L'ipopituitarismo generalizzato si riferisce a una sindrome da deficit ormonale dovuta alla parziale o completa perdita di funzione del lobo anteriore dell'ipofisi. Le manifestazioni cliniche possono variare a seconda dell'ormone carente. La diagnosi richiede l'esecuzione di esami neuroradiologici e del dosaggio degli ormoni ipofisari in condizioni basali e dopo vari tipi di test di stimolo. Il trattamento è eziologico, consistendo in genere nella rimozione del tumore, e nell'eventuale somministrazione della terapia ormonale sostitutiva.
La struttura e le funzioni dell'ipofisi e le relazioni tra l'ipotalamo e l'ipofisi sono trattate nel capitolo Panoramica sul sistema endocrino.
L'ipopituitarismo è diviso in
Primario: causato da disturbi che colpiscono la ghiandola pituitaria
Secondario: causato da disturbi dell'ipotalamo
Le diverse cause di ipopituitarismo primario e secondario sono elencate nella tabella Cause di Ipopituitarismo.
Sintomatologia dell'ipopituitarismo generalizzato
La sintomatologia è correlata al disturbo sottostante e al deficit totale o parziale degli ormoni ipofisari specifici. L'esordio è di solito insidioso e può non essere riconosciuto dal paziente; a volte, invece, l'esordio può essere improvviso o ingravescente.
Più spesso è l'ormone della crescita (GH) il primo ormone che viene a mancare, seguito dalle gonadotropine e, in fase più avanzata, dall'ormone stimolante la tiroide (TSH) e dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH). Il deficit di vasopressina (causa del deficit di arginina vasopressina) è raro nei disturbi ipofisari primitivi, mentre è frequente con le lesioni del peduncolo ipofisario e dell'ipotalamo. Quando tutti gli ormoni sono carenti, si ha una ridotta funzione di tutte le ghiandole bersaglio (panipopituitarismo).
La carenza di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) in epoca pediatrica conduce al ritardo puberale. Le donne in epoca premenopausale sviluppano amenorrea, calo della libido, regressione dei caratteri sessuali secondari e infertilità. Gli uomini sviluppano disfunzione erettile, atrofia testicolare, calo della libido, regressione dei caratteri sessuali secondari e ridotta spermatogenesi con conseguente infertilità.
Il deficit di ormone della crescita (GH) può contribuire a una diminuzione della forza muscolare, a una composizione corporea anormale e a una dislipidemia, ma è in genere asintomatico e clinicamente non rilevabile nel soggetto adulto. Gli effetti del deficit di ormone della crescita (GH) nei bambini sono discussi altrove.
Il deficit di ormone stimolante la tiroide (TSH) porta a ipotiroidismo, con sintomi quali gonfiore al volto, voce roca, bradicardia e intolleranza al freddo.
Il deficit di ormone adrenocorticotropo (ACTH) porta a iposurrenalismo con conseguente astenia, ipotensione e ridotta tolleranza agli stress e alle infezioni. Il deficit di ormone adrenocorticotropo (ACTH) non causa l'iperpigmentazione cutanea caratteristica dell'insufficienza surrenalica primitiva. Il deficit dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) non provoca iponatriemia o iperkaliemia, come succede nell'insufficienza surrenalica primaria, perché la via renina-angiotensina-aldosterone rimane intatta.
Le lesioni ipotalamiche, che possono causare ipopituitarismo, possono anche coinvolgere i centri che regolano l'appetito, causando una sindrome simile all'anoressia nervosa, o a volte iperfagia con obesità massiva.
La sindrome di Sheehan, che colpisce le donne nel post-partum, consiste nella necrosi ipofisaria causata da un'ipovolemia e da uno stato di shock, che si manifesta subito dopo il parto. Dopo la nascita del bambino non compare la lattazione e la paziente può lamentare affaticamento e perdita dei peli pubici e ascellari.
L'apoplessia ipofisaria è un quadro sintomatologico causato dall'infarto emorragico di una normale ghiandola ipofisaria o, più comunemente, di un tumore ipofisario. La sintomatologia acuta comprende grave cefalea, rigidità nucale, febbre, disturbi del campo visivo e paralisi oculomotoria. L'edema, conseguente al danno iniziale, può comprimere l'ipotalamo, determinando letargia o coma. Gradi variabili di ipopituitarismo possono svilupparsi improvvisamente e il paziente può si presentarsi con un collasso circolatorio, a causa del deficit di secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e di cortisolo. Il liquido cerebrospinale spesso contiene materiale ematico e la RM documenta l'evento emorragico.
Diagnosi dell'ipopituitarismo generalizzato
RM o TC
Livelli degli ormoni ipofisari: ormone stimolante la tiroide (TSH), prolattina, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante
Livelli ormonali nell'organo bersaglio: tiroxina libera (T4), testosterone (negli uomini) o estradiolo (nelle donne), e livelli di cortisolo più test di provocazione dell'asse ipofisi-surrene
In alcuni casi, ulteriori test di provocazione
Le caratteristiche cliniche sono spesso aspecifiche e la diagnosi va stabilita con certezza prima di destinare il paziente a una terapia ormonale sostitutiva a vita. La disfunzione ipofisaria deve essere differenziata dall'anoressia nervosa, dall'epatopatia cronica, dalla distrofia miotonica, dalla poliendocrinopatia autoimmune (vedi tabella Diagnosi differenziale tra ipopituitarismo generalizzato e altre particolari malattie) e dai disturbi di altre ghiandole endocrine. Il quadro clinico può essere particolarmente confuso quando vengono contemporaneamente a mancare le funzioni di più ghiandole. La presenza di anomalie strutturali ipofisarie e di deficit ormonali va indagata con esami radiologici e analisi di laboratorio.
Diagnostica per immagini
I pazienti devono essere sottoposti a una TC ad alta risoluzione o a una RM con mezzo di contrasto (per escludere anomalie strutturali, come la presenza di adenomi ipofisari). La PET (positron emission tomography) è uno strumento di indagine adoperato in pochi centri specializzati e pertanto è effettuata di rado. Quando non si ha accesso alle moderne indagini neuroradiologiche, un semplice esame radiografico latero-laterale della sella turcica può identificare la presenza di macroadenomi ipofisari con un diametro > 10 mm. L'angiografia cerebrale è indicata solo quando altre tecniche radiologiche suggeriscono la presenza di anomalie vascolari o di aneurismi perisellari.
Esami di laboratorio
La valutazione iniziale deve comprendere la valutazione dei livelli dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) e di ormone adrenocorticotropo (ACTH), poiché i deficit di questi ormoni sono potenzialmente pericolosi per la vita. Le indagini per i deficit degli altri ormoni sono anche descritte in seguito. I test dinamici o di provocazione della funzione ipofisaria sono raramente eseguiti tranne che nella valutazione dell'insufficienza surrenalica con il breve test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) e con test per diagnosticare il deficit di ormone della crescita (GH). Gli agenti utilizzati in molti test, tra cui l'ormone di rilascio della tirotropina, l'ormone di rilascio dell'ormone della crescita, l'ormone di rilascio della corticotropina, e l'ormone di rilascio delle gonadotropine, non sono disponibili o lo sono in quantità limitata. Il test di tolleranza all'insulina per lo studio del deficit surrenalico e di ormone della crescita (GH) è stato utilizzato meno a causa di controindicazioni, necessità di una stretta supervisione e sostituzioni favorevoli con altri agenti. I test utilizzati storicamente sono inclusi qui come riferimento.
Occorre determinare i livelli di T4 libera e di ormone stimolante la tiroide (TSH). L'ormone stimolante la tiroide (TSH) in genere è inappropriatamente basso o normale rispetto ai bassi livelli di T4 circolante. La manifestazione più comune di ipotiroidismo centrale è un modello caratterizzato da normali livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) associati a bassa T4 libera. Al contrario, livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) elevati associati a bassa T4 libera indicano un'alterazione primitiva della tiroide.
La somministrazione di 200-500 mcg EV in 15-30 secondi di ormone stimolante il rilascio della tireotropina (TRH) sintetico può aiutare a differenziare fra pazienti con disfunzione ipotalamica e ipofisaria, sebbene questo test non venga eseguito routinariamente a causa della mancanza di disponibilità in commercio. I livelli sierici di ormone stimolante la tiroide (TSH) vengono di solito misurati a 0, 20 e 60 minuti dall'iniezione. Se la funzione ipofisaria è conservata, i livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) devono aumentare di > 5 mUI/L, raggiungendo un picco 30 minuti dopo l'iniezione. Nei pazienti con patologia ipotalamica, la risposta dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) sierico può essere ritardata. Tuttavia, anche in alcuni pazienti con patologia ipofisaria primitiva, si può osservare un ritardo nell'aumento dei valori.
I livelli sierici di ormone adrenocorticotropo (ACTH) non sono utili nella diagnosi del deficit di ormone adrenocorticotropo. Similarmente, i livelli sierici di cortisolo da soli non sono un indicatore affidabile di funzionalità dell'asse ormone adrenocorticotropo (ACTH)-surrene, anche se un livello mattutino di cortisolo nel siero molto basso (< 3,5 mcg/dL [96,6 nmol/L] fra le 7:30 e le 09:00 del mattino) suggerisce fortemente una carenza di cortisolo. Uno dei numerosi test provocativi deve essere eseguito a meno che un livello mattutino > 18 mcg/dL [500 nmol/L] ottenuto con test radioimmunologici policlonali o un livello mattutino > 15 mcg/dL (415 nmol/L) utilizzando anticorpi monoclonali o cromatografia liquida con spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS) escluda l'insufficienza surrenalica.
Il test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) è una prova più affidabile e meno laboriosa per il deficit di cortisolo rispetto al test di tolleranza all'insulina. Nel test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH), vengono somministrati 250 mcg EV o IM (test a dose standard) o 1 mcg EV (test a bassa dose) di ormone adrenocorticotropo sintetico, e i livelli di cortisolo sierico vengono misurati immediatamente prima e dopo 30 e 60 minuti dalla somministrazione di ormone adrenocorticotropo sintetico. I livelli di cortisolo devono aumentare in modo significativo; un picco < 18 mcg/dL (500 nmol/L) è giudicato insufficiente utilizzando test policlonali o < 15 mcg/dL (414 nmol/L) utilizzando test con anticorpi monoclonali o con LC-MS/MS (Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry) è anormale. Tuttavia, il test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) è anormale nel deficit secondario di cortisolo solo quando il test viene effettuato almeno 2-4 settimane dopo l'insorgenza del deficit; prima di questo intervallo, le ghiandole surrenali non sono atrofiche e rimangono responsive alla somministrazione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) esogeno.
Il test di tolleranza all'insulina è considerato il metodo più accurato per valutare la riserva di ormone adrenocorticotropo (ACTH) (così come dell'ormone della crescita [GH]), ma a causa della sua laboriosità, va probabilmente riservato ai pazienti in cui il cortisolo non aumenta significativamente durante il breve test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) (se è necessaria una conferma) o quando si deve effettuare un test entro 2-4 settimane da un sospetto danno ipofisario. Viene somministrata insulina regolare alla dose di 0,1 unità/kg di peso corporeo EV in 15-30 secondi e si prelevano campioni di sangue venoso per determinare i livelli di ormone della crescita (GH), cortisolo e glucosio al tempo basale (prima della somministrazione di insulina) e dopo 20, 30, 45, 60 e 90 min dopo la somministrazione. Al raggiungimento di una glicemia < 40 mg/dL (< 2,22 mmol/L) o di un'ipoglicemia sintomatica, il cortisolo deve aumentare di > 7 mcg/dL (> 193 nmol/L) o raggiungere livelli > 18 mcg/dL (> 500 nmol/L). ATTENZIONE: questo test è pericoloso in pazienti con panipopituitarismo grave documentato o diabete mellito e nell'anziano, ed è controindicato nei pazienti con coronaropatia o epilessia. Durante il test deve essere presente un operatore sanitario. Di solito, si verificano solo sudorazione transitoria, tachicardia e nervosismo. Se il paziente lamenta palpitazioni, perde coscienza o presenta una crisi comiziale, il test deve essere interrotto immediatamente, e la presunta ipoglicemia deve essere trattata con la somministrazione EV di glucosio.
Né il test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) né il test di tolleranza insulinica da soli differenziano l'insufficienza surrenalica primitiva (morbo di Addison) da quella secondaria (ipopituitarismo). I test che permettono di distinguere queste condizioni e che valutano la funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene sono descritti nel paragrafo dedicato al Morbo di Addison.
Il test con l'ormone che stimola il rilascio corticotropina viene fatto per distinguere tra le cause di insufficienza surrenalica primaria, secondaria (ipofisaria), e terziario (ipotalamico). L'ormone di rilascio della corticotropina è somministrato alla dose di 1 mcg/kg EV in bolo. I livelli sierici di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e cortisolo vengono misurati 15 minuti prima, al tempo 0 e dopo 15, 30, 60, 90 e 120 minuti dall'iniezione. Gli effetti avversi comprendono un flushing transitorio, un sapore metallico in bocca e una lieve ipotensione transitoria. L'uso di questo test è limitato dal costo e dalla disponibilità di ormone di rilascio della corticotropina. La facilità di somministrazione del breve test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) ha ampiamente sostituito questo test.
I livelli di prolattina vengono misurati routinariamente. Quando è presente un grosso tumore ipofisario, i livelli di prolattina sono spesso elevati fino a 5 volte i valori normali, anche se il tumore non produce prolattina. Il tumore comprime il peduncolo ipofisario impedendo alla dopamina, che inibisce la produzione e il rilascio di prolattina, di raggiungere l'ipofisi. I pazienti con questa forma di iperprolattinemia spesso presentano bassi livelli di gonadotropine e ipogonadismo secondario.
La determinazione dei livelli basali di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e di follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) è utile soprattutto nella valutazione dell'ipopituitarismo nelle donne in menopausa che non assumono estrogeni esogeni, nelle quali i livelli circolanti di gonadotropine sono normalmente alti (> 30 mUI/mL [> 30 UI/L]). Nelle donne in premenopausa, l'anamnesi mestruale è superiore alla misurazione delle gonadotropine nel determinare la funzione ipofisaria. Anche se i livelli di gonadotropine tendono a essere bassi in altri soggetti con panipopituitarismo, esiste una sovrapposizione con i livelli normali. I livelli di entrambi gli ormoni devono aumentare in risposta alla somministrazione di ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) sintetico, alla dose di 100 mcg EV, con un picco di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) circa 30 minuti e di follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) circa 40 minuti dopo la somministrazione di ormone di rilascio delle gonadotropine, ma i normali aumenti dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'FSH in risposta al GnRH sono variabili. Tuttavia, nelle disfunzioni ipotalamo-ipofisarie, si può avere una risposta all'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) normale, ridotta o assente. La somministrazione di ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) esogeno non si è dimostrata di alcuna utilità nella distinzione tra alterazioni ipotalamiche e ipofisarie primitive. Il test dinamico dell'asse gonadico è raramente indicato negli adulti ed è raramente utile per distinguere i deficit dell'asse gonadico e la pubertà ritardata negli adolescenti. L'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) inoltre non è ampiamente disponibile a livello commerciale.
Lo screening per la carenza dell'ormone della crescita (GH) nell'adulto non è raccomandato a meno che non vi sia il sospetto di un danno ipofisario dovuto a traumi, interventi chirurgici o radiazioni e che si prenda in considerazione il trattamento con l'ormone della crescita (GH) (p. es., a causa di un'inspiegabile riduzione della forza muscolare e della qualità di vita in soggetti ipopituitarici già sottoposti a terapia sostitutiva completa). Il deficit di ormone della crescita (GH) va sospettato nel caso in cui siano già deficitari ≥ 2 altri ormoni ipofisari ma può essere presente isolatamente in pazienti in trattamento per masse ipofisarie. Il deficit di ormone della crescita (GH) è quasi certo nei pazienti con ≥ 3 altri deficit dell'ipofisi e un basso livello sierico di fattore 1 di crescita insulino-simile (IGF-1). Poiché i livelli di ormone della crescita (GH) variano nel corso della giornata e altri fattori possono comprometterne l'interpretazione, vengono utilizzati i livelli di IGF-1, che riflettono i valori dell'ormone della crescita (GH); bassi livelli suggeriscono un deficit dell'ormone della crescita (GH), mentre normali livelli non ne escludono la carenza. Può essere necessario eseguire un test provocativo di rilascio dell'ormone della crescita (GH).
Trattamento dell'ipopituitarismo generalizzato
Trattamento ormonale sostitutivo
Trattamento eziologico (p. es., rimozione chirurgica del tumore)
Il trattamento consiste nella sostituzione degli ormoni delle ghiandole bersaglio ipofunzionanti, come descritto nei relativi capitoli di questa sezione e in altre parti del Manuale.
Il trattamento degli adulti con deficit dell'ormone della crescita (GH) è iniziato con una bassa dose giornaliera di GH (0,3 mg per via sottocutanea per le donne, 0,2 mg per gli uomini, e 0,1 mg per i pazienti anziani) e titolato per raggiungere un livello sierico di IGF-I medio-normale. I benefici del trattamento comprendono il miglioramento della forza muscolare e della qualità di vita, miglioramento del profilo lipidico, diminuzione dei fattori di rischio cardiovascolare, l'aumento della massa muscolare e la diminuzione della massa grassa corporea. Negli uomini con panipopituitarismo trattati con l'ormone della crescita (GH), la mortalità diminuisce ai tassi per gli individui di età pari senza ipopituitarismo. Nelle donne con panipopituitarismo trattato con l'ormone della crescita (GH), la mortalità diminuisce ma non raggiunge livelli normali.
Nell'apoplessia ipofisaria è giustificato il trattamento chirurgico immediato, se compaiono improvvisamente disturbi del campo visivo o paralisi dell'oculomotore o se una condizione di sopore progredisce in uno stato di coma, a causa di fenomeni compressivi sull'ipotalamo. Sebbene il trattamento medico con corticosteroidi ad alte dosi e la terapia di supporto generale possano essere sufficienti in alcuni casi, generalmente va eseguita prontamente la decompressione trans-sfenoidale del tumore, il quale risulta spesso emorragico.
Nei pazienti che hanno subito un intervento chirurgico o radioterapia per il trattamento di un tumore ipofisario, il trattamento può essere seguito dalla perdita di altre funzioni ormonali ipofisarie. I pazienti trattati con radiazioni possono perdere la funzione endocrina lentamente nel corso degli anni. Di conseguenza, l'assetto ormonale, post-trattamento, deve essere valutato frequentemente, preferibilmente a 3 e a 6 mesi e, in seguito, 1 volta l'anno per almeno 10 anni e preferibilmente fino a 15 anni dopo la radioterapia. Tale valutazione deve comprendere almeno un monitoraggio della funzione tiroidea e surrenalica. I pazienti possono inoltre sviluppare problematiche visive legate alla fibrosi del chiasma ottico. Uno studio radiologico sellare e la campimetria visiva vanno inizialmente eseguiti almeno ogni 2 anni per i primi 10 anni, soprattutto in caso di residuo tumorale.
