Leucemia mieloide crônica (LMC)

O cromossomo Philadelphia (Ph) está presente em 90 a 95% dos casos de leucemia mieloide crônica (1). O cromossomo Ph é o produto de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e o cromossomo 22, t(9; 22). Durante essa translocação, uma parte do cromossomo 9 contendo o oncógene ABL é translocado para o cromossomo 22 e fundido no gene BCR. O gene de fusão quimérica BCR::ABL é responsável pela produção da oncoproteína tirosina quinase BCR::ABL.

A oncoproteína BCR::ABL apresenta atividade não controlada da tirosina quinase, que desregula a proliferação celular, diminui a adesão das células leucêmicas ao estroma da medula óssea e protege as células leucêmicas da morte celular programada (apoptose) normal.

A leucemia mieloide crônica (LMC) ocorre quando uma célula progenitora hematopoiética pluripotente anormal inicia a produção excessiva de células de linhagem mieloide, primariamente na medula óssea, mas também em locais extramedulares (p. ex., baço, fígado). Embora a produção de granulócitos predomine, o clone neoplásico inclue eritrócitos, megacariócitos, monócitos e mesmo algumas células B e T. As células-tronco normais são retidas e podem emergir após a supressão por fármaco do clone da Leucemia mieloide crônica (LMC).

Não tratada, a Leucemia mieloide crônica (LMC) passa por 3 fases:

• Fase crônica: uma fase inicial indolente que pode durar 5 a 6 anos

• Fase acelerada: insucesso do tratamento, piora da anemia, trombocitopenia ou trombocitose progressiva, esplenomegalia persistente ou agravada, evolução clonal, aumento dos níveis séricos de basófilos e aumento dos níveis de blastos na medula óssea ou no sangue (até 19%)

• Fase blástica: acúmulo de blastos fora da medula (p. ex., ossos, sistema nervoso central, linfonodos e pele), aumento do número de blastos no sangue ou na medula para ≥ 20%

A fase blástica causa complicações fulminantes, lembrando aquelas da leucemia aguda, incluindo sepse e sangramento. Alguns pacientes progridem diretamente da fase crônica para a fase blástica.

Aproximadamente 85% dos pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) apresentam-se na fase crônica (1). A princípio, os pacientes costumam ser assintomáticos, com início insidioso de sintomas inespecíficos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre, sudorese noturna, sensação de plenitude abdominal sobretudo no quadrante superior esquerdo, artrite gotosa, sintomas de leucostase como zumbido, estupor e urticária), que podem requerer avaliação.

No início, palidez, sangramento, equimoses fáceis e linfadenopatia são incomuns, masesplenomegalia moderada ou ocasionalmente extrema é comum (60 a 70% dos casos) (1). Com a progressão da doença, a esplenomegalia pode aumentar e ocorrem palidez e sangramento. Febre, linfadenopatia acentuada e envolvimento da pele maculopapular são desenvolvimentos preocupantes.

• Hemograma completo (HC)

• Exame da medula óssea

• Estudos citogenéticos (cromossomo Filadélfia [Ph])

Suspeita-se mais frequentemente de leucemia mieloide crônica com base em HC anormal obtido de modo incidental ou durante a avaliação de esplenomegalia. A contagem de granulócitos é elevada, geralmente < 50.000/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) nos pacientes assintomáticos e 200.000/mcL (200 × 10⁹/L) a 1.000.000/mcL (1.000 × 10⁹/L) nos pacientes sintomáticos. Neutrofilia (um diferencial de leucócitos com desvio para a esquerda), basofilia e eosinofilia são comuns. A contagem de plaquetas é normal ou moderadamente elevada e, em alguns pacientes, a trombocitose é a primeira manifestação. O nível de hemoglobina costuma ser > 10 g/dL (> 100 g/L).

Revisão do esfregaço periférico pode ajudar a diferenciar a leucemia mieloide crônica (LMC) da leucocitose de outra etiologia. Na leucemia mieloide crônica (LMC), o exame direto de sangue periférico muitas vezes revela granulócitos imaturos, bem como eosinofilia e basofilia absolutas. Entretanto, em alguns pacientes com leucometria ≤ 50.000 células/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) e mesmo em alguns com contagem mais alta de leucócitos, os granulócitos imaturos podem não ser vistos.

O exame da medula óssea deve ser feito para avaliar o cariótipo, bem como a celularidade e a extensão da mielofibrose.

Confirmar o diagnóstico identificando o cromossomo Ph em amostras examinadas por testes citogenéticos ou moleculares. A anomalia citogenética Ph clássica está ausente em 5% dos pacientes (1), mas o uso de hibridização fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR) pode confirmar o diagnóstico.

Durante a fase acelerada da leucemia mieloide crônica (LMC), anemia e trombocitopenia quase sempre se desenvolvem. Os basófilos podem aumentar e a maturação do granulócito pode ser defeituosa. A proporção de células mieloides imaturas pode aumentar. Na medula óssea, pode desenvolver-se mielofibrose e pode haver sideroblastos em anel, assim como aplasia eritrocitária, que podem passar despercebidas em razão do aumento da celularidade da medula. A evolução do clone neoplásico pode estar associada ao desenvolvimento de novos cariótipos anormais, geralmente um cromossomo 8 extra, isocromossomo 17q [i(17q)], ou reduplicação de BCR::ABL1.

A evolução posterior pode levar a uma fase blástica com mieloblastos (60% dos pacientes), linfoblastos (30%) e megacariocitoblastos (10%) e, raramente, eritroblastos. Em 80% desses pacientes, ocorrem anormalidades cromossômicas adicionais (2).

• Inibidores da tirosina quinase

• Às vezes, transplante alogênico de células-tronco

O tratamento da leucemia mieloide crônica depende do estágio da doença (1). Na fase crônica assintomática, inibidores da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe, ponatinibe) são a escolha inicial de tratamento; não são curativos, mas são extremamente eficazes. Os inibidores da tirosina quinase também são às vezes utilizados na fase acelerada ou blástica. Reserva-se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) na fase acelerada ou blástica ou com doença resistente aos inibidores da tirosina quinase disponíveis.

O asciminibe (ligante da bolsa ABL) está disponível para LMC previamente tratada com 2 ou mais inibidores da tirosina quinase ou LMC em fase crônica com a mutação T315I. O asciminibe também é indicado para o tratamento de LMC recém-diagnosticada na fase crônica com essa mutação.

Exceto quando o transplante de células-tronco é bem-sucedido, não se provou que o tratamento é curativo. Mas os inibidores da tirosina quinase prolongam a sobrevida. Alguns pacientes talvez consigam interromper os inibidores da tirosina quinase e manter a remissão. Ainda não se conhece a duração dessas remissões.

Inibidores da tirosina quinase inibem o oncogene BCR::ABL, que é responsável pela indução da LMC. Esses fármacos são extremamente eficazes para alcançar remissões hematológicas e citogenéticas completas da leucemia mieloide crônica (LMC) positiva para o cromossomo Ph e são claramente superiores a outros regimes farmacológicos (p. ex., interferon com ou sem citarabina).

A resposta à terapia com inibidores de tirosina quinase é o fator prognóstico mais importante para pacientes com LMC. Mede-se a resposta do paciente no início do tratamento e então depois de 3 meses, 6 meses e 1 ano. Pode-se avaliar a resposta com um teste molecular (medição da proteína BCR::ABL) ou um teste citogenético (medição das células cromossômicas Ph+), mas recomenda-se realizar ambos sempre que possível. Define-se uma resposta molecular maior como BCR::ABL no sangue < 1/1000 (ou menos) do valor esperado para a leucemia mieloide crônica (LMC) não tratada. Se, após 12 meses, uma resposta molecular maior for alcançada, pode-se monitorar a resposta a cada 3 a 6 meses por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real da proteína BCR::ABL e teste citogenético.

Raramente, outros fármacos são utilizados como paliativos na leucemia mieloide crônica (LMC). Esses fármacos incluem hidroxiureia, bussulfano e interferon recombinante ou interferon peguilado. O principal benefício da hidroxiureia é a redução da esplenomegalia dolorosa e da adenopatia e o controle da carga tumoral para diminuir a incidência da síndrome de lise tumoral e gota. Nenhum desses fármacos parece prolongar a sobrevida, embora o interferon possa produzir remissão clínica em cerca de 19% dos pacientes (2).

Utiliza-se seletivamente transplante de células-tronco alogênico, por causa de sua toxicidade e por causa da eficácia dos inibidores de tirosina quinase. Reserva-se o transplante a pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) em fase acelerada ou blástica resistente a inibidores da BCR::ABL. O transplante pode ser curativo.

Com o uso de inibidores da tirosina quinase, a sobrevida é > 90% em 5 anos após o diagnóstico para leucemia mieloide crônica (LMC) na fase crônica (1). Antes da utilização de inibidores da tirosina quinase, 5 a 10% dos pacientes com tratamento morriam em até 2 anos após o diagnóstico; 10 a 15% morriam a cada ano depois disso. A sobrevida média era de 4 a 7 anos. A maioria (90%) das mortes ocorreu após a fase blástica ou acelerada da doença. A sobrevida mediana após a crise blástica foi de aproximadamente 3 a 6 meses ou mais, se a remissão foi alcançada. Com o uso de inibidores da tirosina quinase, a mortalidade anual por LMC caiu para < 2% ao ano. Muitos pacientes necessitam de terapia vitalícia, o que resultou no aumento da prevalência de LMC.

As mutações no ASXL1 predizem pior resposta molecular com alguns inibidores de tirosina quinase em pacientes com LMC (2).

O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.

1. Blood Cancer United: Resources for Healthcare Professionals