O sistema complemento é uma cascata enzimática que ajuda na defesa contra a infecção por meio da ativação de uma resposta inflamatória local. Muitas proteínas do sistema complemento estão presentes no soro como precursores enzimáticos inativos (também chamados de zimógenos); outras se encontram na superfície celular. (Ver também Visão geral do sistema imunitário.)
O sistema complemento faz a ligação entre a imunidade inata e a imunidade adquirida ao desempenhar as seguintes funções (1):
Aumento das respostas de anticorpos (Ac) e da memória imunológica, facilitando a apresentação de antígenos às células B e T
Lise de células estranhas por meio do complexo de ataque à membrana (CAM)
Remoção de imunocomplexos e células apoptóticas por opsonização
Os subprodutos solúveis da ativação do complemento possuem várias funções biológicas (p. ex., estimulam a quimiotaxia e desencadeiam a desgranulação dos mastócitos independentemente da imunoglobulina E [IgE]).
Ativação do complemento
Existem 3 vias de ativação do complemento:
Clássico
Lectinas
Alternativa
Todas as 3 vias de ativação, às vezes chamadas de cascatas do complemento, têm gatilhos distintos, mas convergem na clivagem de C3 (1). A via clássica é ativada (desencadeada) por mecanismos que são dependentes de anticorpos (p. ex., complexos antígeno-anticorpo) ou independentes de anticorpos (p. ex., reconhecimento de uma célula danificada). A via da lectina é ativada por glicoproteínas associadas a patógenos (isto é, lectinas séricas de ligação à manose associadas a grupos de carboidratos do patógeno), e a via alternativa é ativada pela hidrólise espontânea de C3 e outras moléculas (p. ex., padrões moleculares associados a microrganismos). Todas as 3 vias formam as C3 convertases e, subsequentemente, as C5 convertases, levando por fim à formação do CAM.
Vias de ativação do complemento
As 3 vias de ativação convergem para uma via comum quando a C3 convertase cliva o componente C3 em C3a e C3b. Ac = anticorpo; Ag = antígeno; C1-INH =inibidor de C1; CAM = complexo de ataque à membrana; MASP = protease serina associada a MBL; MBL = lectina ligante de manose. A barra superior indica a ativação. |
Os componentes da via clássica são rotulados com um C e um número (p. ex., C1, C3), com base na ordem em que foram identificados (e não na sequência funcional na via). Já na via alternativa, os componentes são geralmente classificados por letras (p. ex., fator B, fator D) ou por nome (p. ex., properdina).
A ativação da via clássica é:
Dependente de anticorpos, ocorrendo quando C1 interage com complexos antígeno-IgM ou agregados antígeno-IgG
Independente de anticorpos, ocorrendo quando poliânions (p. ex., heparina, protamina, DNA e RNA das células apoptóticas), bactérias Gram-negativas ou proteína C reativa reagem diretamente com C1
O C1 inicia a via clássica de ativação do complemento e é uma estrutura molecular que consiste no C1q e em um complexo tetramérico de proteases dependente de cálcio (C1r₂C1s₂) (2). O C1q reconhece diversos padrões moleculares, incluindo imunocomplexos anticorpo-antígeno, proteína C reativa, células apoptóticas e superfícies de patógenos. Quando o C1q se liga a esses alvos, ele desencadeia a ativação do C1r, que então ativa o C1s. Essa via é regulada pelo inibidor de C1. O angioedema hereditário é mais comumente causado por deficiências genéticas ou defeitos funcionais do inibidor de C1.
A ativação da via da lectina é independente de anticorpos; ocorre quando a lectina ligadora de manose (MBL), uma proteína sérica, se liga a grupos de carboidratos, como manose, fucose ou N-acetilglicosamina, em paredes celulares bacterianas, paredes de leveduras ou vírus. Essa via, uma vez ativada, por outro lado, lembra estrutural e funcionalmente a via clássica.
A ativação da via alternativa ocorre quando padrões moleculares associados a microrganismos (PMAM), como componentes de superfícies celulares microbianas (p. ex., paredes de leveduras, lipopolissacarídeo da parede celular bacteriana [endotoxina]), ou formas patológicas de imunoglobulina (p. ex., fator nefrítico, IgA agregada) clivam pequenas quantidades de C3. Essa via está sempre parcialmente ativa, mas é fortemente regulada pela properdina, pelo fator H e pelo fator acelerador da degradação (DAF, CD55).
As 3 vias de ativação convergem para uma via comum final quando a C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b. A clivagem de C3 pode resultar na formação de CAM, o componente citotóxico do sistema complemento. O CAM causa lise de células estranhas.
Esta imagem retrata o CAM. A citotoxicidade dependente do complemento ativa o CAM, causando lise de células malignas ou infectadas. O complexo C1Q (C1q), constituído por C1Q (azul e verde) com serinoproteases compostas por dímeros de C1r (roxo) e C1s (laranja), fixa-se aos anticorpos que se ligaram a inúmeras cópias de um antígeno na superfície da célula afetada (neste exemplo, um tumor de células B CD19 positivo). Essa sequência ativa o CAM, que forma poros na membrana celular.
Carol and Mike Werner/SCIENCE PHOTO LIBRARY
O fator I, com cofatores incluindo a proteína cofatora de membrana (CD46), inativa o C3b e o C4b.
Deficiências e defeitos do complemento
As deficiências ou defeitos de componentes específicos do complemento foram associados a distúrbios específicos como:
Deficiência de C1, C2, C3, MBL, serina protease 2 associada à MBL (MASP-2), fator H, fator I ou receptor de complemento 2 (CR2): suscetibilidade a infecções bacterianas recorrentes
Deficiência de C5, C9, fator B, fator D ou properdina: sensibilidade a infecção por Neisseria
Defeitos em C1, C4 e C5: lúpus eritematoso sistêmico
Defeitos em CR2: imunodeficiência comum variável
Defeitos do receptor 3 do complemento (CR3): Deficiência de adesão leucocitária tipo 1
Mutações nos genes do fator B, fator H, fator I, proteína cofatora de membrana (CD46) ou C3: desenvolvimento de variante atípica da síndrome hemolítica urêmica com trombose microvascular
Defeitos no DAF (causados por mutações no gene PIGA) levam à hemoglobinúria paroxística noturna
Atividades biológicas do complemento
Os componentes do complemento possuem outras funções imunológicas, mediadas por receptores de complemento (RCs) presentes em diversas células. Vários CRs receberam um número de grupo de diferenciação (CD).
CR1 (CD35) estimula a fagocitose e ajuda na eliminação de imunocomplexos.
CR2 (CD21) regula a produção de anticorpos pela célula B e serve como receptor do vírus Epstein-Barr.
CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) e o receptor para C1q possuem papel importante na fagocitose.
Os componentes do complemento geram anafilatoxinas, opsoninas e o CAM (3). Os componentes são responsáveis por mediar a eliminação de patógenos, a inflamação, a anafilaxia e a homeostase celular.
C3a, C5a e C4a (fracamente) têm atividade de anafilatoxina. Causam a desgranulação dos mastócitos, aumentando assim a permeabilidade vascular e a contração da musculatura lisa.
C3b atua como uma opsonina codificando microrganismos e, portanto aumentando sua fagocitose.
C3d aumenta a produção de anticorpos pelas células B.
C5a regula as atividades dos neutrófilos e monócitos podendo causar maior aderência das células, desgranulação e liberação das enzimas intracelulares dos granulócitos, pro- dução de metabólitos tóxicos derivados do oxigênio e iniciar outros eventos metabóli-cos celulares.
O C5b, juntamente com C6, C7, C8 e múltiplas moléculas de C9, forma o CAM (C5b-C9), que consiste em poros transmembrana capazes de destruir patógenos e células suscetíveis por lise osmótica.
Referências
1. Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118-141. doi:10.1038/s41577-023-00926-1
2. Lu J, Kishore U. C1 Complex: An Adaptable Proteolytic Module for Complement and Non-Complement Functions. Front Immunol. 2017;8:592. doi:10.3389/fimmu.2017.00592
3. Kareem S, Jacob A, Mathew J, Quigg RJ, Alexander JJ. Complement: Functions, location and implications. Immunology. 2023;170(2):180-192. doi:10.1111/imm.13663
