tratamento das doenças autoimunes (57)

A IL-22 é produzida por células NK, células Th17 e células T gama delta.

Os principais efeitos da IL-22 são:

• Atividade pró-inflamatória

• Induzir a síntese de reagentes de fase aguda

A relevância clínica da IL-22 inclui:

• Os antagonistas da IL-22, têm potencial no tratamento de doenças autoimunes (58)

A IL-23 é produzida por células dendríticas e macrófagos. A IL-23 impulsiona a inflamação crônica (sinergicamente com a IL-17) e está implicada na patogênese de doenças autoimunes, como a psoríase, a artrite reumatoide e a doença inflamatória intestinal (50). A IL-23 estabiliza e expande as células Th17, que produzem IL-17; por sua vez, a IL-17 e outras citocinas podem induzir ainda mais a produção de IL-23, criando um ciclo pró-inflamatório potente e que se autoperpetua. O eixo IL-17/IL-23 é um alvo terapêutico importante para doenças autoimunes.

O principal efeito da IL-23 é:

• Indução da proliferação das células Th

A relevância clínica da IL-23 inclui:

• Com AcM anti-IL-23, para tratamento de psoríase em placas, artrite psoriática, colite ulcerativa, e doença de Crohn (59)

A IL-24 é produzida por células B, macrófagos, monócitos e células T.

Os principais efeitos da IL-24 são:

• Suprimir o crescimento das células tumorais

• Induzir a apoptose das células tumorais

A relevância clínica da IL-24 inclui:

• Potencial no tratamento do câncer (60)

A IL-25 (também chamada de IL-17E) é produzida por células T, macrófagos, células dendríticas, mastócitos, eosinófilos e epitélio.

O principal efeito da IL-25 é:

• Estimular as células Th2

A relevância clínica da IL-25 inclui:

• Implicada no desenvolvimento de alergia e doenças autoimunes (61)

A IL-26 é produzida por células Th17, células T citotóxicas, células NK e neutrófilos.

Os principais efeitos da IL-26 são:

• Destruição de micróbios

• Atividade pró-inflamatória

A relevância clínica da IL-26 inclui:

• Para o AcM anti-IL-26, potencial para o tratamento de doenças autoimunes (62)

A IL-27 é produzida por células dendríticas, monócitos e macrófagos.

O principal efeito da IL-27 é:

• Induzir células Th1

A relevância clínica da IL-27 inclui:

• Potencial no tratamento do câncer (63)

A IL-28 é um membro da família do IFN-lambda (64).

A IL-29 é um membro da família do IFN-lambda (64).

A IL-30 é uma subunidade da IL-27 (ver IL-27) (65).

A IL-31 é produzida pelas células Th2.

O principal efeito da IL-31 é:

• Atividade pró-inflamatória

• Papel crítico na indução de prurido por meio de um eixo sinérgico IL-31/IL-33

A relevância clínica da IL-31 inclui:

• Para o AcM antirreceptor de IL-31, tratamento da dermatite atópica e do prurigo nodular (66)

A IL-32 é produzida por células natural killer e células T.

Os principais efeitos da IL-32 são:

• Atividade pró-inflamatória

• Participar da ativação da apoptose induzida pelas células T

A relevância clínica da IL-32 inclui:

• Potencial no tratamento de doenças autoimunes (67)

A IL-33 é produzida por células endoteliais, células estromais e células dendríticas.

Os principais efeitos da IL-33 são:

• Induzir citocinas Th2

• Promover eosinofilia

• Papel crítico na indução de prurido por meio de um eixo sinérgico IL-31/IL-33

A relevância clínica da IL-33 inclui:

• Os antagonistas da IL-33, têm potencial no tratamento da asma (68)

A IL-34 é produzida por queratinócitos e neurônios.

Os principais efeitos da IL-34 são:

• Suporte ao crescimento celular e à sobrevivência dos monócitos

• Estimulação da diferenciação de monócitos em macrófagos

A relevância clínica da IL-34 inclui:

• Possível envolvimento na patogênese da artrite reumatoide (69) e doença inflamatória intestinal

A IL-35 é produzia por células T reguladoras, macrófagos e células dendríticas.

O principal efeito da IL-35 é:

• Suprimir a inflamação, p. ex., induzindo as células T reguladoras e as células B e inibindo as células Th17

A relevância clínica da IL-35 inclui:

• Potencial de suprimir respostas imunológicas patogênicas nas doenças alérgicas (70) e autoimunes

A IL-36 é produzida por epitélio, monócitos, macrófagos, células dendríticas e células T.

O principal efeito da IL-36 é:

• Atividade pró-inflamatória

A relevância clínica da IL-36 inclui:

• Para o AcM antirreceptor de IL-36, tratamento da psoríase pustulosa generalizada (71)

A IL-37 é produzida por macrófagos e tecido inflamado.

Os principais efeitos da IL-37 são:

• Anti-inflamatórios

• Possível antagonista do receptor de IL-18

A relevância clínica da IL-37 inclui:

• Potencial para bloquear a inflamação (72)

A IL-38 é produzida por queratinócitos, fibroblastos, células endoteliais e leucócitos.

Os principais efeitos da IL-38 são:

• Anti-inflamatórios

A relevância clínica da IL-38 inclui:

• Potencial para bloquear a inflamação (73)

A IL-39 é produzida pelas células B.

Os principais efeitos da IL-39 são:

• Pró-inflamatório

A relevância clínica da IL-39 inclui:

• Para o AcM anti-IL-39, potencial para o tratamento de doença autoimune (74)

A IL-40 é produzida por células B e neutrófilos.

Os principais efeitos da IL-40 são:

• Promoção do desenvolvimento de células B

• Aumento na produção de IgA

• Pró-inflamatório

A relevância clínica da IL-40 inclui:

• Para o AcM anti-IL-40, potencial para o tratamento de doença autoimune (75)

A IL-41 é produzida pelos fibroblastos.

Os principais efeitos da IL-41 são:

• Imunomodulador

A relevância clínica da IL-41 inclui:

• Envolvimento na artrite psoriásica (76)

Fatores de crescimento transformadores (TGFs)

Fatores de crescimento transformadores (TGFs) são polipeptídeos que regulam o crescimento, a diferenciação e a transformação celular. Há formas alfa e beta de TGFs com 3 subtipos de TGF beta.

O TGF-beta é produzido por células epiteliais, monócitos, macrófagos, células encefálicas e queratinócitos.

Os principais efeitos do TGF-alfa são:

• Estimulação da proliferação e diferenciação celular

• Regulação da produção de muco

• Inibição da secreção ácida gástrica

A relevância clínica do TGF-alfa inclui:

• Para antagonistas do TGF-alfa, aliviar os sintomas da doença de Ménétrier

O TGF-beta é produzido por células B, macrófagos, mastócitos e células Th3.

Os principais efeitos da família TGF-beta são:

• Atividade pró-inflamatória (p. ex., por quimiotaxia de monócitos e macrófagos), mas também atividade anti-inflamatória (p. ex., inibindo a proliferação de linfócitos)

• Indução da troca de isotipo para IgA

• Promover o reparo tecidual e fibrose

A relevância clínica do TGF-beta inclui:

• Estão em andamento ensaios clínicos com antagonistas (p. ex., oligonucleotídeos antisense) para o câncer (77).

Fatores de necrose tumoral (TNFs)

Os membros da superfamília do fator de necrose tumoral regulam a inflamação, a proliferação celular e a morte celular apoptótica.

Existem 2 membros principais desta superfamília que são secretados como citocinas, o TNF e a linfotoxina (LT).

O TNF (anteriormente TNF-alfa ou caquetina) é produzido por células B, células dendríticas, macrófagos, mastócitos, monócitos, células natural killer e células Th. É uma citocina pró-inflamatória crítica que impulsiona a patogênese de doenças autoimunes e inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, DII e psoríase (incluindo artrite psoriásica) (78). Portanto, a inibição da via de sinalização do TNF é uma estratégia terapêutica essencial nessas doenças.

Os principais efeitos do TNF são:

• Caquexia

• Indução da secreção de várias citocinas (p. ex., IL-1, GM-CSF e IFN-gama) que estimulam a inflamação

• Induzir a selectina E no endotélio

• Ativação dos macrófagos

• Atividade antiviral

• Citotoxicidade para as células tumorais

A relevância clínica do TNF inclui:

• Para antagonistas do TNF (MAb ou receptor solúvel), tratamento de artrite reumatoide, psoríase em placas, doença de Crohn refratária aos tratamentos convencionais, colite ulcerativa, hidradenite supurativa, espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil poliarticular, uveíte intermediária não infecciosa, uveíte posterior e pan-uveíte. Apesar do nome, o bloqueio da atividade do TNF não leva a um aumento acentuado dos cânceres primários ou secundários (79).

A linfotoxina (anteriormente TNF-beta) é produzida por células Tc e células Th1. Existem 2 classes de linfotoxina. A linfotoxina alfa é secretada como uma citocina, ao passo que a linfotoxina beta é, como a maioria dos outros membros da superfamília do TNF, uma molécula da superfície celular.

Os principais efeitos da linfotoxina-alfa incluem:

• Citotoxicidade para as células tumorais

• Atividade antiviral

• Aumentar a atividade fagocitária dos neutrófilos e macrófagos

• Participar do desenvolvimento de órgãos linfoides

Os principais efeitos da linfotoxina-beta incluem:

• Desenvolvimento do tecido linfoide

• Manutenção da homeostase das células imunes e indução de algumas respostas inflamatórias

• Organização da estrutura esplênica

• Formação de centros germinativos

A relevância clínica da linfotoxina inclui:

• Para os antagonistas de linfotoxina-alfa, efeitos semelhantes aos de antagonistas do TNF bem estabelecidos foram demonstrados em ensaios clínicos, mas com resultados variáveis. Ainda não há antagonistas de linfotoxina alfa disponíveis.

• Antagonistas e moduladores do receptor da linfotoxina beta estão atualmente em estudo para doenças autoimunes, mas nenhum está disponível para uso até o momento.