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Deficit dell'ormone della crescita nei bambini

(Nanismo ipofisario)

Di

Andrew Calabria

, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania

Ultima modifica dei contenuti lug 2020
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Il deficit di ormone della crescita è il deficit di ormone ipofisario più comune nei bambini e può essere isolato o accompagnato dalla mancanza di altri ormoni ipofisari. Il deficit dell'ormone della crescita è solitamente causa di un lento accrescimento e bassa statura con proporzioni normali. La diagnosi comporta la misura dei livelli di ormoni ipofisari e la TC o l'RM per rilevare anomalie strutturali pituitarie o tumori cerebrali. Il trattamento prevede solitamente la terapia ormonale sostitutiva specifica e la rimozione di qualsiasi tumore che possa esserne la causa.

I pazienti con deficit dell'ormone della crescita associato a ipopituitarismo generalizzato Ipopituitarismo generalizzato L'ipopituitarismo generalizzato si riferisce a una sindrome da deficit ormonale dovuta alla parziale o completa perdita di funzione del lobo anteriore dell'ipofisi. Le manifestazioni cliniche... maggiori informazioni (panipopituitarismo) avranno anche la carenza di uno o più altri ormoni ipofisari (p. es., ormone follicolo stimolante, ormone luteinizzante, ormone adrenocorticotropo, ormone stimolante la tiroide, ormone antidiuretico). L'ipopituitarismo può essere primario (un disturbo pituitario) o secondario all'interferenza con la secrezione ipotalamica di specifici ormoni di rilascio che controllano la produzione di ormoni dell'ipofisi anteriore (ormone della crescita, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante, ormone adrenocorticotropo, ormone stimolante la tiroide).

Eziologia

Il deficit di ormone della crescita (GH) può avvenire da solo o in associazione con un ipopituitarismo generalizzato. In entrambi i casi, il deficit dell'ormone della crescita può essere acquisito o congenito (comprese le cause genetiche ereditarie). Raramente, il GH non è carente, ma i recettori del GH sono anormali (insensibilità al GH).

Si stima che il deficit dell'ormone della crescita isolata si verifichi in 1/4000-1/10 000 bambini. Di solito è idiopatico, ma circa il 25% dei pazienti ha un'eziologia identificabile. Le cause congenite comprendono anomalie del recettore dell'ormone rilasciante il GH, del gene GH1 e alcune malformazioni del sistema nervoso centrale. Le cause acquisite includono le irradiazioni terapeutiche del sistema nervoso centrale (alte dosi di radiazioni possono causare ipopituitarismo generalizzato), la meningite Panoramica sulle meningiti La meningite è un'infiammazione delle meningi e dello spazio subaracnoideo. Essa può derivare da un'infezione, da altre patologie o essere la conseguenza di una reazione a farmaci. La gravità... maggiori informazioni , l'istiocitosi, e le lesioni cerebrali. L'irradiazione del midollo spinale, profilattica o terapeutica, può compromettere ulteriormente il potenziale di crescita vertebrale e pregiudicare la crescita in altezza.

L'ipopituitarismo generalizzato può avere cause genetiche, che comportano mutazioni ereditarie o sporadiche che colpiscono le cellule della ghiandola pituitaria. In questi casi, potrebbero esserci anche anomalie dei sistemi di altri organi, in particolare difetti della linea mediana, come la palatoschisi Labioschisi e palatoschisi Labbro leporino, labiopalatoschisi, e palatoschisi isolata, sono collettivamente denominati schisi orali. Le schisi orali sono le anomalie congenite più comuni della testa e del collo con una... maggiori informazioni  Labioschisi e palatoschisi o la displasia setto-ottica Displasia setto-ottica La displasia setto-ottica è una malformazione della porzione anteriore del cervello che si verifica verso la fine del 1o mese di gestazione e consiste nell'ipoplasia dei nervi ottici, nell'assenza... maggiori informazioni  Displasia setto-ottica (che comprende l'assenza del setto pellucido, l'atrofia del nervo ottico e l'ipopituitarismo). L'ipopituitarismo generalizzato può essere anche causato da molti tipi di lesioni che interessano l'ipotalamo (e compromettono la secrezione degli ormoni di rilascio) o la pituitaria; gli esempi includono tumori Tumori ipofisari La maggior parte dei tumori ipofisari sono adenomi. I sintomi comprendono cefalea ed endocrinopatie; le endocrinopatie si sviluppano quando il tumore produce ormoni o distrugge tessuto preposto... maggiori informazioni  Tumori ipofisari (p. es., più comunemente craniofaringioma), infezioni (p. es., tubercolosi Tubercolosi La tubercolosi è un'infezione micobatterica cronica, progressiva, spesso con un periodo di latenza che segue l'infezione iniziale. La tubercolosi interessa più frequentemente i polmoni. I sintomi... maggiori informazioni  Tubercolosi , toxoplasmosi Toxoplasmosi congenita La toxoplasmosi congenita è causata dall'acquisizione transplacentare di Toxoplasma gondii. I segni, se presenti, sono prematurità, diminuzione della crescita intrauterina, ittero, epatosplenomegalia... maggiori informazioni  Toxoplasmosi congenita , meningite), e disturbi infiltrativi. L'associazione di lesioni litiche delle ossa o della teca cranica con diabete insipido è suggestiva di un'istiocitosi delle cellule di Langerhans Istiocitosi a cellule di Langerhans L'istiocitosi a cellule di Langerhans è una proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate con infiltrazione locale o diffusa degli organi. Nella maggior parte dei casi si verifica nei... maggiori informazioni Istiocitosi a cellule di Langerhans .

Sintomatologia

Le manifestazioni del deficit dell'ormone della crescita dipendono dall'età del paziente, dall'eziologia e da carenze ormonali specifiche.

Il deficit dell'ormone della crescita stesso si manifesta in genere con disturbi della crescita, a volte con ritardo nello sviluppo dei denti. L'altezza è al di sotto del 3° percentile e la velocità di crescita è < 6 cm/anno prima dei 4 anni, < 5 cm/anno da 4 a 8 anni e < 4 cm/anno prima della pubertà. Nonostante la bassa statura, un bambino affetto da ipopituitarismo mantiene una normale proporzione tra i segmenti superiori e inferiori del corpo. La maturazione scheletrica, valutata mediante la determinazione dell'età ossea, è > 2 anni in ritardo rispetto all'età cronologica.

Altre anomalie possono essere presenti, a seconda del difetto che ne è alla base, e il bambino può avere un ritardato o un mancato sviluppo puberale. L'aumento di peso durante la crescita può essere sproporzionato, con conseguente obesità relativa. I neonati che hanno difetti congeniti dell'ipofisi o dell'ipotalamo possono avere ipoglicemia (che può verificarsi anche nei bambini più grandi), iperbilirubinemia, difetti della linea mediana (p. es., palatoschisi) o micropene, nonché manifestazioni di altre carenze endocrine.

Diagnosi

  • Valutazione clinica che includa i parametri di crescita e il resto della storia clinica

  • Diagnostica per immagini

  • Livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e livelli della proteina legante IGF3 (IGFBP-3)

  • Conferma di solito con il test di stimolo

  • Valutazione di altri ormoni ipofisari e delle altre cause di scarsa crescita

Le linee guida terapeutiche attuali per la diagnosi del deficit dell'ormone della crescita richiedono l'integrazione dei criteri di crescita, la storia medica, le prove di laboratorio, ed i risultati di imaging.

Si valuta la crescita; per tutti i bambini, i dati dell'accrescimento staturale e ponderale devono essere rappresentati su un grafico (valutazione auxologica). (Per i bambini 0 a 2 anni, vedi World Health Organization [WHO] Growth Charts; Per i bambini 2 anni e più, vedi Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)

La misurazione dei livelli di IGF-1 e IGFBP-3 comincia dalla valutazione dell'asse GH/IGF-1. L'IGF-1 riflette l'attività del GH e l'IGFBP-3 è il principale vettore di peptidi IGF. I livelli di IGF-1 e di IGFBP-3 vengono misurati perché i livelli di GH sono pulsatili, estremamente variabili e difficili da interpretare.

I livelli di IGF-1 variano con l'età e devono essere interpretati in relazione all'età ossea piuttosto che all'età cronologica. I livelli di IGF-1 risultano normalmente i più bassi nella prima infanzia (< 5 anni), il loro dosaggio non permette in queste fasce d'età una valida discriminazione tra livelli normali e alterati. Tuttavia, i livelli di IGFBP-3, a differenza di IGF-1, sono meno influenzati dalla denutrizione e permettono, nei bambini più piccoli, la discriminazione tra i livelli normali e quelli alterati. Durante la pubertà, i livelli di IGF-1 crescono e i livelli normali contribuiscono a escludere il deficit di GH. Bassi livelli di IGF-1 nei bambini più grandi suggeriscono una carenza di GH; tuttavia, i livelli di IGF-1 sono bassi anche in altre condizioni oltre che nella carenza di GH (p. es., nel disagio psicosociale, nella denutrizione Valutazione L'iponutrizione è una forma di malnutrizione. (La malnutrizione comprende anche l'ipernutrizione.) L'iponutrizione può derivare dall'ingestione inadeguata di nutrienti, dal malassorbimento,... maggiori informazioni , nella celiachia Diagnosi La celiachia è una malattia immunomediata che affligge soggetti geneticamente predisposti, causata dall'intolleranza al glutine, che comporta infiammazione della mucosa e atrofia dei villi,... maggiori informazioni  Diagnosi , nell'ipotiroidismo Diagnosi L'ipotiroidismo è un deficit di ormone tiroideo. I sintomi nei neonati comprendono scarsa nutrizione e scarso accrescimento; la sintomatologia nei bambini più grandi e negli adolescenti è simile... maggiori informazioni ) e questi disturbi devono essere esclusi.

Nei bambini con bassi livelli di IGF-1 e di IGFBP-3, il deficit di GH viene solitamente confermato misurando i livelli di GH. Poiché i livelli basali di GH sono tipicamente bassi o indosabili (tranne dopo l'inizio del sonno), la valutazione a random dei livelli di GH non è utile e la loro valutazione richiede l'esecuzione del test di stimolo Test di provocazione Il deficit di ormone della crescita è il deficit di ormone ipofisario più comune nei bambini e può essere isolato o accompagnato dalla mancanza di altri ormoni ipofisari. Il deficit dell'ormone... maggiori informazioni . Tuttavia, il test di stimolo non è fisiologico, è soggetto all'errore di laboratorio e poco riproducibile. Inoltre, la definizione di una risposta normale varia con l'età, il sesso, e il centro che effettua il test e si basa su prove limitate.

Quando la crescita è anomala si devono eseguire studi di imaging, l'età ossea deve essere determinata con una RX della mano sinistra (per convenzione). Nel deficit di GH, la maturazione scheletrica presenta un ritardo solitamente sovrapponibile a quello dell'altezza. Con il deficit GH la valutazione dell'ipofisi e dell'ipotalamo con la RM è indicata per escludere la presenza di calcificazioni o di neoplasie e di anomalie strutturali.

Si fanno i test di laboratorio di screening per cercare altre possibili cause di scarsa crescita, tra cui

  • Ipotiroidismo (p. es., ormone stimolante la tiroide, tiroxina)

  • Patologie renali (p. es., elettroliti, livelli di creatinina)

  • Condizioni infiammatorie e immunitarie (p. es., gli anticorpi transglutaminasi tissutale, proteina C- reattiva)

  • Disturbi ematologici (p. es., emocromo con formula con conta differenziale)

I test genetici per sindromi specifiche (p. es., la sindrome di Turner Diagnosi Nella sindrome di Turner, le ragazze nascono con uno dei loro due cromosomi X in parte o completamente mancante. La diagnosi si basa su reperti clinici ed è confermata dall'analisi citogenetica... maggiori informazioni  Diagnosi ) possono essere indicati dai reperti fisici o se il modello di crescita differisce in modo significativo da quello della famiglia. Se si sospetta fortemente un deficit di GH, si fanno ulteriori test di funzione ipofisaria (p. es., ormone adrenocorticotropo, livelli sierici di cortisolo, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante, e livelli di prolattina alle 8 del mattino).

Consigli ed errori da evitare

  • A differenza di molte carenze endocrine in cui i livelli ormonali sono diagnostici, i livelli casuali dell'ormone della crescita sono di scarsa utilità nella diagnosi del deficit dell'ormone della crescita.

Test di provocazione

Dal momento che le risposte del GH sono tipicamente alterate nei pazienti con ridotta funzione tiroidea o surrenalica, i test di stimolo devono essere eseguiti in questi pazienti solo dopo aver istituito una terapia ormonale sostitutiva adeguata.

Il test di tolleranza all'insulina può essere il test di stimolo più efficace per stimolare il rilascio di GH ma è eseguito raramente poiché è rischioso. Altri test di stimolo sono meno pericolosi, ma anche meno affidabili. Questi includono test con infusione di arginina (500 mg/kg EV dato per più di 30 min), clonidina (0,15 mg/m2 per via orale [massimo 0,25 mg]), levodopa (10 mg/kg per via orale per i bambini; 500 mg per via orale per gli adulti), e glucagone (0,03 mg/kg EV [massimo 1 mg]). Livelli di GH sono misurati in tempi diversi dopo la somministrazione del farmaco a seconda del tipo di farmaco.

Poiché nessun singolo test è efficace al 100% nello stimolare il rilascio di GH, è necessario eseguire due test di stimolo del GH (solitamente nella stessa giornata). Generalmente i livelli di GH raggiungono il picco da 30 a 90 minuti dopo la somministrazione di insulina o dopo l'inizio dell'infusione di arginina, da 30 a 120 minuti dopo la somministrazione di levodopa, da 60 a 90 minuti dopo la clonidina, e da 120 a 180 minuti dopo il glucagone. La risposta del GH che è considerato normale è piuttosto arbitraria. In generale, qualunque valore di GH > 10 ng/mL (> 10 mcg/L) ottenuto con la stimolazione è sufficiente a escludere il deficit di GH. Il deficit di GH può essere considerato per le risposte < 10 ng/mL (< 10 mcg/L; alcuni centri utilizzano una soglia più bassa, p. es., 7 ng/mL [7 mcg/L]) a due stimoli farmacologici, ma i risultati devono essere interpretati nel contesto dei dati auxologici. Poiché i livelli di GH aumentano durante la pubertà, molti bambini che non rispondono al test di stimolazione del GH prima della pubertà possono avere risultati normali dopo la pubertà o quando sono preparati con gli steroidi gonadici.

I test di stimolo possono non rilevare i lievi difetti nella regolazione del rilascio di GH. Per esempio, nei bambini con bassa statura secondaria a una disfunzione secretoria del GH, la risposta ai test di stimolo del GH è di solito normale. Tuttavia, determinazioni seriate dei livelli di GH nell'arco di 12 o 24 h indicano un'anormalmente bassa secrezione integrata delle 12 o 24 h. Tuttavia, questo test è costoso e scomodo e quindi non è il test di scelta per deficit di GH.

Se viene confermata la riduzione della secrezione di GH, devono essere eseguiti, se non sono stati fatti precedentemente, test della secrezione degli altri ormoni ipofisari e (se alterati) degli ormoni delle ghiandole periferiche che sono il loro bersaglio e studi di imaging.

Trattamento

  • Terapia sostitutiva con GH ricombinante

  • A volte terapia ormonale sostitutiva degli altri ormoni pituitari

(Vedi anche the Pediatric Endocrine Society's guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents.)

Il deficit dell'ormone della crescita ricombinante è indicato in tutti i bambini con bassa statura che hanno documentato un deficit dell'ormone della crescita. Il dosaggio generalmente va da 0,03 a 0,05 mg/kg sottocute 1 volta/die. Con la terapia, la velocità di crescita in altezza spesso aumenta di 10-12 cm/anno durante il primo anno e, anche se successivamente l'incremento è più lento, si mantiene al di sopra dei valori pre-trattamento. La terapia viene continuata fino al raggiungimento di un'altezza accettabile o quando la velocità di crescita è < 2,5 cm/anno.

È controverso se debbano essere trattati i bambini con bassa statura e segni clinici del deficit dell'ormone della crescita, ma con normale secrezione di GH e livelli normali di IGF-1. Molti esperti raccomandano di provare la terapia con GH per 6-12 mesi, da continuare solo se si verifica un raddoppiamento della velocità di crescita in altezza o un incremento di 3 cm/anno in più rispetto al valore prima del trattamento. Altri esperti, invece, si oppongono a questo approccio, perché è costoso, sperimentale, può causare effetti avversi, etichetta un bambino altrimenti sano come anormale e crea preoccupazioni etiche e psicosociali che riguardano il mantenimento del pregiudizio dell'altezza.

Quando altre carenze ormonali ipofisarie accompagnano il deficit dell'ormone della crescita, è necessario supplementare con ormone aggiuntivo. Bisogna somministrare cortisolo e ( Trattamento Trattamento Il morbo di Addison è un'ipofunzione insidiosa e generalmente progressiva della corteccia surrenalica. Determina l'insorgenza di vari sintomi, tra cui l'ipotensione e l'iperpigmentazione e può... maggiori informazioni  Trattamento ) e ormone tiroideo ( Trattamento Trattamento L'ipotiroidismo è un deficit di ormone tiroideo. La diagnosi si basa su caratteristiche cliniche tra cui un aspetto tipico del volto, un eloquio rauco e lento e la cute secca e su bassi livelli... maggiori informazioni Trattamento ) durante tutta l'infanzia, l'adolescenza e l'età adulta, se i livelli circolanti di questi ormoni sono bassi. Il diabete insipido in genere richiede un trattamento permanente con desmopressina in tavoletta o sotto forma intranasale. ( Trattamento Trattamento Il diabete insipido è causato da un deficit di vasopressina (ormone antidiuretico) dovuto a un disturbo ipotalamo-ipofisario (diabete insipido centrale) o alla resistenza renale alla vasopressina... maggiori informazioni ). Quando lo sviluppo puberale non avviene normalmente, è indicato il trattamento con gli ormoni steroidei sessuali ( Pubertà ritardata Pubertà ritardata La pubertà ritardata è caratterizzata dall'assenza della maturazione sessuale nel momento atteso. La diagnosi viene eseguita mediante la misurazione degli ormoni gonadici (testosterone ed estradiolo)... maggiori informazioni ).

La terapia con GH nei bambini con ipostaturalismo dovuto a trattamento radioterapico della ghiandola ipofisaria per cause neoplastiche, comporta un teorico rischio di recidiva tumorale. Tuttavia, le ricerche non hanno mostrato un'incidenza di nuovi tumori maggiore di quella attesa o un tasso di ricorrenza più elevato. La terapia sostitutiva con GH può essere probabilmente iniziata con sicurezza dopo almeno 1 anno dal completamento con successo della terapia antitumorale.

Punti chiave

  • Il deficit di ormone della crescita (GH) può avvenire da solo o in associazione con un ipopituitarismo generalizzato.

  • Le cause includono disturbi congeniti (compresi i genetici) e una serie di disturbi acquisiti dell'ipotalamo e/o dell'ipofisi.

  • Il deficit di GH provoca bassa statura; numerose altre manifestazioni possono essere presenti a seconda della causa.

  • La diagnosi si basa su una combinazione di dati clinici, studi di imaging, e prove di laboratorio, usualmente compresi i test di stimolo del rilascio di GH.

  • I bambini con bassa statura e deficit di GH documentato devono ricevere GH ricombinante; altre manifestazioni di ipopituitarismo sono trattate in base alle necessità.

Per ulteriori informazioni

A seguire vi sono risorse in lingua inglese che possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.

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